Syntéza klonazolamu(Potrebné laboratórne nastavenie)
- Thread starter Wouldlive
- Start date
-
- Tags
- benzo clonazolam
UPRAVENÉ Z DÔVODU NEPRAVDIVÝCH INFORMÁCIÍ V PÔVODNOM PRÍSPEVKU:
Tu je patent na výrobu podobných zlúčenín. Hoci to nie je presne opis syntézy klonazelamu, slúži na ilustráciu zložitosti reakcie: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Na začiatku potrebujete prekurzory 2-amino-5-chlór-2'-fluórbenzofenón a borohydrid sodný a potom je to naozaj dlhá a zložitá syntéza. Nie je to úplne tajná vec.
"
Tu je patent na výrobu podobných zlúčenín. Hoci to nie je presne opis syntézy klonazelamu, slúži na ilustráciu zložitosti reakcie: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en.
Na začiatku potrebujete prekurzory 2-amino-5-chlór-2'-fluórbenzofenón a borohydrid sodný a potom je to naozaj dlhá a zložitá syntéza. Nie je to úplne tajná vec.
"
- K roztoku 124,8 g 2-amino-5-chlór-2'-fluórbenzofenónu v 1,1 l etanolu sa v priebehu 20 minút nakvapká 18,5 g borohydridu sodného v 125 ml vody pri teplote 20 až 25°. Reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín. Potom sa pridá 250 ml metanolu a zmes sa zahrieva do varu pod refluxom počas 15 minút. Po odparení organického rozpúšťadla sa zvyšok zriedi vodou, následne sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Roztoky etylacetátu sa premyjú, sušia, koncentrujú na 100 ml vo vákuu a potom sa zmiešajú s 300 ml petroléteru. Získa sa kryštalický 2-amino-5-chlór-2'-fluórbenzhydrol s teplotou topenia 97 - 99 °C.
- b) 100 g 2-amino-5-chlór-2'-fluórbenzhydrolu, 45,6 g kyseliny 3-merkaptopropiónovej a 200 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa spolu miešajú pri teplote 100 °C počas 1,5 hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi sa vyzrážané kryštály odfiltrujú a premyjú 6N kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 3 - [(2-amino-5-chlórfenyl) (2-fluórfenyl) metyltio] hydrochlorid kyseliny propiónovej s teplotou topenia 139 - 141 °C.
- c) 140 g 3- [2-amino-5-chlórfenyl) (2-fluórfenyl) metyltio] hydrochloridu kyseliny propiónovej sa suspenduje v 1,4 l metylénchloridu. Suspenzia sa ochladí na 0 °C. Pri tejto teplote sa najprv pridalo 104 ml trietylamínu a v priebehu 45 minút sa po kvapkách pridal roztok 37,1 ml etylchloroformátu v 150 ml metylénchloridu. Potom sa zmes mieša pri izbovej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje. Filtrát sa niekoľkokrát premyje zriedenou kyselinou sírovou a potom vodou, vysuší sa a odparí. Zvyšok sa rozpustí v horúcom toluéne a nerozpustná frakcia sa odfiltruje. Filtrát sa silne zahustí a pridá sa petroléter. 8-Chlór-6-(2-fluórfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzotiazocín-2-ón kryštalizuje pri teplote topenia 222°.
- d) 65 g 8-chlór-6-(2-fluórfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-5,1-benzotiazocín-2-ónu sa rozpustí v 1,95 l chloroformu. Roztok 83,2 g kyseliny m-chlórperbenzoovej v 520 ml chloroformu sa pridáva po kvapkách s chladením v priebehu 40 minút. Teplota sa udržiava medzi 20 a 22 °C. Zmes sa mieša ďalších 90 minút pri izbovej teplote a potom sa reakčný roztok prefiltruje cez 800 g oxidu hlinitého (stupeň aktivity I). Látka eluovaná 2 l chloroformu sa rekryštalizuje z metanolu/toluénu. Získa sa 8-chlór-6-(2-fluórfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzotiazocín-5,5-dioxid s teplotou topenia približne 265° (rozklad). .
- e) 67,0 g 8-chlór-6-(2-fluórfenyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzotiazocín-5,5-dioxidu sa zmieša v zmesi 670 ml tetrachlórmetánu, 670 ml t-butanolu a 31,5 ml suspendovanej vody. Suspenzia sa predhreje na 35 °C. Potom sa rýchlo pridajú štyri dávky 51,5 g t-butoxidu draselného za súčasného chladenia (reakčná teplota je 45 - 50°). Zmes sa mieša ďalších 35 minút, počas ktorých teplota klesne na približne 35°. Reakčná zmes sa vyleje na ľad a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa odparí a zvyšok sa premieša s éterom. Kryštalický produkt sa odfiltruje. Získa sa 7-chlór-5-(2-fluórfenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepin-2-ón s teplotou topenia 214-215 °C.
- f) 20,2 g 7-chlór-5-(2-fluórfenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepín-2-ónu sa rozpustí v 110 ml hexametylfosforečného triamidu a zmieša sa s 13,8 g pridaného 2,4-bis - (4-metoxyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfát-2,4-disulfidu. Zmes sa zahrieva na 100 °C počas 1 hodiny, opäť sa ochladí na izbovú teplotu a reakčná zmes sa naleje do 2,2 l vody. Trikrát sa extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztoky etylacetátu sa odparia a zvyšok sa chromatografuje na 400 g silikagélu. Eluciou toluénom a toluénom/chloroformom (19: 1) a rekryštalizáciou získanej látky z diizopropyleteru sa získa 7-chlór-5-(2-fluórfenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepín-2-tión s teplotou topenia 179 - 181 °C.
- g) 3,9 g 7-chlór-5-(2-fluórfenyl)-1,3-dihydro-2H-1-benzazepín-2-tiónu a 4,5 g hydrazidu kyseliny octovej sa umiestnia do 60 ml n-butanolu na 16 hodín Reflux zahrievaný do varu. Roztok sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a vodu. Chloroformový roztok sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na 250 g silikagélu. Na odstránenie nečistôt sa eluuje zmesou toluén/etylacetát, etylacetátom a etylacetátom/etanolom (99 : 1 a 95 : 5). Surový 8-chlór-6-(2-fluórfenyl)-1-metyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepín sa eluuje etylacetátom/etanolom (9: 1 a 8: 2). Po rekryštalizácii z izopropanolu má produkt teplotu topenia 224 - 226 °C."
Last edited:
