Skopírované z časopisu Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metóda I
Táto metóda poskytuje približne 50 % výťažok pre THC a približne 90 % pre 1',1'- dimetylpentyl analóg. Olivetol 4,74 g (alebo ekvimolárne množstvo analógu), 4,03 g (+) cis alebo trans p-metadien (2,8)-ol-1 (možno použiť racemickú zlúčeninu, ale výťažok bude polovičný), 0,8 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 250 ml benzénu; reflux dve hodiny (alebo použiť 0,004 mólu kyseliny trifluóroctovej a refluxovať päť hodín). Ochlaďte, pridajte éter, premyte NaHCO3 a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali asi 9 g zmesi (môžete chromatografovať na 350 g silikagélového benzénu, eluuje sa THC; benzén:éter 98:2 eluuje neaktívny produkt; potom benzén:éter 1:1 eluuje nezreagovaný olivetol; odparte vo vákuu, aby ste získali olivetol).
Metóda 2
Olivetol alebo analóg a p-mentadienol alebo p-metatrién (1,5,8) sa rozpustia v 8 ml kvapalného SO2 v bombe a 70 hodín sa tavia pri izbovej teplote. Postupujte ako vyššie, aby ste získali približne 20 % výťažok. L (-)-delta-1(6)- THC. Preveďte (-) alfa- pinén na (-) verbenol. Pridajte 1M(-) verbenol (racemický verbenol poskytne polovičný výťažok), 1M olivetol alebo analóg s metylénchloridom ako rozpúšťadlom. Pridajte BF3 éterát a nechajte stáť pri izbovej teplote pol hodiny, aby ste získali približne 35 % výťažok po odparení vo vákuu alebo čistení, ako je uvedené vyššie, aby ste získali nezreagovaný olivetol. Rozpúšťadlo a katalyzátor použité v metóde 1 budú pravdepodobne tiež fungovať. Môže sa použiť cis alebo trans verbenol. V dokumente JCS sa pridá 1 g BF3-éterátu do roztoku 1 g olivetolu a 1,1 g verbenolu v 200 ml metylénchloridu a nechá sa stáť dve hodiny pri izbovej teplote. JACS 94 6164(1972) odporúča dve hodiny pri teplote -10 °C, potom pol hodiny pri izbovej teplote a použitie cis a nie trans verbenolu (ten sa pri izbovej teplote postupne rozkladá). Reakcia sa tiež uskutočňuje pod dusíkom, pričom sa použije dvojnásobné množstvo verbenolu ako olivetolu, 0,85 ml BF3 éterátu a 85 ml metylénchloridu/g verbenolu (oboje čerstvo vydestilované nad hydridom vápenatým), aby sa získalo cca. 50 % výťažok. Pozri tiež JACS 94,6159(1972) pre použitie citralu a Arzneimu. Forsch. 22,1995 (1972) pre použitie p-TSA. Pri syntéze THC s verbenolom sa uprednostňuje cis izomér pred trans izomerom, pretože ten sa rozkladá pri izbovej teplote. Pinén alebo kavón poskytujú aktívny THC.
Metóda 3
L(-)-delta-1 a delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karén-oxid (2-epoxykarén), 1M olivetol alebo analóg, 0,05 M kyselina p-toluénsulfónová v 10 l benzénu; reflux dve hodiny a odparenie vo vákuu (alebo sa môže oddeliť nezreagovaný olivetol ako vyššie), aby sa získal približne 30 % výťažok THC. Olivetol sa môže tiež oddeliť, ako je opísané nižšie. Syntéza 2-epoxykarénu (delta-4-karénoxidu) z delta-4-karénu (príprava uvedená neskôr) pozri prípravu p-metadieneolu (metóda 2). 3-karénoxid poskytuje 20 % výťažok delta-1(6) THC.
Metódy pre racemický THC
Delta-3 THC
1M pulegón, 1M olivetol alebo analóg, 0,3 M POCl3, štyri hodiny refluxovať v 1 L benzénu a odpariť vo vákuu alebo naliať do prebytku nasýteného NaHCO3 a extrahovať zriedeným NaOH, aby sa získal nezreagovaný olivetol. Vysušte a odparte benzénovú vrstvu vo vákuu, aby ste získali THC.
Delta-1(6) THC z kanabidiolu
Refluxujte 1 g kanabidiolu, 60 mg kyseliny p-toluénsulfonovej (alebo 0,003 M kyseliny trifluóroctovej) v 50 ml benzénu počas 1 1/2 hodiny. Odparujte vo vákuu, aby ste získali približne 0,7 g THC. Prípadne pridajte 1,8 g kanabidiolu do 100 ml 0,005 N HCl a štyri hodiny refluxujte. Postupujte ako vyššie, aby ste získali približne 0,5 g THC.
Dusíkové analógy delta-3 THC
5,4 g olivetolu alebo 0,03M analógu, 5,8 g 4-karbetoxy-N-benzyl-3- piperidón hydrochloridu alebo 0,03M analógu dáva starú a neohrabanú syntézu a Heterocyklické zlúčeniny, Klingenberg (Ed.), časť 3, kap. IX-XII (1962) poskytuje informácie o príbuzných zlúčeninách) v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Koncentrovaná kyselina sírová by sa mala pridávať po kvapkách a ochladzovať. Pridajte 3 ml POCl3 a miešajte pri izbovej teplote 24 hodín. Neutralizujte pomocou NaHCO3, aby sa vyzrážalo 2,3 g (I). Prefiltrujte; zrazeninu premyte NaHCO3 a rekryštalizujte z acetonitrilu. Rozpustite 4,3 g (I) v 30 ml anizolu a pridajte 0,1 M metyl MgI v 50 ml anizolu. Miešajte 12 hodín a odparte vo vákuu alebo okyslite kyselinou sírovou, neutralizujte NaHCO3 a prefiltrujte; premytím získate 2,4 g N-benzylového analógu THC. Nezreagovaný olivetol regenerujte obvyklým spôsobom.
5-aza analógy uvedené v JOC ref. sa zdajú byť aktívne, ale ako prekurzor používajú pyrónový medziprodukt z určitých ciest syntézy THC.
Delta-1(6) THC
Táto syntetická cesta umožňuje postupovať od alkylrezorcinol dimetyléteru bez použitia zlúčeniny typu verbenolu alebo cyklohexanónu.
Syntéza olivetol aldehydu
K miešanému roztoku fenyllitia (1,6 g brómbenzénu a 0,16 g Li) v 50 ml éteru pridajte 0,01M dimetyléter olivetolu (alebo analóg -- prípravu nájdete na inom mieste tu) v 5 ml éteru a refluxujte 4 hodiny. Pridajte 5 ml N-metylformanilidu, refluxujte 1 hodinu a premyte 2x50 ml zriedenej kyseliny sírovej, 50 ml vody, 25 ml nasýteného NaCl a vysušte, odparte vo vákuu éter (môžete rozpustiť v benzéne a prefiltrovať cez 100 g oxidu hlinitého), aby ste získali 60 % výťažok dimetylolivetolaldehydu (I) (rekryštalizujte z éteru-pentánu). Nezreagovaný východiskový materiál možno získať refluxovaním vákuového destilátu 3 hodiny s prebytkom 10% HCl, odstránením organickej vrstvy a extrakciou vodnej vrstvy éterom: premyť a vysušiť, odpariť vo vákuu spojené éterové vrstvy. Do 200 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom s miešadlom, spätným chladičom, kvapkacím lievikom a trubicou na prívod dusíka zaveďte rýchly prúd dusíka a v prúde vychádzajúcom zo stredného hrdla nakrájajte 1,5 g lítia na približne 70 kúskov a nakvapkajte do banky obsahujúcej približne 25 ml suchého éteru. Umiestnite armatúru do polohy, spomalte prúd dusíka a pridajte 1/2 roztoku 9,2 g n-butylchloridu v 25 ml suchého éteru. Začnite miešať a zvyšok n-butylchloridu pridávajte rýchlosťou umožňujúcou mierny reflux. Pokračujte v miešaní a refluxe 2 hodiny a pridajte 15 ml dimetyléteru olivetolu v 25 ml suchého éteru. Refluxujte 2 hodiny a po kvapkách pridajte 15 ml roztoku N-metylformanilidu v 25 ml suchého éteru za miešania rýchlosťou dostatočnou na dosiahnutie refluxu. Pokračujte v miešaní 1 hodinu, ošetrite 3% kyselinou sírovou a potom nalejte do prebytku tejto kyseliny. Odstráňte hornú vrstvu a vodnú vrstvu dvakrát extrahujte éterom. Spojenú éterovú vrstvu premyte zriedeným vodným roztokom NaHCO3 a vodou a vysušte, éter odparte vo vákuu (možno destilovať 148-52/0.3), aby ste získali 78 % (I). JACS 65,361(1943). Zmes 6,5 g (I) (alebo analógu), 20 ml pyridínu, 1 ml piperidínu a 9 g kyseliny malonovej sa zahrieva na parnom kúpeli 1 hodinu. Pridá sa ďalší 1 g kyseliny malonovej a zahrieva sa ďalšiu 1/2 hodiny. Refluxujte 1/2 hodiny a nalejte do prebytku ľadovej 10% HCl, občas miešajte počas 2 hodín. Prefiltrujte a vysušte, aby ste získali 6 g kyseliny 2,6-dimetoxy-4-n-amycínovej (II) (rekryštalizujte z etanolu). 10 g (II), 40 ml 80 % izoprénu a 40 ml suchého xylénu alebo toluénu sa zahrieva v autokláve pri 185 °C počas 15 hodín. Ochladí sa, zriedi sa 160 ml petroléteru a pretrepe sa 100 ml nasýteného aq. Na2CO3. Nechajte odstáť a oddeľte strednú vrstvu. Stredná vrstva sa premyje zmesou petroléteru a zriedeného aq. Na2CO3 a opäť sa oddelí stredná vrstva a spracuje sa 75 ml 10% HCl a 75 ml éteru. Pretrepte, oddeľte vodnú vrstvu a éter 3-krát premyte vodou. Eter vysušte a odparte vo vákuu a zvyšok rozpustite v petroléteri. Pevná látka, ktorá vznikne asi po 10 minútach, je nezmenená (II). Prefiltrujte a nechajte stáť v chladničke cez noc a vysušte a odparte vo vákuu, aby sa vyzrážalo asi 7 g 1-metyl-5 (2,6- dimetoxy-4-n-amylfenyl)-1-cyklohexén-4-COOH (III) (rekryštalizujte z petroléteru). 1 g (III) v 5 ml suchého éteru sa pridá k 10 ml 3M MeMgI (z 0,21 g Mg a 1,2 g metyljodidu) v éteri, zahreje sa na 130øC, aby sa odparilo rozpúšťadlo, a olej sa udržiava pri teplote kúpeľa 165øC počas 1/2 hodiny. Ochlaďte v suchom ľadovo-acetónovom kúpeli a opatrne pridajte zmes chloridu amónneho a ľadovej vody, aby sa rozložil prebytok Grignardovho činidla. Okyslite zriedenou HCl a extrahujte éterom. Premyte NaCl, zriedeným K2CO3, NaCl a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali dimetylderivát (IV). Refluxujte (IV) v 25 ml benzénu so 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej počas 1 hodiny s Dean-Starkovou pascou a vysušte, odparte vo vákuu (alebo najprv premyte NaHCO3, NaCl), aby ste získali THC alebo analóg. Hydrolýzou benzopyrónov (syntézu nájdete na inom mieste tu) sa získajú zlúčeniny typu (III), ktoré budú fungovať v tejto syntéze. Hydrolýza prebieha takto (JCS 926(1927)): Pridajte 10 g benzopyrónu k 20 g 30 % NaOH, ochlaďte a pretrepte 1 hodinu s 19 ml metylsulfátu. Olej extrahujte éterom a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali ester. Okyslite vodný roztok a prefiltrujte, premyte, rozpustite ppt. v uhličitane sodnom a okyslite, prefiltrujte, aby ste získali voľnú kyselinu. Pri tejto syntéze sa použije kyselina aj ester.
Analógy delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimety)-heptylrezorcinolu alebo ekvivalentné množstvo olivetolu alebo iného analógu, 9,2 g 2-karbetoxy-5-metyl cyklohexanónu (4-karbetoxy- 1-metyl-3-cyklohexanón), 5 g POCl3, 70 ml suchého benzénu (chráňte pred vlhkosťou skúmavkou CaCl2). Varte 5 minút (vývin HCl) a nechajte stáť pri izbovej teplote 20 hodín. Prelejte do 10% NaHCO3, oddeľte benzénovú vrstvu a premyte 3x50 ml 10% NaHCO3. Vysušte a odparte benzén vo vákuu a rekryštalizujte z 50 ml etylacetátu, čím získate 6,6 g pyrónu (I). 4,5 g (I), 150 ml benzénu; po kvapkách pridať k roztoku pripravenému zo 7,8 g Mg, 18 ml metyljodidu a 90 ml éteru. Refluxujte 20 hodín a pridajte 45 ml nasýteného NH4Cl. Oddeľte organickú vrstvu a vodnú fázu extrahujte benzénom. Spojte organickú vrstvu a benzén a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali analóg THC.
Delta-3 analógy THC z rezorcinolu
22 g rezorcinolu, 36 g 4-karbetoxy-1-metyl-3-cyklohexanónu, 20 g kyseliny polyfosforečnej; zahrejte na 105 °C a keď exotermická reakcia, ktorá nastane, ustúpi, zahrievajte pri 140 °C počas pol hodiny. Vylejte na ľadovú vodu, prefiltrujte, premyte vodou a rekryštalizujte etanolom, aby ste získali 34 g pyrónu (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyl-Cl alebo analógu (príprava pozri uvedený odkaz, strana 84); zahrievajte na olejovom kúpeli (môžete použiť minerálny olej) pri 120 °C, kým exotermická reakcia neustúpi (vývin HCl). Ochlaďte a nalejte do etanolu. Prefiltrujte, aby ste získali 8 g zrazeniny (II). 3,2 g (II), 4,4 g suchého AlCl3; zahrievajte na olejovom kúpeli pri 170øC počas jednej hodiny. Ochlaďte a pridajte HCl; prefiltrujte a zrazeninu rozpustite v 7 ml 2N NaOH. Prefiltrujte a okyslite HCl, aby sa vyzrážalo 1,4 g (III) (rekryštalizácia - etanol). Otestujte ho na aktivitu. Na esterifikáciu OH skupiny použite benzoyl-Cl alebo benzoanhydrid (nemusí to byť potrebné), na metyláciu keto skupiny použite metyl MgBr alebo metyl MgI a na dehydratáciu a hydrogenáciu kyseliny sírovej, ako je opísané na inom mieste, aby ste získali analóg THC. Keďže výsledný analóg THC má bočný reťazec v polohe 6', nemusí byť aktívny. V tejto práci sa uvádza aj syntéza analógov THC s bočným reťazcom v polohe 4', ale ich aktivita u človeka opäť nie je známa. V tejto syntéze by mal fungovať verbenol atď., čím by odpadla potreba metylačného kroku.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol alebo analóg, 1 M citral v 10 % BF3 éteráte v benzéne asi osem hodín pri 5 - 10 °C. Extrahujte nezreagovaný olivetol zriedeným NaOH a odparte éter vo vákuu, aby ste získali asi 20 % výťažok trans THC a 20 % cis THC, ktorý možno previesť na aktívny trans izomér reakciou s BBr3 v metylénchloride pri -20øC počas 1 1/2 hodiny. Alternatívne sa reakcia môže uskutočniť v 1 % BF3 éteráte v metylénchloride, aby sa získalo 20 % Delta-1 THC.
Analógy Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptyl rezorcinolu alebo ekvivalentné množstvo analógu, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoxy-1-metyl-3-cyklohexanónu alebo analógu, 5,8 g POCl3 v 60 ml benzénu. Refluxujte 5 hodín, ochlaďte a nalejte do NaHCO3, aby ste získali približne 6 g analógu THC a 1 g ďalšieho koncentrovaním materského lúhu, alebo postupujte tak, ako je opísané na inom mieste, aby ste získali nezreagovaný rezorcinol. 3-karbetoxy- 1-metyl-2 alebo 4-cyklohexanón, 2-karbetoxy-cyklohexanón atď. pravdepodobne tiež poskytnú aktívne analógy THC.
Delta-3 analógy THC
1,75 g kyseliny 2-Br-4-metylbenzoovej, 1,5 g olivetolu alebo analógu, 10 ml 1N Na OH a zahrejte do varu; pridajte 0,5 ml CuSO4. Prefiltrujte; premyte etanolom a rekryštalizujte z etanolu, aby ste získali (I). 10 g (I) v 150 ml benzénu; pridať k metyl-MgI pripravenému zo 47,5 g metyljodidu, 8 g Mg, 120 ml éteru. Refluxujte pätnásť hodín, ochlaďte a vylejte na ľad. Pridajte nasýtený NH4Cl a oddeľte éter. Dvakrát premyte vodou, vysušte a odparte éter vo vákuu, aby ste získali THC.
Prekurzory na syntézu THC
(-)Verbenol
Racemický alfa-pinen poskytne racemický verbenol, ktorý poskytne polovičný výťažok (-)verbenolu.
27 g (-)alfa-pinénu v 500 ml suchého benzénu; zahrievajte a udržiavajte teplotu 60 - 65 °C po celý čas. Za stáleho miešania sa počas 20 minút pridá 84 g suchého (suchého nad P2O5) tetraacetátu olova. Miešajte pol hodiny; ochlaďte a prefiltrujte a filtrát pridajte do vody. Prefiltrujte a odparte vo vákuu benzénovú vrstvu (možno destilovať 96-7/9), aby ste získali 21,2 g cis-2-acetoxy-pín-3-énu(I). 5 g (I) v 25 ml ľadovej kyseliny octovej; udržiavajte pri teplote 20øC pol hodiny, pridajte vodu a extrahujte éterom. Extrakt premyte vodným roztokom Na2CO3 a odparte éter vo vákuu (možno destilovať 97-8/9), čím získate 4,3 g trans verbenylacetátu (II). Hydrolyzujte (II) pomocou NaOH, aby ste získali (-) cis a trans verbenol.
Zo zlúčenín I-III sa môžu získať aktívne analógy THC, ak sa na syntézu použijú namiesto olivetolu.
45 g 1-(3,5-dimetoxyfenyl)-1-hexanónu (I) alebo analógu (príprava pozri nasledujúce metódy) v 400 ml éteru a 0,3 M metyl-MgI v 150 ml éteru reaguje za vzniku 49 g 2-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-heptanolu (II). Zahrievajte 49 g (II) s 1 ml 20% kyseliny sírovej na 105-125øC/30 mm počas 1 1/2 hodiny, aby ste získali 34 g 2-hepténovej zlúčeniny (III). 33 g (III) v 100 ml etanolu, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vodíka, 150øC na získanie 26 g 2-heptánovej zlúčeniny (IV). 26 g (IV), 118 ml 57 % jodidu vodíka; pridajte 156 ml anhydridu kyseliny octovej a zahrievajte pri 155o C dve hodiny, aby ste získali 22 g rezorcinolu.
Olivetol
Kyselinu 3,5-dimetoxybenzoovú redukujte hydridom lítno-hlinitým na 3,5-dimetoxybenzylalkohol (I). k 10,5 g (I) v 100 ml metylénchloridu pri 0o C pridajte 15 g PBr3; zahrejte na izbovú teplotu a miešajte jednu hodinu. Pridajte trochu ľadovej vody a potom viac metylénchloridu. Oddeľte a potom vysušte, metylénchlorid odparte vo vákuu. Pridajte petroléter, aby sa vyzrážalo asi 11,5 g benzylbromidu (II). K 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml éteru pri 0ø C pridajte butyl (alebo iný alkyl)-Li (16 % v hexáne) a miešajte štyri hodiny pri 0ø C. Pridajte nasýtený NH4Cl a extrahujte éterom. Vysušte a odparte éter vo vákuu (môžete destilovať 100/0,001), aby ste získali približne 4,5 g olivetol dimetyléteru (III) alebo analógu. Destilujte vodu zo zmesi 90 ml pyridínu, 100 ml koncentrovanej HCl, kým teplota nie je 21 0øC. Ochlaďte na 140 °C a pridajte 4,4 g (III); refluxujte dve hodiny pod N2. Ochlaďte a nalejte do vody. Extrahujte éterom a premyte NaHCO3. Doplňte pH 7 a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali 3,8 g olivetolu, ktorý môžete chromatografovať na 200 g silikagélu (eluovať CHCl3) alebo destilovať (130/0,001) na prečistenie.
Olivetol
Rozpustite 100 g kyseliny malonovej v 360 g suchého pyridínu a zahrievajte 48-52 °C počas štyridsiatich hodín so 100 g n-hexaldehydu (n-kapronaldehydu) alebo homológu. Ochlaďte v ľadovom kúpeli a za stáleho miešania po kvapkách pridajte 150 ml ľadovej koncentrovanej kyseliny sírovej (udržujte teplotu pod 5 °C). Po pridaní pridajte vodu na rozpustenie zrazeniny a dvakrát extrahujte éterom. Vysušte, odparte éter vo vákuu a destilujte (70/0,7 alebo 102/5), aby ste získali približne 98 g kyseliny 2-okténovej (I). 95 g (I) v 300 ml éteru; ochlaďte na -5øC a pomaly pridajte roztok prebytku diazometánu v éteri vysušenom nad KOH a nechajte reagovať asi jednu hodinu. Nechajte stáť dvanásť hodín, odparte vo vákuu a oddestilujte (91/17), aby ste získali asi 94 g číreho metyl-2-oktenoátu (II). K 16,3 g Na v 210 ml etanolu pridajte 93 g etyl-acetoacetátu (etyl-3-oxo-butanoátu), zahrejte do varu a počas 20 minút po kvapkách pridajte 92 g (II). Miešajte a refluxujte päť hodín a ochlaďte do zrazeniny. filtrujte, premyte etanolom a zrazeninu rozpustite v 800 ml vody. Ochlaďte na 0 °C a na zrazeninu pomaly pridajte 80 ml ľadovej koncentrovanej HCl. Prefiltrujte, premyte vodou a ligroínom, aby ste získali približne 108 g 6- karbetoxy-4,5-dihydro-olivetolu (III) (rekryštalizujte z petroléteru). K 104 g (III) v 260 ml ľadovej kyseliny octovej pri izbovej teplote za dobrého miešania pridajte po kvapkách počas jednej hodiny 69 ml brómu. Zahrievajte štyri až päť hodín pri 60o C, ochlaďte a pridajte 300 ml vody a nechajte stáť dvanásť hodín. Oddelí sa olej, ktorý sa vyzráža pri miešaní a trení. Prefiltrujte, premyte vodou, až kým nie je bezfarebný (rekryštalizujte z ligroínu, rekryštalizujte z ľadovej kyseliny octovej a vyzrážajte vodou), aby ste získali asi 86 g 6-karbetoxy-2,4-dibrómolivetolu (IV). 0,035 g paládium-uhlíkového katalyzátora v 25 ml hydrogenačnej fľaši. Nasýtite H2 (tlak - 2,8 Kg/cm2) a pridajte 0,33 g (IV) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej, ktorá pri atmosférickom tlaku za 1 1/2 hodiny pri 60 - 70 °C pohltí 39,5 cm3 H2. Prefiltrujte a okyslite pri 0øC ľadovou 6N HCl. Extrahujte éterom a vysušte, odparte vo vákuu. Rekryštalizujte olej z ligroínu a potom z ľadovej kyseliny octovej pridaním vody, aby ste získali približne 0,2 g 6-karbethoxyolivetolu (V). (IV) možno tiež hydrogenovať pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku nad 1/2 g paládium-uhlíkového katalyzátora rozpustením 70 g v 500 ml 1 N NaOH. Zahrievajte 35 g (V) so 45 g NaOH v 170 ml vody dve hodiny alebo dovtedy, kým sa neuvoľní viac CO2. Ochlaďte, okyslite 6N HCl a varte 3 minúty. Olej extrahujte éterom a vysušte, éter odparte vo vákuu (môžete destilovať na Vigreuxovej kolóne 123/0,01, olejový kúpeľ 160o C) a olej nechajte stáť v chladničke, kým nebude kryštalický, aby ste získali približne 21 g olivetolu.
Olivetol
Pripravte kyselinu 3,5-dimetoxybenzoovú, ako je opísané na inom mieste, a k roztoku 18,2 g v 250 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2 pridajte 1 g 85 % LiH, miešajte štrnásť hodín a potom refluxujte pol hodiny. Za miešania a chladenia ľadom pridajte roztok asi 1,3 M butyllítia v éteri, kým reakčná zmes nedá pozitívny Gilmanov test. Potom sa pridá 500 ml ľadovej vody, extrahuje sa éterom a vysuší, organická fáza sa odparí vo vákuu, aby sa získal žltý olej, ktorý sa rozpustí v rovnakom množstve absolútneho etanolu; nechá sa v chladničke dvanásť hodín, aby sa vyzrážal. Prefiltrujte a odparte etanol vo vákuu do polovice objemu, aby ste získali viac zrazeniny, spolu 18 g 1-(3,5-dimetoxyfenyl)-1-pentanónu (I). 5,64 g (I) v 200 ml metanolu; 0,66 g 20% Pd(OH)2 na uhlíku a hydrogenujte pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku počas dvoch až troch hodín (alebo použite inú redukčnú metódu, ako je tu opísaná). 4,88 g (II), 40 ml HI (hustota 1,7, odfarbený červeným fosforom) a miešajte tri hodiny pri 115 - 125øC pod N. Vysušte, odparte vo vákuu alebo nalejte do 100 ml ľadovej vody a extrahujte metylénchloridom; metylénchlorid premyte vodou a vysušte, odparte vo vákuu (môžete destilovať 160 - 170/3-4), aby ste získali 3,5 g olivetolu.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metóda I
Táto metóda poskytuje približne 50 % výťažok pre THC a približne 90 % pre 1',1'- dimetylpentyl analóg. Olivetol 4,74 g (alebo ekvimolárne množstvo analógu), 4,03 g (+) cis alebo trans p-metadien (2,8)-ol-1 (možno použiť racemickú zlúčeninu, ale výťažok bude polovičný), 0,8 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 250 ml benzénu; reflux dve hodiny (alebo použiť 0,004 mólu kyseliny trifluóroctovej a refluxovať päť hodín). Ochlaďte, pridajte éter, premyte NaHCO3 a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali asi 9 g zmesi (môžete chromatografovať na 350 g silikagélového benzénu, eluuje sa THC; benzén:éter 98:2 eluuje neaktívny produkt; potom benzén:éter 1:1 eluuje nezreagovaný olivetol; odparte vo vákuu, aby ste získali olivetol).
Metóda 2
Olivetol alebo analóg a p-mentadienol alebo p-metatrién (1,5,8) sa rozpustia v 8 ml kvapalného SO2 v bombe a 70 hodín sa tavia pri izbovej teplote. Postupujte ako vyššie, aby ste získali približne 20 % výťažok. L (-)-delta-1(6)- THC. Preveďte (-) alfa- pinén na (-) verbenol. Pridajte 1M(-) verbenol (racemický verbenol poskytne polovičný výťažok), 1M olivetol alebo analóg s metylénchloridom ako rozpúšťadlom. Pridajte BF3 éterát a nechajte stáť pri izbovej teplote pol hodiny, aby ste získali približne 35 % výťažok po odparení vo vákuu alebo čistení, ako je uvedené vyššie, aby ste získali nezreagovaný olivetol. Rozpúšťadlo a katalyzátor použité v metóde 1 budú pravdepodobne tiež fungovať. Môže sa použiť cis alebo trans verbenol. V dokumente JCS sa pridá 1 g BF3-éterátu do roztoku 1 g olivetolu a 1,1 g verbenolu v 200 ml metylénchloridu a nechá sa stáť dve hodiny pri izbovej teplote. JACS 94 6164(1972) odporúča dve hodiny pri teplote -10 °C, potom pol hodiny pri izbovej teplote a použitie cis a nie trans verbenolu (ten sa pri izbovej teplote postupne rozkladá). Reakcia sa tiež uskutočňuje pod dusíkom, pričom sa použije dvojnásobné množstvo verbenolu ako olivetolu, 0,85 ml BF3 éterátu a 85 ml metylénchloridu/g verbenolu (oboje čerstvo vydestilované nad hydridom vápenatým), aby sa získalo cca. 50 % výťažok. Pozri tiež JACS 94,6159(1972) pre použitie citralu a Arzneimu. Forsch. 22,1995 (1972) pre použitie p-TSA. Pri syntéze THC s verbenolom sa uprednostňuje cis izomér pred trans izomerom, pretože ten sa rozkladá pri izbovej teplote. Pinén alebo kavón poskytujú aktívny THC.
Metóda 3
L(-)-delta-1 a delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karén-oxid (2-epoxykarén), 1M olivetol alebo analóg, 0,05 M kyselina p-toluénsulfónová v 10 l benzénu; reflux dve hodiny a odparenie vo vákuu (alebo sa môže oddeliť nezreagovaný olivetol ako vyššie), aby sa získal približne 30 % výťažok THC. Olivetol sa môže tiež oddeliť, ako je opísané nižšie. Syntéza 2-epoxykarénu (delta-4-karénoxidu) z delta-4-karénu (príprava uvedená neskôr) pozri prípravu p-metadieneolu (metóda 2). 3-karénoxid poskytuje 20 % výťažok delta-1(6) THC.
Metódy pre racemický THC
Delta-3 THC
1M pulegón, 1M olivetol alebo analóg, 0,3 M POCl3, štyri hodiny refluxovať v 1 L benzénu a odpariť vo vákuu alebo naliať do prebytku nasýteného NaHCO3 a extrahovať zriedeným NaOH, aby sa získal nezreagovaný olivetol. Vysušte a odparte benzénovú vrstvu vo vákuu, aby ste získali THC.
Delta-1(6) THC z kanabidiolu
Refluxujte 1 g kanabidiolu, 60 mg kyseliny p-toluénsulfonovej (alebo 0,003 M kyseliny trifluóroctovej) v 50 ml benzénu počas 1 1/2 hodiny. Odparujte vo vákuu, aby ste získali približne 0,7 g THC. Prípadne pridajte 1,8 g kanabidiolu do 100 ml 0,005 N HCl a štyri hodiny refluxujte. Postupujte ako vyššie, aby ste získali približne 0,5 g THC.
Dusíkové analógy delta-3 THC
5,4 g olivetolu alebo 0,03M analógu, 5,8 g 4-karbetoxy-N-benzyl-3- piperidón hydrochloridu alebo 0,03M analógu dáva starú a neohrabanú syntézu a Heterocyklické zlúčeniny, Klingenberg (Ed.), časť 3, kap. IX-XII (1962) poskytuje informácie o príbuzných zlúčeninách) v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Koncentrovaná kyselina sírová by sa mala pridávať po kvapkách a ochladzovať. Pridajte 3 ml POCl3 a miešajte pri izbovej teplote 24 hodín. Neutralizujte pomocou NaHCO3, aby sa vyzrážalo 2,3 g (I). Prefiltrujte; zrazeninu premyte NaHCO3 a rekryštalizujte z acetonitrilu. Rozpustite 4,3 g (I) v 30 ml anizolu a pridajte 0,1 M metyl MgI v 50 ml anizolu. Miešajte 12 hodín a odparte vo vákuu alebo okyslite kyselinou sírovou, neutralizujte NaHCO3 a prefiltrujte; premytím získate 2,4 g N-benzylového analógu THC. Nezreagovaný olivetol regenerujte obvyklým spôsobom.
5-aza analógy uvedené v JOC ref. sa zdajú byť aktívne, ale ako prekurzor používajú pyrónový medziprodukt z určitých ciest syntézy THC.
Delta-1(6) THC
Táto syntetická cesta umožňuje postupovať od alkylrezorcinol dimetyléteru bez použitia zlúčeniny typu verbenolu alebo cyklohexanónu.
Syntéza olivetol aldehydu
K miešanému roztoku fenyllitia (1,6 g brómbenzénu a 0,16 g Li) v 50 ml éteru pridajte 0,01M dimetyléter olivetolu (alebo analóg -- prípravu nájdete na inom mieste tu) v 5 ml éteru a refluxujte 4 hodiny. Pridajte 5 ml N-metylformanilidu, refluxujte 1 hodinu a premyte 2x50 ml zriedenej kyseliny sírovej, 50 ml vody, 25 ml nasýteného NaCl a vysušte, odparte vo vákuu éter (môžete rozpustiť v benzéne a prefiltrovať cez 100 g oxidu hlinitého), aby ste získali 60 % výťažok dimetylolivetolaldehydu (I) (rekryštalizujte z éteru-pentánu). Nezreagovaný východiskový materiál možno získať refluxovaním vákuového destilátu 3 hodiny s prebytkom 10% HCl, odstránením organickej vrstvy a extrakciou vodnej vrstvy éterom: premyť a vysušiť, odpariť vo vákuu spojené éterové vrstvy. Do 200 ml trojhrdlovej banky s okrúhlym dnom s miešadlom, spätným chladičom, kvapkacím lievikom a trubicou na prívod dusíka zaveďte rýchly prúd dusíka a v prúde vychádzajúcom zo stredného hrdla nakrájajte 1,5 g lítia na približne 70 kúskov a nakvapkajte do banky obsahujúcej približne 25 ml suchého éteru. Umiestnite armatúru do polohy, spomalte prúd dusíka a pridajte 1/2 roztoku 9,2 g n-butylchloridu v 25 ml suchého éteru. Začnite miešať a zvyšok n-butylchloridu pridávajte rýchlosťou umožňujúcou mierny reflux. Pokračujte v miešaní a refluxe 2 hodiny a pridajte 15 ml dimetyléteru olivetolu v 25 ml suchého éteru. Refluxujte 2 hodiny a po kvapkách pridajte 15 ml roztoku N-metylformanilidu v 25 ml suchého éteru za miešania rýchlosťou dostatočnou na dosiahnutie refluxu. Pokračujte v miešaní 1 hodinu, ošetrite 3% kyselinou sírovou a potom nalejte do prebytku tejto kyseliny. Odstráňte hornú vrstvu a vodnú vrstvu dvakrát extrahujte éterom. Spojenú éterovú vrstvu premyte zriedeným vodným roztokom NaHCO3 a vodou a vysušte, éter odparte vo vákuu (možno destilovať 148-52/0.3), aby ste získali 78 % (I). JACS 65,361(1943). Zmes 6,5 g (I) (alebo analógu), 20 ml pyridínu, 1 ml piperidínu a 9 g kyseliny malonovej sa zahrieva na parnom kúpeli 1 hodinu. Pridá sa ďalší 1 g kyseliny malonovej a zahrieva sa ďalšiu 1/2 hodiny. Refluxujte 1/2 hodiny a nalejte do prebytku ľadovej 10% HCl, občas miešajte počas 2 hodín. Prefiltrujte a vysušte, aby ste získali 6 g kyseliny 2,6-dimetoxy-4-n-amycínovej (II) (rekryštalizujte z etanolu). 10 g (II), 40 ml 80 % izoprénu a 40 ml suchého xylénu alebo toluénu sa zahrieva v autokláve pri 185 °C počas 15 hodín. Ochladí sa, zriedi sa 160 ml petroléteru a pretrepe sa 100 ml nasýteného aq. Na2CO3. Nechajte odstáť a oddeľte strednú vrstvu. Stredná vrstva sa premyje zmesou petroléteru a zriedeného aq. Na2CO3 a opäť sa oddelí stredná vrstva a spracuje sa 75 ml 10% HCl a 75 ml éteru. Pretrepte, oddeľte vodnú vrstvu a éter 3-krát premyte vodou. Eter vysušte a odparte vo vákuu a zvyšok rozpustite v petroléteri. Pevná látka, ktorá vznikne asi po 10 minútach, je nezmenená (II). Prefiltrujte a nechajte stáť v chladničke cez noc a vysušte a odparte vo vákuu, aby sa vyzrážalo asi 7 g 1-metyl-5 (2,6- dimetoxy-4-n-amylfenyl)-1-cyklohexén-4-COOH (III) (rekryštalizujte z petroléteru). 1 g (III) v 5 ml suchého éteru sa pridá k 10 ml 3M MeMgI (z 0,21 g Mg a 1,2 g metyljodidu) v éteri, zahreje sa na 130øC, aby sa odparilo rozpúšťadlo, a olej sa udržiava pri teplote kúpeľa 165øC počas 1/2 hodiny. Ochlaďte v suchom ľadovo-acetónovom kúpeli a opatrne pridajte zmes chloridu amónneho a ľadovej vody, aby sa rozložil prebytok Grignardovho činidla. Okyslite zriedenou HCl a extrahujte éterom. Premyte NaCl, zriedeným K2CO3, NaCl a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali dimetylderivát (IV). Refluxujte (IV) v 25 ml benzénu so 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej počas 1 hodiny s Dean-Starkovou pascou a vysušte, odparte vo vákuu (alebo najprv premyte NaHCO3, NaCl), aby ste získali THC alebo analóg. Hydrolýzou benzopyrónov (syntézu nájdete na inom mieste tu) sa získajú zlúčeniny typu (III), ktoré budú fungovať v tejto syntéze. Hydrolýza prebieha takto (JCS 926(1927)): Pridajte 10 g benzopyrónu k 20 g 30 % NaOH, ochlaďte a pretrepte 1 hodinu s 19 ml metylsulfátu. Olej extrahujte éterom a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali ester. Okyslite vodný roztok a prefiltrujte, premyte, rozpustite ppt. v uhličitane sodnom a okyslite, prefiltrujte, aby ste získali voľnú kyselinu. Pri tejto syntéze sa použije kyselina aj ester.
Analógy delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimety)-heptylrezorcinolu alebo ekvivalentné množstvo olivetolu alebo iného analógu, 9,2 g 2-karbetoxy-5-metyl cyklohexanónu (4-karbetoxy- 1-metyl-3-cyklohexanón), 5 g POCl3, 70 ml suchého benzénu (chráňte pred vlhkosťou skúmavkou CaCl2). Varte 5 minút (vývin HCl) a nechajte stáť pri izbovej teplote 20 hodín. Prelejte do 10% NaHCO3, oddeľte benzénovú vrstvu a premyte 3x50 ml 10% NaHCO3. Vysušte a odparte benzén vo vákuu a rekryštalizujte z 50 ml etylacetátu, čím získate 6,6 g pyrónu (I). 4,5 g (I), 150 ml benzénu; po kvapkách pridať k roztoku pripravenému zo 7,8 g Mg, 18 ml metyljodidu a 90 ml éteru. Refluxujte 20 hodín a pridajte 45 ml nasýteného NH4Cl. Oddeľte organickú vrstvu a vodnú fázu extrahujte benzénom. Spojte organickú vrstvu a benzén a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali analóg THC.
