Nie ste taký šikovný? "Inteligentné" lieky zvyšujú úroveň, ale znižujú kvalitu kognitívneho úsilia
Abstrakt
Účinnosť farmaceutických kognitívnych stimulátorov pri každodenných zložitých úlohách ešte stále nie je stanovená. Pomocou optimalizačného problému knapsack ako štylizovanej reprezentácie náročnosti úloh, s ktorými sa stretávame v každodennom živote, sme zistili, že metylfenidát, dextroamfetamín a modafinil spôsobujú, že hodnota knapsacku dosiahnutá v úlohe sa v porovnaní s placebom výrazne znižuje, aj keď šanca na nájdenie optimálneho riešenia (~ 50 %) sa výrazne neznižuje. Úsilie (čas rozhodovania a počet krokov potrebných na nájdenie riešenia) sa výrazne zvyšuje, ale produktivita (kvalita úsilia) sa výrazne znižuje. Zároveň sa rozdiely v produktivite medzi účastníkmi znižujú, dokonca sa obrátia do takej miery, že nadpriemerne výkonní účastníci skončia pod priemerom a naopak. Túto skutočnosť možno pripísať zvýšenej náhodnosti stratégií riešenia. Naše zistenia naznačujú, že "inteligentné drogy" zvyšujú motiváciu, ale zníženie kvality úsilia, ktoré je rozhodujúce na riešenie zložitých problémov, tento efekt anuluje.ÚVOD
Stimulujúce lieky, ktoré sú len na lekársky predpis, čoraz častejšie používajú zamestnanci a študenti ako "inteligentné drogy", aby zvýšili produktivitu na pracovisku alebo na akademickej pôde(1 - 4). Avšak aj keď existuje subjektívne presvedčenie, že tieto lieky sú účinné ako kognitívne posilňovače u zdravých jedincov, dôkazy na podporu tohto predpokladu sú prinajlepšom nejednoznačné(5). Hoci sa preukázalo zlepšenie kognitívnych schopností, ako je napríklad pracovná pamäť, zdá sa, že tieto účinky sú zjavnejšie v klinických vzorkách ako v bežnej populácii(6 -9), čo možno vysvetliť stropným efektom. Najzáhadnejšie je, že aj v klinických populáciách má zmiernenie kognitívnych deficitov len mierny prínos pre fungovanie napríklad v škole alebo na pracovisku(4), čo by mohlo súvisieť so zistením v klinických štúdiách, že vplyv na exekutívne funkcie je menší a/alebo súvisí s dávkou(10, 11). Významný vplyv takýchto liekov na reálne funkcie sa teda ešte musí presvedčivo preukázať.Často sa podceňuje, aké náročné sú úlohy, s ktorými sa ľudia stretávajú v modernom živote. Na abstraktnej úrovni patria mnohé každodenné úlohy(obr. 1A) do matematickej triedy problémov, ktoré sa považujú za "ťažké", čo je úroveň náročnosti, ktorú nezachytávajú kognitívne úlohy používané v doterajších štúdiách o stimulantoch [technicky sú tieto problémy v triede zložitosti NP (nedeterministický polynóm) ťažké](12). Zvyčajne ide o kombinatorické úlohy, ktoré si vyžadujú systematické prístupy ("algoritmy") na dosiahnutie optimálnych výsledkov. V najhoršom prípade sa počet potrebných výpočtov zvyšuje s veľkosťou inštancie problému (počet spôsobov opravy výrobku, počet položiek, ktoré je možné kúpiť, počet zastávok, ktoré je potrebné urobiť na rozvozovej ceste, atď) tak, že rýchlo prerastie kognitívne kapacity. Aproximácia riešení nie je všeliekom, pretože môže byť rovnako náročná ako samotné hľadanie riešenia(13).
Obr. 1. Relevantnosť úlohy, dizajn experimentu a celkový výkon účastníkov.
(A) Výpočtovo náročné úlohy sú v každodennom živote všadeprítomné.(B) Rozhranie úlohy s príkladom príkladu (verzia v odtieňoch sivej; originál vo farbe). Položky sa zvýrazňujú pri ich výbere.(C) Časový priebeh experimentu a náhodný výber latinského štvorca v štyroch experimentálnych sedeniach.(D) Podiel predložených správnych riešení, stratifikovaný podľa náročnosti úlohy (Sahni-k index, od nízkej 0 po vysokú 4); kruh: odhad podielu; stĺpce, ±2 SE.
Uvádzame výsledky experimentu, ktorého cieľom bolo zistiť, či a ako fungujú tri populárne inteligentné lieky pomocou úlohy, ktorá vystihuje náročnosť každodenných úloh v reálnom živote: optimalizačný problém 0-1 knapsack (ďalej len "úloha knapsack"). Účastníci boli požiadaní, aby zo súboru N položiek s rôznou hmotnosťou a hodnotou vybrali podmnožinu, ktorá sa zmestí do batohu s určenou kapacitou (váhové obmedzenie), a zároveň maximalizovali celkovú hodnotu batohu. Prípady úlohy s batohom sme prezentovali pomocou používateľského rozhrania s menším zdanením pracovnej pamäte a aritmetiky v porovnaní s čisto numerickými rozhraniami alebo rozhraniami, ktoré nesledujú hodnoty a váhy aktuálnych volieb(obr. 1B). Okrem placeba (PLC) sa podávali tri lieky: metylfenidát (MPH), modafinil (MOD) a dextroamfetamín (DEX).
Vyzbrojení predpokladanými účinkami týchto liekov sme dúfali, že sa nám podarí objasniť, prečo sa objavili naše výsledky. Lieky MPH a DEX sú predovšetkým nepriamymi katecholamínergickými agonistami: Zvyšujú dopaminergnú aktivitu v kortikálnych a subkortikálnych oblastiach a zároveň podporujú aktivitu noradrenalínu(14). MPH je inhibítorom dopamínového transportéra; slabo inhibuje aj norepinefrínový transportér. DEX má rovnaký mechanizmus a zároveň zvyšuje uvoľňovanie dopamínu do synapsy prostredníctvom interakcie s vezikulárnym monoamínovým transportérom(15). Účinky MOD na kortikálne a subkortikálne katecholamíny sa ukázali byť oveľa náročnejšie na odhalenie: Má inhibičný účinok na transport dopamínu(16, 17), pričom ovplyvňuje aj transport noradrenalínu(18), ale zvyšuje aj glutamát v talame a hipokampe a znižuje kyselinu γ-aminomaslovú v kôre a hypotalame(19, 20). Očakávali sme, že kvôli zvýšenému dopamínu vyvolané lieky zvýšia motiváciu a v spojení so súčasným zvýšením noradrenalínu spôsobia zvýšenie úsilia vynaloženého na úlohu, čo následne povedie k vyššiemu výkonu.
Štyridsať účastníkov vo veku od 18 do 35 rokov sa zúčastnilo na randomizovanej dvojito zaslepenej, PLC kontrolovanej štúdii s jednou dávkou štandardných dávok troch liekov pre dospelých (30 mg MPH, 15 mg DEX a 200 mg MOD) a PLC, podaných pred tým, ako boli požiadaní o vyriešenie ôsmich prípadov úlohy s batohom. Dávky sú na hornej hranici dávok podávaných v klinickej praxi a odrážajú typické dávky v nemedicínskom prostredí, kde sa užívajú skôr príležitostne ako chronicky. Etické schválenie bolo získané od Melbournskej univerzity (HREC 1749142; registrované ako klinické skúšanie PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Účastníci sa pokúsili o každý prípad dvakrát. Bol stanovený časový limit 4 min, ktorý bol záväzný len pri ~ 1 % platných odpovedí. Štyri experimentálne sedenia boli od seba vzdialené minimálne 1 týždeň. Účastníci boli náhodne priradení k podmienkam pomocou dizajnu latinského štvorca(obr. 1C). Na posúdenie porovnateľnosti našich výsledkov s výsledkami z predchádzajúcich experimentov boli účastníci požiadaní aj o vykonanie štyroch úloh z kognitívnej batérie CANTAB (úloha s jednoduchým a päťvýberovým reakčným časom, úloha s pančuchami z Cambridge, úloha s priestorovou pracovnou pamäťou a úloha so signálom stop)(21).
Vzhľadom na dobre zdokumentovanú nestálosť účinkov liekov na základné kognitívne funkcie(10, 11) a nedostatočné pochopenie toho, ako sa základné kognitívne funkcie premietajú do úspešnosti v komplexných kombinatorických úlohách, ako je úloha s batohom, sa zdržiavame formulovania hypotéz o očakávaných výsledkoch. Namiesto toho sme sa prísne držali prísneho protokolu štatistického výberu modelov, pričom sme na výber najlepšie vyhovujúcich modelov použili Akaikeho a Bayesove informačné kritériá. Potom sme vykonali štatistické testy len na týchto modeloch (pozri časť Materiály a metódy).
VÝSLEDKY
Výkonnosť klesá s metrikami náročnosti špecifickými pre jednotlivé inštancie
Účastníci správne vyriešili 50,3 % prípadov (SEM = 0,9 %). Inštancie sa líšili v náročnosti. Na jej charakterizovanie sme použili metriku Sahni-k, ktorá v predchádzajúcich experimentoch úspešne predpovedala výkonnosť ľudských účastníkov v úlohe knapsack (22-24). Podľa tejto metriky je inštancia "ľahká" (Sahni-k = 0), ak sa dá vyriešiť pomocou chamtivého algoritmu, ktorý spočíva v naplnení batoha položkami v klesajúcom poradí podľa pomeru hodnota/hmotnosť, kým sa nedosiahne limit kapacity. Ak sa v batohu musí nachádzať n položiek, aby sa na riešenie mohol použiť chamtivý algoritmus, potom Sahni-k = n. Náročnosť teda rastie so Sahni-k. V našom experimente sa Sahni-k v jednotlivých prípadoch menil od 0 do 4 (pozri časť Materiály a metódy). Potvrdzujúc zistenia predchádzajúcich experimentov(22-24)sme pozorovali významný pokles výkonu (podiel správnych pokusov) s rastúcim Sahni-k (sklon = -0,56, P < 0,0001; obr. 1D a tab. S1).Použili sme dve ďalšie metriky náročnosti: (i) DP zložitosť, metriku náročnosti odvodenú z algoritmu dynamického programovania používaného na riešenie problémov typu knapsack(25), a (ii) props, počet propagácií, a teda čas, ktorý potrebuje MiniZinc, široko používaný univerzálny riešiteľ ťažkých výpočtových problémov(26). Ľudský výkon často vykazuje malú jednoduchú koreláciu s týmito metrikami náročnosti (obr. S1 a S2), ale sú zahrnuté do analýzy, pretože vysvetľujú časť rozptylu výkonu, ktorý zostal nevysvetlený pomocou Sahni-k. Metriky obtiažnosti sú pozitívne, ale nedokonale korelované (pozri Materiály a metódy).
