V štúdii uverejnenej v časopise Nature Communications vedci z Lekárskej univerzity v Južnej Karolíne odhalili kritický mozgový mechanizmus, ktorý môže vysvetľovať, prečo môžu podnety súvisiace s drogami spustiť recidívu pri závislosti od kokaínu. Štúdia sa zameriava na úlohu špecifického proteínu Neuronal PAS Domain Protein 4 (NPAS4) pri kontrole rovnováhy neuronálnej aktivity v mozgovom jadre nucleus accumbens, oblasti, o ktorej je známe, že je hlboko zapojená do závislosti a relapsu správania.
Veda v pozadí relapsu
K relapsu pri poruchách užívania látok (SUD) často dochádza vtedy, keď environmentálne podnety spojené s predchádzajúcim užívaním drog vyvolávajú intenzívnu túžbu, ktorá vedie k návratu k správaniu, pri ktorom sa hľadá droga. Tieto podnety aktivujú špecifické nervové okruhy v mozgu, najmä v nucleus accumbens (NAc). Táto oblasť obsahuje dva typy neurónov, stredne ostnaté neuróny triedy D1 a D2 (MSN), ktoré majú protichodné úlohy v správaní pri hľadaní drog: D2-MSN zvyčajne podporujú hľadanie drog, zatiaľ čo D2-MSN sú zvyčajne proti.Štúdia odhaľuje, že NPAS4, transkripčný faktor aktivovaný aktivitou neurónov, zohráva kľúčovú úlohu pri regulácii aktivity týchto neurónov. Zaujímavé je, že NPAS4 sa indukuje prevažne v podskupine NAc neurónov počas kondicionovania kokaínu, čo naznačuje, že má jedinečnú úlohu pri posilňovaní asociácií s kontextom drog.
Kľúčové zistenia
NPAS4 a rovnováha neuronálnej aktivity: Výskum preukázal, že NPAS4 je kľúčový pre udržiavanie rovnováhy medzi aktivitou D1- a D2-MSN. Táto rovnováha je nevyhnutná na moduláciu správania pri vyhľadávaní drog, pričom NPAS4 funguje predovšetkým v D2-MSN na potlačenie adaptácií, ktoré normálne bránia relapsu.Účinky špecifické pre jednotlivé typy buniek: Tím pomocou série sofistikovaných experimentov na myšacích modeloch zistil, že vyradenie NPAS4 konkrétne v D2-MSN eliminuje kokaínom podmienenú preferenciu miesta (CPP), správanie používané na meranie asociácií medzi drogami a kontextom. To naznačuje, že úloha NPAS4 v D2-MSN je nevyhnutná na udržanie túžby vyhľadávať kokaín v reakcii na environmentálne podnety.
Transkriptomické poznatky: Sekvenovanie RNA s jedným jadrom (snRNA-seq) poskytlo ďalšie poznatky o tom, ako NPAS4 ovplyvňuje expresiu génov v týchto neurónoch. Štúdia zistila významné zmeny v expresii génov súvisiacich so synaptickou funkciou, plasticitou a správaním súvisiacim s kokaínom v D2-MSN, keď bol NPAS4 vyradený, čo ďalej zdôrazňuje jeho úlohu v adaptáciách neurónov súvisiacich s drogami.
Dôsledky pre prevenciu relapsu: Azda najzaujímavejším aspektom tohto výskumu sú jeho potenciálne dôsledky pre vývoj nových spôsobov liečby závislosti. Zameraním sa na dráhy regulované NPAS4 by mohlo byť možné narušiť silné asociácie medzi drogou a návnadou, ktoré vedú k relapsu, čo by ponúklo novú cestu pre terapiu u jedincov liečiacich sa zo závislosti od kokaínu.
Záver
Táto štúdia vrhá svetlo na komplexné neurobiologické mechanizmy, ktoré sú základom závislosti od kokaínu a relapsu, pričom NPAS4 sa ukazuje ako kľúčový hráč pri regulácii reakcie mozgu na podnety súvisiace s drogami. Pochopením toho, ako NPAS4 riadi aktivitu špecifických typov neurónov v nucleus accumbens, vedci pripravujú pôdu pre inovatívne prístupy na prevenciu relapsu u jedincov bojujúcich so závislosťou.Tento výskum nielenže prispieva k nášmu chápaniu závislosti na molekulárnej úrovni, ale otvára aj nové možnosti terapeutických zásahov, ktoré by mohli pomôcť prelomiť cyklus závislosti a relapsu.
Odkaz: Hughes, B.W., Huebschman, J.L., Tsvetkov, E., Siemsen, B.M., Snyder, K.K., Akiki, R.M., Wood, D.J., Penrod, R.D., Scofield, M.D., Berto, S., Taniguchi, M., & Cowan, C.W. (2024). NPAS4 podporuje kokaínom podmienené podnety u hlodavcov riadením rovnováhy aktivácie špecifickej pre jednotlivé typy buniek v nucleus accumbens. Nature Communications, 15, 5971.