Delta-3 analógy THC z rezorcinolu
22 g rezorcinolu, 36 g 4-karbetoxy-1-metyl-3-cyklohexanónu, 20 g kyseliny polyfosforečnej; zahrejte na 105 °C a keď exotermická reakcia, ktorá nastane, ustúpi, zahrievajte pri 140 °C počas pol hodiny. Vylejte na ľadovú vodu, prefiltrujte, premyte vodou a rekryštalizujte etanolom, aby ste získali 34 g pyrónu (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyl-Cl alebo analógu (príprava pozri uvedený odkaz, strana 84); zahrievajte na olejovom kúpeli (môžete použiť minerálny olej) pri 120 °C, kým exotermická reakcia neustúpi (vývin HCl). Ochlaďte a nalejte do etanolu. Prefiltrujte, aby ste získali 8 g zrazeniny (II). 3,2 g (II), 4,4 g suchého AlCl3; zahrievajte na olejovom kúpeli pri 170øC počas jednej hodiny. Ochlaďte a pridajte HCl; prefiltrujte a zrazeninu rozpustite v 7 ml 2N NaOH. Prefiltrujte a okyslite HCl, aby sa vyzrážalo 1,4 g (III) (rekryštalizácia - etanol). Otestujte ho na aktivitu. Na esterifikáciu OH skupiny použite benzoyl-Cl alebo benzoanhydrid (nemusí to byť potrebné), na metyláciu keto skupiny použite metyl MgBr alebo metyl MgI a na dehydratáciu a hydrogenáciu kyseliny sírovej, ako je opísané na inom mieste, aby ste získali analóg THC. Keďže výsledný analóg THC má bočný reťazec v polohe 6', nemusí byť aktívny. V tejto práci sa uvádza aj syntéza analógov THC s bočným reťazcom v polohe 4', ale ich aktivita u človeka opäť nie je známa. V tejto syntéze by mal fungovať verbenol atď., čím by odpadla potreba metylačného kroku.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol alebo analóg, 1 M citral v 10 % BF3 éteráte v benzéne asi osem hodín pri 5 - 10 °C. Extrahujte nezreagovaný olivetol zriedeným NaOH a odparte éter vo vákuu, aby ste získali asi 20 % výťažok trans THC a 20 % cis THC, ktorý možno previesť na aktívny trans izomér reakciou s BBr3 v metylénchloride pri -20øC počas 1 1/2 hodiny. Alternatívne sa reakcia môže uskutočniť v 1 % BF3 éteráte v metylénchloride, aby sa získalo 20 % Delta-1 THC.
Analógy Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptyl rezorcinolu alebo ekvivalentné množstvo analógu, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoxy-1-metyl-3-cyklohexanónu alebo analógu, 5,8 g POCl3 v 60 ml benzénu. Refluxujte 5 hodín, ochlaďte a nalejte do NaHCO3, aby ste získali približne 6 g analógu THC a 1 g ďalšieho koncentrovaním materského lúhu, alebo postupujte tak, ako je opísané na inom mieste, aby ste získali nezreagovaný rezorcinol. 3-karbetoxy- 1-metyl-2 alebo 4-cyklohexanón, 2-karbetoxy-cyklohexanón atď. pravdepodobne tiež poskytnú aktívne analógy THC.
Delta-3 analógy THC
1,75 g kyseliny 2-Br-4-metylbenzoovej, 1,5 g olivetolu alebo analógu, 10 ml 1N Na OH a zahrejte do varu; pridajte 0,5 ml CuSO4. Prefiltrujte; premyte etanolom a rekryštalizujte z etanolu, aby ste získali (I). 10 g (I) v 150 ml benzénu; pridať k metyl-MgI pripravenému zo 47,5 g metyljodidu, 8 g Mg, 120 ml éteru. Refluxujte pätnásť hodín, ochlaďte a vylejte na ľad. Pridajte nasýtený NH4Cl a oddeľte éter. Dvakrát premyte vodou, vysušte a odparte éter vo vákuu, aby ste získali THC.
Prekurzory na syntézu THC
(-)Verbenol
Racemický alfa-pinen poskytne racemický verbenol, ktorý poskytne polovičný výťažok (-)verbenolu.
27 g (-)alfa-pinénu v 500 ml suchého benzénu; zahrievajte a udržiavajte teplotu 60 - 65 °C po celý čas. Za stáleho miešania sa počas 20 minút pridá 84 g suchého (suchého nad P2O5) tetraacetátu olova. Miešajte pol hodiny; ochlaďte a prefiltrujte a filtrát pridajte do vody. Prefiltrujte a odparte vo vákuu benzénovú vrstvu (možno destilovať 96-7/9), aby ste získali 21,2 g cis-2-acetoxy-pín-3-énu(I). 5 g (I) v 25 ml ľadovej kyseliny octovej; udržiavajte pri teplote 20øC pol hodiny, pridajte vodu a extrahujte éterom. Extrakt premyte vodným roztokom Na2CO3 a odparte éter vo vákuu (možno destilovať 97-8/9), čím získate 4,3 g trans verbenylacetátu (II). Hydrolyzujte (II) pomocou NaOH, aby ste získali (-) cis a trans verbenol.
Zo zlúčenín I-III sa môžu získať aktívne analógy THC, ak sa na syntézu použijú namiesto olivetolu.
45 g 1-(3,5-dimetoxyfenyl)-1-hexanónu (I) alebo analógu (príprava pozri nasledujúce metódy) v 400 ml éteru a 0,3 M metyl-MgI v 150 ml éteru reaguje za vzniku 49 g 2-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-heptanolu (II). Zahrievajte 49 g (II) s 1 ml 20% kyseliny sírovej na 105-125øC/30 mm počas 1 1/2 hodiny, aby ste získali 34 g 2-hepténovej zlúčeniny (III). 33 g (III) v 100 ml etanolu, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vodíka, 150øC na získanie 26 g 2-heptánovej zlúčeniny (IV). 26 g (IV), 118 ml 57 % jodidu vodíka; pridajte 156 ml anhydridu kyseliny octovej a zahrievajte pri 155o C dve hodiny, aby ste získali 22 g rezorcinolu.