Drogy nemali vplyv na šancu nájsť správne riešenie
Najprv sme skúmali vplyv drog na schopnosť účastníka vyriešiť inštanciu. Na tento účel sme odhadli logistický model súvisiaci s výkonom v závislosti od obtiažnosti inštancie a stavu drogy, pričom sme zohľadnili možné interakcie a náhodné efekty špecifické pre účastníka. Vždy sme zvažovali niekoľko rôznych špecifikácií modelu a uvádzame tú, ktorá najlepšie vyhovuje (podrobnosti sú uvedené v časti Materiály a metódy). Najlepšie vyhovujúci model bol model, ktorý združoval aktívne podmienky liečby a v ktorom boli zohľadnené náhodné vplyvy na intercepčný člen na individuálnej úrovni a ako vysvetľujúce premenné pre výkon boli zahrnuté dve metriky náročnosti, Sahni-k a zložitosť DP. Nebol zistený žiadny významný vplyv lieku na výkon (sklon = -0,16, P = 0,11; pozri tabuľku S1).Drogy znižovali dosiahnutú hodnotu
Ďalej sme skúmali vplyv drog na hodnotu dosiahnutú v pokuse. Zistili sme, že drogy mali negatívny vplyv na hodnotu (sklon = -0,003, P = 0,02; tabuľka S2), to znamená, že účastníci mali tendenciu dosiahnuť nižšiu hodnotu v prípadoch v podmienkach užívania drog. Graf distribúcie dosiahnutých hodnôt v podmienkach užívania drog oproti distribúcii v podmienkach PLC ukazuje, že negatívny účinok sa vzťahuje na celú distribúciu: Šanca, že úspech bude nižší ako daná úroveň, je väčšia pri drogách ako pri PLC (bodové 95 % intervaly spoľahlivosti sa väčšinou nepretínajú; obr. 2A).
Obr. 2. Výkon, úsilie a rýchlosť.
(A až C) Empirická kumulatívna distribučná funkcia pri PLC (modrá) a drogách (červená) a bodové 95 % intervaly spoľahlivosti (CB; na základe Greenwoodovho vzorca). (A) Dosiahnutá hodnota Knapsack ako podiel maximálnej hodnoty. PLC prvého rádu stochasticky dominuje nad drogami, čo znamená, že šanca, že účastníci dosiahnu akúkoľvek hodnotu, je pri drogách rovnomerne nižšia ako pri PLC. (B) Úsilie sa rovná času strávenému do predloženia riešenia. Drogy prvého rádu stochasticky dominujú nad PLC, čo znamená, že šanca, že strávia akékoľvek množstvo času, je rovnomerne vyššia pri drogách ako pri PLC. (C) Úsilie sa rovná počtu ťahov položiek v/v batohu do predloženia riešenia; drogy prvého rádu stochasticky dominujú nad PLC, čo znamená, že šanca vykonať ľubovoľný počet ťahov je rovnomerne vyššia pri drogách ako pri PLC.(D) Odhady hustoty pravdepodobnosti rýchlosti pri PLC (modrá) a drogách (červená), kde sa rýchlosť rovná počtu sekúnd na jeden ťah. Keďže hustota pri drogách je posunutá doľava od hustoty pri PLC, rýchlosť má tendenciu byť vyššia pri drogách ako pri PLC.
OTVORIŤ V PREHĽADÁVAČI
Drogy zvýšili čas strávený
Potom sme sa zamerali na vynaložené úsilie. Na tento účel sme skúmali čas, ktorý účastníci strávili nad inštanciou pred odoslaním svojho navrhovaného riešenia. Účastníci strávili podstatne viac času nad inštanciou v podmienkach užívania drog [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; obe P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabuľka S3]. Kontrola distribučnej funkcie stráveného času odhaľuje značný a významný posun distribúcie v podmienkach užívania drog doľava v porovnaní s distribúciou v podmienkach PLC (bodové 95 % intervaly spoľahlivosti sa nepretínajú s výnimkou chvostov; obr. 2B). Zvýšenie času stráveného v podmienkach MPH zodpovedá zvýšeniu náročnosti (Sahni-k) o viac ako 4 body. To znamená, že účastníci strávili takmer toľko času na najľahších prípadoch v rámci MPH ako na najťažších prípadoch v rámci PLC bez zodpovedajúceho zlepšenia výkonu.Drogy zvýšili počet ťahov
Ďalším ukazovateľom úsilia je počet presunov položiek do navrhovaného riešenia a mimo neho, ktoré sa vykonali pri pokuse o vyriešenie inštancie (indikované kliknutím na ikonu položky v používateľskom rozhraní; pozri obr. 1B). Drogy zvyšujú počet pohybov položiek: DEX, 7,2 pohybu(P < 0,0001); MPH, 6,1 pohybu(P < 0,0001); a MOD, 1,9 pohybu(P > 0,1; tabuľka S3). Distribúcia pohybov sa pri drogách posúva doľava (obr. 2C), analogicky k posunu pozorovanému vo vzťahu k strávenému času(obr. 2B). Veľkosť vplyvu na ťahy DEX a MPH je rovnaká ako zvýšenie obtiažnosti (Sahni-k) o viac ako 2 body. Keďže v podmienkach užívania drog sa zvyšuje strávený čas aj vykonané ťahy, účinok na rýchlosť je nejasný. Na obrázku 2D je vidieť, že rozdelenie počtu sekúnd na ťah sa posunulo doľava, ale regresná analýza (tabuľka S5) neprináša významné vzťahy(P > 0,05). Ak teda meriame motiváciu z hľadiska stráveného času alebo počtu presunutých predmetov, drogy jednoznačne zvýšili motiváciu. Ak sa však má motivácia zachytiť pomocou rýchlosti, dôkazy sú zmiešané.Drogy významne znižujú kvalitu úsilia
Preto sme pristúpili k skúmaniu kvality pohybov, ktoré účastníci vykonali. Produktivitu sme definovali ako priemerný prírastok hodnoty na jeden ťah pokusu s batohmi (ako podiel optimálnej hodnoty). Na obrázku 3A sú zobrazené violové grafy produktivity pre PLC a tri drogy zvlášť. Produktivita je rovnomerne menšia pri všetkých drogách (v porovnaní s PLC). Regresná analýza potvrdila významný a značný pokles produktivity pri drogách (všetky P < 0,001; pozri tabuľku S6), pričom priemerný pokles produktivity zodpovedá zvýšeniu náročnosti úlohy o 1,5 (Sahni-k) bodu.
Obr. 3. Kvalita úsilia.
(A) Skripaľové grafy produktivity meranej ako priemerný nárast hodnoty batoha na jeden presun položky do/z batoha. Hviezdičky označujú významnosť rozdielov v priemeroch na základe zovšeobecneného lineárneho modelu, ktorý zohľadňuje mätúce faktory a náhodné efekty špecifické pre účastníkov pre priemernú produktivitu a vplyv drog (tabuľka S6); *P < 0,05 a ***P < 0,001.(B a C) Odhadované (náhodné) odchýlky produktivity špecifické pre účastníkov od priemernej produktivity. Produktivita sa meria ako priemerný nárast hodnoty batoha na jeden pohyb položky; náhodné vplyvy sa odhadli pomocou zovšeobecneného lineárneho modelu, ktorý zohľadňuje mätúce faktory a náhodné vplyvy špecifické pre účastníka pre priemernú produktivitu a vplyv drog (tabuľka S6). (B) MOD oproti DEX. Červená čiara znázorňuje zhodu OLS s významným pozitívnym sklonom(P < 0,001). (C) MPH oproti PLC. Červená čiara znázorňuje OLS fit, s významným negatívnym sklonom(P < 0,001). Šípky označujú rozsah odchýlok produktivity pri PLC (horizontálne) a MPH (vertikálne). Rozsah je menší pri MPH ako pri PLC, čo znamená návrat k priemeru.(D) Zníženie kvality prvého plného balíka vybraného pri drogách (vpravo) v porovnaní s PLC (vľavo). Kvalita sa meria ako prekrytie počtu položiek vo vybranom balíku a optimálnom balíku. Zníženie priemernej kvality je významné na úrovni **P < 0,01 na základe zovšeobecneného lineárneho modelu, ktorý zohľadňuje vplyv obtiažnosti inštancie a prekrývania s položkami v Greedyho riešení, ako aj náhodné efekty špecifické pre jednotlivých účastníkov pre priemernú kvalitu (tabuľka S7); prekrývanie býva nižšie pri drogách ako pri PLC, čo znamená nižšiu kvalitu hľadania riešenia.
Rozšíriť pre viac
OTVORIŤ V PREHĽADÁVAČI
Drogy spôsobujú zvraty v kvalite úsilia
Priemerný účinok drog na produktivitu zakrýva značnú heterogenitu medzi účastníkmi. Skúmanie odchýlok individuálnej produktivity od priemeru pri PLC v porovnaní s drogami odhalilo výrazné sprísnenie: Rozsah odhadovaných odchýlok sa znížil o viac ako polovicu. V prípade MPH sa rozsah znížil z [-0,038, 0,0046] na [-0,02, 0,0092] (pozri obr. 3B). Wilcoxonov podpísaný rangový test potvrdil, že individuálne odchýlky produktivity boli pri MPH stochasticky menšie ako pri PLC(P < 0,0001). Tento výsledok sa nesmie interpretovať ako regresia k priemeru(27), keďže časové zaradenie účastníkov do MPH a PLC bolo náhodné. Analogické štatisticky významné stochastické zníženie bolo namerané pre MOD v porovnaní s PLC(P = 0,02; obr. S4) a pre DEX v porovnaní s PLC(P = 0,002; obr. S5).Objavila sa významná negatívna korelácia medzi produktivitou pri MPH a pri PLC [sklon zhodnosti OLS (Ordinary Least Squares)] = -0,13, P < 0,001 na základe z-štatistiky vypočítanej z odhadov MLE (Maximum Likelihood Estimation) korelácie odhadnutých náhodných efektov, ako sa uvádza v tabuľke S6, korelácia je rovná -0,43; obr. 3B). Pozorovali sme teda znepokojujúci zvrat vo výkonnosti. Účastníci, ktorí boli nad priemerom pri PLC, mali tendenciu klesnúť pod priemer pri MPH. Podobne sa objavili významné zvraty pod MOD (korelácia -0,55, P < 0,001; obr. S4 a tabuľka S6) a pod DEX (korelácia -0,21, P = 0,01; obr. S5 a tabuľka S6).
V rámci jednotlivých liekov sa objavila silná korelácia v odchýlkach jednotlivých účastníkov v individuálnej produktivite od priemerných účinkov v rámci podmienok užívania liekov (tabuľka S6). Korelácia bola až 0,70 pre MOD a DEX (sklon priamky OLS, blízky 45°, je vysoko signifikantný: P < 0,001; obr. 3C). Hoci sa predpokladá, že DEX a MPH ovplyvňujú neurotransmisiu analogickým spôsobom, zistili sme silnú negatívnu koreláciu medzi jednotlivými účinkami pod týmito dvoma liekmi [pozri obr. S6 (sklon OLS = -0,29; P < 0,0001)].
Kvalita úsilia sa znižuje, pretože pohyby sa stávajú náhodnejšími
Napokon sme skúmali pokusy na jemnejšej úrovni granularity. Predchádzajúca práca odhalila, že výkonnosť pokusu o vyriešenie inštancie v úlohe knapsack závisí od kvality prvého úplného knapsacku, ktorý účastník zostaví(23). Tu definujeme kvalitu ako počet položiek spoločných pre prvý úplný knapsack a optimálny knapsack. Kvalita prvého batohu bola v podmienkach s drogami nižšia v porovnaní s PLC (sklon = -0,176, P = 0,003; tabuľka S8). Priemerné prekrytie je v podmienkach drog výrazne nižšie ako v podmienkach PLC(obr. 3D).Prvý úplný knapsack sa viac prekrýva s optimálnym, ak je medzi riešením z greedy algoritmu a optimálnym riešením viac spoločného, a táto korelácia sa zvyšuje s náročnosťou inštancie (Sahni-k; tabuľka S7). To je v súlade s predchádzajúcimi zisteniami, že prvý úplný knapsack má tendenciu byť získaný pomocou greedy algoritmu(23). Je zrejmé, že drogy majú tendenciu urobiť prvý úplný knapsack náhodnejším. To spolu so zistením, že prieskum (počet ťahov) sa zvyšuje, naznačuje, že prístup účastníkov k riešeniu ťažkého problému, akým je úloha knapsack, sa pod vplyvom drog stáva menej systematickým; inými slovami, drogy síce zvyšujú vytrvalosť, ale zrejme znižujú kvalitu úsilia.
Výsledky v úlohách CANTAB nepredpovedajú účinky drog
Zistili sme významnú koreláciu medzi skóre len v dvoch úlohách CANTAB (úloha pracovnej pamäte: P < 0,001; úloha jednoduchého reakčného času: P < 0,01) a výkonom v úlohe s batohom (výkon bol hodnotený na základe toho, či bolo predložené riešenie správne; pozri obr. S7 a S8). Nebola však zistená žiadna významná interakcia s liekmi v tom zmysle, že skóre v úlohách CANTAB nepredpovedalo účinky liekov v úlohe knapsack(P > 0,10; príklady: obr. S9 až S12). Podobne sme nedokázali predpovedať individuálne účinky liekov v úlohe s batohom z účinkov liekov na jednotlivé skóre v úlohách CANTAB(P > 0,10; príklady: obr. S13 až S16).DISKUSIA
Liečba liekmi síce nespôsobila významný pokles priemernej šance na nájdenie riešenia inštancií úlohy knapsack, viedla však k významnému celkovému poklesu dosiahnutej hodnoty. Bez ohľadu na to, či sa definuje ako strávený čas alebo počet pohybov (položiek v/v batohu), úsilie sa v priemere výrazne zvýšilo. Keďže sa zvýšili oba aspekty úsilia, vplyv na rýchlosť (počet sekúnd na jeden ťah) sa stal nejednoznačným.Najpozoruhodnejší aspekt našich zistení sa však týka heterogenity kvality úsilia. Kvalita úsilia bola definovaná ako priemerný nárast hodnoty batohu na ťah. Zistili sme výrazné stochastické zníženie veľkosti jednotlivých odchýlok od priemernej kvality úsilia pri každom lieku v porovnaní s PLC. To znamená, že heterogenita kvality úsilia pri drogách stochasticky dominovala nad kvalitou úsilia pri PLC.