Olivetol
Kyselinu 3,5-dimetoxybenzoovú redukujte hydridom lítno-hlinitým na 3,5-dimetoxybenzylalkohol (I). k 10,5 g (I) v 100 ml metylénchloridu pri 0o C pridajte 15 g PBr3; zahrejte na izbovú teplotu a miešajte jednu hodinu. Pridajte trochu ľadovej vody a potom viac metylénchloridu. Oddeľte a potom vysušte, metylénchlorid odparte vo vákuu. Pridajte petroléter, aby sa vyzrážalo asi 11,5 g benzylbromidu (II). K 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml éteru pri 0ø C pridajte butyl (alebo iný alkyl)-Li (16 % v hexáne) a miešajte štyri hodiny pri 0ø C. Pridajte nasýtený NH4Cl a extrahujte éterom. Vysušte a odparte éter vo vákuu (môžete destilovať 100/0,001), aby ste získali približne 4,5 g olivetol dimetyléteru (III) alebo analógu. Destilujte vodu zo zmesi 90 ml pyridínu, 100 ml koncentrovanej HCl, kým teplota nie je 21 0øC. Ochlaďte na 140 °C a pridajte 4,4 g (III); refluxujte dve hodiny pod N2. Ochlaďte a nalejte do vody. Extrahujte éterom a premyte NaHCO3. Doplňte pH 7 a vysušte, odparte vo vákuu, aby ste získali 3,8 g olivetolu, ktorý môžete chromatografovať na 200 g silikagélu (eluovať CHCl3) alebo destilovať (130/0,001) na prečistenie.
Olivetol
Rozpustite 100 g kyseliny malonovej v 360 g suchého pyridínu a zahrievajte 48-52 °C počas štyridsiatich hodín so 100 g n-hexaldehydu (n-kapronaldehydu) alebo homológu. Ochlaďte v ľadovom kúpeli a za stáleho miešania po kvapkách pridajte 150 ml ľadovej koncentrovanej kyseliny sírovej (udržujte teplotu pod 5 °C). Po pridaní pridajte vodu na rozpustenie zrazeniny a dvakrát extrahujte éterom. Vysušte, odparte éter vo vákuu a destilujte (70/0,7 alebo 102/5), aby ste získali približne 98 g kyseliny 2-okténovej (I). 95 g (I) v 300 ml éteru; ochlaďte na -5øC a pomaly pridajte roztok prebytku diazometánu v éteri vysušenom nad KOH a nechajte reagovať asi jednu hodinu. Nechajte stáť dvanásť hodín, odparte vo vákuu a oddestilujte (91/17), aby ste získali asi 94 g číreho metyl-2-oktenoátu (II). K 16,3 g Na v 210 ml etanolu pridajte 93 g etyl-acetoacetátu (etyl-3-oxo-butanoátu), zahrejte do varu a počas 20 minút po kvapkách pridajte 92 g (II). Miešajte a refluxujte päť hodín a ochlaďte do zrazeniny. filtrujte, premyte etanolom a zrazeninu rozpustite v 800 ml vody. Ochlaďte na 0 °C a na zrazeninu pomaly pridajte 80 ml ľadovej koncentrovanej HCl. Prefiltrujte, premyte vodou a ligroínom, aby ste získali približne 108 g 6- karbetoxy-4,5-dihydro-olivetolu (III) (rekryštalizujte z petroléteru). K 104 g (III) v 260 ml ľadovej kyseliny octovej pri izbovej teplote za dobrého miešania pridajte po kvapkách počas jednej hodiny 69 ml brómu. Zahrievajte štyri až päť hodín pri 60o C, ochlaďte a pridajte 300 ml vody a nechajte stáť dvanásť hodín. Oddelí sa olej, ktorý sa vyzráža pri miešaní a trení. Prefiltrujte, premyte vodou, až kým nie je bezfarebný (rekryštalizujte z ligroínu, rekryštalizujte z ľadovej kyseliny octovej a vyzrážajte vodou), aby ste získali asi 86 g 6-karbetoxy-2,4-dibrómolivetolu (IV). 0,035 g paládium-uhlíkového katalyzátora v 25 ml hydrogenačnej fľaši. Nasýtite H2 (tlak - 2,8 Kg/cm2) a pridajte 0,33 g (IV) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej, ktorá pri atmosférickom tlaku za 1 1/2 hodiny pri 60 - 70 °C pohltí 39,5 cm3 H2. Prefiltrujte a okyslite pri 0øC ľadovou 6N HCl. Extrahujte éterom a vysušte, odparte vo vákuu. Rekryštalizujte olej z ligroínu a potom z ľadovej kyseliny octovej pridaním vody, aby ste získali približne 0,2 g 6-karbethoxyolivetolu (V). (IV) možno tiež hydrogenovať pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku nad 1/2 g paládium-uhlíkového katalyzátora rozpustením 70 g v 500 ml 1 N NaOH. Zahrievajte 35 g (V) so 45 g NaOH v 170 ml vody dve hodiny alebo dovtedy, kým sa neuvoľní viac CO2. Ochlaďte, okyslite 6N HCl a varte 3 minúty. Olej extrahujte éterom a vysušte, éter odparte vo vákuu (môžete destilovať na Vigreuxovej kolóne 123/0,01, olejový kúpeľ 160o C) a olej nechajte stáť v chladničke, kým nebude kryštalický, aby ste získali približne 21 g olivetolu.
Olivetol
Pripravte kyselinu 3,5-dimetoxybenzoovú, ako je opísané na inom mieste, a k roztoku 18,2 g v 250 ml suchého tetrahydrofuránu pod N2 pridajte 1 g 85 % LiH, miešajte štrnásť hodín a potom refluxujte pol hodiny. Za miešania a chladenia ľadom pridajte roztok asi 1,3 M butyllítia v éteri, kým reakčná zmes nedá pozitívny Gilmanov test. Potom sa pridá 500 ml ľadovej vody, extrahuje sa éterom a vysuší, organická fáza sa odparí vo vákuu, aby sa získal žltý olej, ktorý sa rozpustí v rovnakom množstve absolútneho etanolu; nechá sa v chladničke dvanásť hodín, aby sa vyzrážal. Prefiltrujte a odparte etanol vo vákuu do polovice objemu, aby ste získali viac zrazeniny, spolu 18 g 1-(3,5-dimetoxyfenyl)-1-pentanónu (I). 5,64 g (I) v 200 ml metanolu; 0,66 g 20% Pd(OH)2 na uhlíku a hydrogenujte pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku počas dvoch až troch hodín (alebo použite inú redukčnú metódu, ako je tu opísaná). 4,88 g (II), 40 ml HI (hustota 1,7, odfarbený červeným fosforom) a miešajte tri hodiny pri 115 - 125øC pod N. Vysušte, odparte vo vákuu alebo nalejte do 100 ml ľadovej vody a extrahujte metylénchloridom; metylénchlorid premyte vodou a vysušte, odparte vo vákuu (môžete destilovať 160 - 170/3-4), aby ste získali 3,5 g olivetolu.