Okrem toho sa ukázala významná negatívna korelácia medzi individuálnymi odchýlkami od priemernej kvality úsilia medzi jednotlivými drogami a PLC. To znamená, že ak jednotlivec vykazoval nadpriemerný nárast hodnoty batoha na ťah pri PLC, pri MPH, DEX a MOD mal tendenciu byť pod priemerom. Naopak, ak jednotlivec dosahoval podpriemerné výsledky pri PLC, kvalita úsilia bola nadpriemerná pri MPH, DEX a MOD.
Zistili sme, že tento zvrat v kvalite úsilia sa objavil preto, lebo účastníci sa pri drogách stali vo svojich rozhodnutiach nepravidelnejšími: Prvý plný balík, ktorý zvažovali, bol náhodnejší ako pri PLC. To neúmerne ovplyvnilo nadpriemerných účastníkov; tí, ktorí podali podpriemerný výkon pod PLC, zvýšili kvalitu svojho úsilia len preto, že vynaložili viac úsilia (strávili viac času).
Naša úloha bola výpočtovo náročná, a preto si optimálne voľby vyžadujú systematické premýšľanie. Náhodné skúmanie nie je v tejto úlohe efektívne, na rozdiel od pravdepodobnostných úloh, kde môžu byť optimálne stratégie ako epsilon-greedy alebo softmax(28). Keďže kvalita výberu je v pravdepodobnostných úlohách druhoradá, očakáva sa, že pri nich lieky ako MPH alebo MOD zlepšujú výkon, aj keď mierne(29- 34).
Dobrá alokácia úsilia je pre úlohu knapsack prvoradá. Tvrdí sa, že dopamín a norepinefrín, dva neuromodulátory, na ktoré sa zameriavajú lieky podávané v tejto štúdii, regulujú kompromis medzi odmenou a nákladmi na úsilie(35) a že tento kompromis sa riadi nadradeným cieľom maximalizovať očakávanú hodnotu kontroly; tá riadi nielen množstvo úsilia, ale aj typ zvoleného úsilia (označovaného ako účinnosť). Táto teória zjavne objasňuje fungovanie nami podávaných liekov: Zvyšujú subjektívnu odmenu a zároveň znižujú vnímané úsilie, ale majú škodlivý účinok na účinnosť.
Je známe, že drogy, ktoré sme podávali, znižujú výkonnosť zdravých účastníkov v niektorých úlohách CANTAB, ktoré sme zaradili do nášho experimentu(6 -9). Tieto účinky sme potvrdili a rozšírili na úlohu s batohom. Nepodarilo sa nám však predpovedať individuálne účinky liekov v úlohe s batohom na základe výsledkov v úlohách CANTAB alebo z účinkov liekov v úlohách CANTAB.
Pri porovnaní so zaznamenanými účinkami na základné kognície (úlohy CANTAB) u pacientov s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)(8, 10, 11) sa zdá, že sa prekrývajú: Dôkazy o účinkoch sú rozptýlené, a ak sa objavia, potom sa účinky vyznačujú značnou heterogenitou. Zdá sa teda, že dôkazy od zdravých účastníkov sú rozšírením dôkazov od klinickej populácie, takže ADHD nemusí byť kategorickou poruchou, ale je lepšie ju opísať ako dimenzionálnu poruchu(36, 37).
Keďže úloha s batohom vystihuje ťažkosti, s ktorými sa stretávame pri každodennom riešení problémov, naša paradigma by mohla pomôcť objasniť, ako lieky ako MPH zlepšujú každodenné fungovanie pacientov trpiacich napr. poruchou ADHD. Okrem toho úloha s batohom uľahčuje toľko potrebné porovnanie medzi klinickou a subklinickou populáciou(36). Napokon, pre subklinické populácie poskytuje naša paradigma vhodný rámec, pomocou ktorého možno nakoniec objaviť skutočne inteligentné lieky, t. j. lieky, ktoré nielen zvyšujú úsilie, ale aj zvyšujú kvalitu úsilia.
MATERIÁLY A METÓDY
Experimentálny protokol
Štyridsať zdravých dobrovoľníkov mužského (n = 17) a ženského pohlavia(n = 23) vo veku od 18 do 35 rokov (priemer 24,5 roka) bolo získaných z inzerátov v univerzitnom mestečku. Všetci dobrovoľníci boli pred zaradením do štúdie vyšetrení lekárom prostredníctvom pološtruktúrovaného rozhovoru a vyšetrenia. Kritériá vylúčenia zo štúdie zahŕňali psychiatrické alebo neurologické ochorenie v anamnéze vrátane epilepsie alebo úrazu hlavy, predchádzajúce užívanie psychotropných liekov, užívanie väčšieho množstva drog v anamnéze, srdcové ochorenia (vrátane vysokého krvného tlaku definovaného ako systolický tlak nad 140 mm/Hg a/alebo diastolický tlak nad 90 mm/Hg, meraný pri úvodnom hodnotení), tehotenstvo alebo glaukóm. Vykonalo sa krátke kardiologické vyšetrenie a účastník bol vylúčený aj z akejkoľvek rodinnej anamnézy náhleho úmrtia príbuzného prvého stupňa z kardiologických alebo neznámych príčin pred dosiahnutím veku 50 rokov. Účastníci boli požiadaní, aby sa od polnoci pred každým testovaním zdržali akéhokoľvek alkoholu a kofeínu.Od účastníkov sa vyžadovalo, aby sa zúčastnili na štyroch testovacích sedeniach, pričom každé sedenie malo odstup najmenej 7 dní od predchádzajúceho sedenia. Na každom sedení dostali účastníci jednu z dvoch dávok: 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX alebo mikrokryštalickú celulózu (Avicel) PLC. Všetky lieky sa vydávali vo forme identických bielych kapsúl v dvojito zaslepenom balení. Účastníci boli náhodne rozdelení do štyroch skupín, pričom každá skupina dostávala v rámci sedení inú sekvenciu liekov a PLC podľa vyváženého dizajnu latinského štvorca (pozri obr. 1B). Randomizačné sekvencie vygenerovalo Centrum klinických štúdií v Melbourne (Melbourne Children's Campus).
Účastníci prišli na miesto testovania ráno a krvný tlak im bol zmeraný po minimálne 5 min pokojného sedenia. Kapsula na sedenie sa podala s pohárom vody a začala sa 90-minútová čakacia doba. Účastníci boli vyzvaní, aby si počas tohto obdobia priniesli štúdium alebo pokojné čítanie. Po 90 minútach sa účastníkom zmeral krvný tlak a potom absolvovali komplexné optimalizačné a kognitívne úlohy. Po dokončení všetkých úloh sa účastníkom naposledy zmeral krvný tlak a potom mohli účastníci odísť. Experiment bol zaregistrovaný ako klinické skúšanie (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Etické schválenie bolo získané od Melbournskej univerzity (HREC1749142).
Úloha s batohom
Problém optimalizácie knapsack (ďalej len "úloha knapsack") je kombinatorická optimalizačná úloha, pri ktorej je účastníkovi predložený určitý počet položiek, pričom každá položka má priradenú váhu a hodnotu. Cieľom je nájsť takú kombináciu položiek, ktorá maximalizuje kombinovanú hodnotu vybraných položiek, pričom kombinovaná hmotnosť položiek zostáva pod daným hmotnostným limitom. Úloha knapsack patrí do triedy NP-časovo ťažkých problémov.Účastníkom bolo predložených osem unikátnych inštancií úlohy o batohu, pričom každá inštancia obsahovala 10 alebo 12 rôznych položiek a iný hmotnostný limit. Úloha bola prezentovaná prostredníctvom notebooku a účastníci klikali na položky, aby ich vybrali alebo vylúčili zo svojho riešenia. Hraničná hmotnosť úlohy a kumulatívna hmotnosť a hodnota vybraných položiek sa zobrazovali v hornej časti obrazovky. Účastníci nemohli vybrať položky, ktoré by prekročili hmotnostný limit. Na každú prezentáciu problému bol stanovený 4-minútový limit a účastníci mohli kedykoľvek počas týchto 4 minút odoslať svoje riešenie stlačením medzerníka. Účastníci neboli informovaní o tom, či ich riešenie bolo optimálne alebo nie, a každý prípad bol prezentovaný dvakrát. Každá voľba alebo zrušenie voľby položky pred predložením, ako aj čas každej voľby sa zaznamenali na účely neskoršej analýzy.
Bolo použitých tých istých osem inštancií, ako sa uvádza v(23). Podrobnosti o prípadoch vrátane riešení sa nachádzajú tam. V tabuľke 1 sú uvedené prípady spolu s metrikami obtiažnosti, ktoré sa tu použili. Prípady sú očíslované rovnako ako v článku.
Úlohy CANTAB
Jednoduchá úloha a úloha s piatimi možnosťami voľby reakčného času
V úlohách na určenie reakčného času sa hodnotí rýchlosť reakcie účastníkov na vizuálny podnet buď na predvídateľnom mieste (jednoduchý variant), alebo na jednom z piatich miest (variant s piatimi možnosťami výberu). Hlavným výsledkom záujmu je priemerné trvanie medzi uvoľnením tlačidla reakcie a dotknutím sa cieľového tlačidla, vypočítané pre všetky správne pokusy.Pančuchy z Cambridge
V úlohe stockings of Cambridge sa skúma priestorové plánovanie a v menšej miere aj priestorová pracovná pamäť. Od účastníka sa vyžaduje, aby priradil postupný vzor loptičiek a zároveň dodržiaval pravidlá týkajúce sa povoleného pohybu loptičiek v priestore. Obtiažnosť úlohy sa líši podľa minimálneho počtu pohybov potrebných na porovnanie daného vzoru a pohybuje sa od dvoch do piatich pohybov. Hlavným výsledkom záujmu je počet vzorov, ktoré sa zhodujú v minimálnom počte ťahov, vypočítaný zo všetkých správnych pokusov. Možno tiež skúmať zmenu počtu správnych pokusov so zvyšujúcou sa náročnosťou. Všimnite si, že v jednom prípade sa nepodarilo spustiť úlohu založenú na aplikácii, čo malo za následok, že pre danú reláciu neboli k dispozícii žiadne údaje o tejto úlohe.Priestorová pracovná pamäť
Úloha priestorovej pracovnej pamäte je testom schopnosti účastníka udržať priestorové informácie v pracovnej pamäti. Od účastníka sa vyžaduje, aby zbieral žetóny ukryté v náhodne rozmiestnenom poli políčok, kde sa nájdený žetón nikdy neobjaví znova v tom istom políčku. Náročnosť úlohy sa zvyšuje zvyšovaním počtu žetónov a krabíc, počnúc 4 a pokračujúc cez polia 6, 8 a 12 krabíc. Výkon sa najčastejšie počíta ako "skóre stratégie", t. j. počet prípadov, keď sa ich hľadanie tokenu začalo z toho istého políčka, čo znamená, že sa používa špecifická priestorová stratégia. Často sa skúmajú aj počty medzi chybami a v rámci chýb, pričom ide o počet opakovaných návštev políčka, v ktorom bol predtým nájdený token, počet opakovaných návštev políčka, ktoré sa už ukázalo ako prázdne.Úloha signalizujúca zastavenie
Úloha "stop signál" je testom inhibície reakcie, ktorý vytvára odhad reakčného času signálu "stop" pomocou schodiskových funkcií. Účastník stláča ľavé tlačidlo, keď šípka ukazovateľa ukazuje doľava, a pravé tlačidlo, keď ukazovateľ ukazuje doprava, okrem prípadov, keď zaznie tón. Ak zaznie tón, účastník by nemal stlačiť tlačidlo. Načasovanie tónu vo vzťahu k nápovede sa upravuje počas celého pokusu v závislosti od výkonu, až kým účastník nie je schopný zastaviť len približne v 50 % pokusov. Toto trvanie medzi nápovedou a tónom je hlavným meradlom záujmu.Štatistická analýza
Formálne štatistické testy účinkov lieku na úrovni populácie, a ak sa to považuje za vhodné, aj na úrovni jednotlivca, sú založené na zovšeobecnenom lineárnom modelovaní s náhodnými efektmi pomocou funkcie glmfit v programe MATLAB vo verzii 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). Pri absencii špecifických hypotéz bola špecifikácia modelu vrátane toho, či sa mali zahrnúť (individuálne) náhodné účinky a na akej úrovni (na liek), alebo pre všetky liečby liekmi spolu, založená na prísnom dodržiavaní výberu modelu pomocou Akaikeho a Bayesovho informačného kritéria.Kód MATLAB-u, ktorý generuje štatistiky a obrázky spolu s podkladovými údajmi, sa nachádza v zošite "figures.mlx" a "SOM.mlx" repozitára GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Kód MATLAB umožňuje čitateľovi presne pochopiť povahu odhadovaného modelu. Kód tiež uľahčuje replikáciu. Kombinácia kódu a údajov umožňuje čitateľovi replikovať všetky štatistické výsledky uvedené v článku a jeho doplnkových materiáloch, ako aj generovať všetky tabuľky a obrázky. Testy stochastickej dominancie jednotlivých náhodných efektov pri liekoch v porovnaní s PLC boli založené na Wilcoxonovom podpísanom rangovom teste nulovej hodnoty, že veľkosti (štvorce) jednotlivých náhodných efektov sú pri liečbe vymeniteľné.
Poďakovanie
Financovanie: V roku 2015 sa uskutočnila konferencia s názvom "Zvyšovanie kvality života", ktorá sa uskutočnila v roku 2015 v rámci projektu "Zvyšovanie kvality života": Táto práca bola podporená katedrou R@MAP Melbournskej univerzity (pre P.B.).Príspevky autorov: Konceptualizácia: E.B., D.C., C.M. a P.B: E.B., D.C., C.M. a P.B: Štatistická analýza: E.B: P.B., C.M. a EB. Písanie (pôvodný návrh): Písanie (recenzia a úprava): P.B: P.B., E.B., C.M. a D.C.
Súťažné záujmy: P.B: D.C. bol v posledných troch rokoch konzultantom/členom poradného zboru a/alebo prednášateľom spoločností Takeda/Shire, Medice, Novartis a Servier a dostal honorár od Oxford University Press a Cambridge University Press. Všetci ostatní autori vyhlasujú, že nemajú žiadne konkurenčné záujmy.
Dostupnosť údajov a materiálov: Všetky údaje potrebné na vyhodnotenie záverov v článku sú uvedené v článku a/alebo v doplnkových materiáloch. Údaje a programy na reprodukciu všetkých výsledkov nájdete na adrese https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
