LSZ je jedným z dizajnérskych liekov lyzergamidu so substituovanou amidovou skupinou. Stereoizomerické vlastnosti dimetilazetidínu ovplyvňujú účinnosť LSZ, keďže trans(S,S) izomér je najsilnejší.
Stereoselektívna syntéza dimetylazetidínu si vyžaduje chirálne molekuly sprostredkujúce reakciu a katalyzátor z drahých kovov. Preto uvediem len syntézu trans (R+S) formy dimetylazetidínu.
Syntéza trans-dimetylazetidínu.
Časť 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans zmes)
1, Refluxujte roztok 10 g 3,5-dimetylizoxazolu v 250 ml 1-pentanolu. Pridajte 24 g kúskov kovového sodíka v priebehu 6 hod.
2, Pridajte 150 ml vody a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje 4*15 ml chloroformu, aby sa stiahol zvyšný alkohol a produkty.
3, Kombinovaná chloroformová vrstva sa oddestiluje a zvyšok sa pridá do oddelenej alkoholovej vrstvy. Produkt sa extrahuje z alkoholu 75 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa premyje 10 ml porciami éteru.
4, Roztok kyseliny sa silne alkalizuje peletami KOH a extrahuje sa 10*10 ml chloroformu.
5, Kombinovaný chloroform sa oddestiluje a zozbiera sa frakcia pri 72-75'C pri 20~25mmHg s výťažkom 40
Časť 2, 4-(p-toluénsulfonamido)-2-pentyl p-toluénsulfonát. a jeho polopriepustné rozpúšťanie.
1, 18,5 g p-toluénsulfonylchloridu sa pridá k ľadovo chladnému roztoku 4-aminopentan-2-olu v 100 ml suchého pyridínu a roztok sa uchováva pri -15'C počas 4 dní.
2, Zmes sa vyleje na 400 g ľadu a oddelený červený olej sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Olej sa rozpustí v chloroforme a vysuší sa pomocou NaSO4 s úpravou aktívnym uhlím.
3, Po filtrácii sa pridaním petroléteru získa hnedý olej ditosylátového produktu, ktorý pomaly tuhne. Výťažok približne 63 %.
Rozlíšenie
1, 140 g uvedeného produktu sa rozpustí v 300 ml teplého metanolu a 20 hodín sa chladí pri -20'C. Vyzrážaný kryštál je cis forma produktu.
2, trans forma produktu sa nezískava v čistej forme, ale ako obohatený materiál z materského lúhu. Postup kryštalizácie môžete zopakovať a získať viac obohateného trans izoméru.
Časť 3, trans-2,4-dimetyl-p-toluénsulfonazetid.
1, K refluxujúcemu roztoku 2,5 g etoxidu sodného v 500 ml etanolu sa pridá roztok 11,5 g trans-4-(p-toluénsulfonamido)-2-pentyl p-toluénsulfonátu v 300 ml etanolu v priebehu 40 hod.
2, Roztok sa zahrieva ďalších 10 hodín a zahustí sa na objem 200 ml. Horúci roztok sa naleje na 600 g ľadu, aby sa produkt vyzrážal. Výťažok 75%
Časť 4, trans-2,4-dimetylazetid.
1, K refluxnému roztoku 10,4 g trans-2,4-dimetyl-p-toluénsulfonazetidu v 300 ml 1-pentanolu sa v priebehu 6 hodín pridalo 23 g kovového sodíka.
2, do ochladeného roztoku sa pridalo 150 ml vody a vodná vrstva sa frakčne vydestilovala. Destilát pri 100'C sa zozbieral a pridal k alkoholovej fáze.
3, Amin sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa éterom, silne sa zásadí a frakcia sa vydestiluje. Do prvých 20 ml destilátu sa pridajú pelety KOH a získaný olej sa redestiluje, aby sa získal produkt (bp 84~86). Výťažok približne 89 %.
Výsledný amín je nestabilný a hygroskopický. Odporúča sa skladovať ho vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej alebo octovej.
Syntéza LSZ - z pôvodného dokumentu.
Všetky postupy by sa mali vykonávať pri červenom svetle alebo v tmavom prostredí.
1, 220 mg monohydrátu kyseliny lysergovej, 426 mg PyBOP a 109 mg 2,4-dimetylazetidu sa suspenduje v 20 ml DCM. Pridá sa 193 mg diizopropyletylamínu a mieša sa 3 hodiny.
2, Zmes sa uhasí pridaním 20 ml 7,5M roztoku hydroxidu amínia. DCM vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 10 ml DCM.
3, Spojená organická vrstva sa premyje 2*30 ml vody, 15 ml soľného roztoku a vysuší sa pomocou MgSO4.
4, Prefiltrovaný roztok sa vysuší vo vákuu za vzniku produktu. Ten sa môže ďalej čistiť stĺpcovou chromatografiou v atmosfére N2.
Lyzergamidy vo voľnej forme sú nestabilné a veľmi citlivé na svetlo. Odporúča sa skladovať ho v tartrátovej alebo maleátovej/fumarátovej soli
Stereoselektívna syntéza dimetylazetidínu si vyžaduje chirálne molekuly sprostredkujúce reakciu a katalyzátor z drahých kovov. Preto uvediem len syntézu trans (R+S) formy dimetylazetidínu.
Syntéza trans-dimetylazetidínu.
Časť 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans zmes)
1, Refluxujte roztok 10 g 3,5-dimetylizoxazolu v 250 ml 1-pentanolu. Pridajte 24 g kúskov kovového sodíka v priebehu 6 hod.
2, Pridajte 150 ml vody a organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje 4*15 ml chloroformu, aby sa stiahol zvyšný alkohol a produkty.
3, Kombinovaná chloroformová vrstva sa oddestiluje a zvyšok sa pridá do oddelenej alkoholovej vrstvy. Produkt sa extrahuje z alkoholu 75 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa premyje 10 ml porciami éteru.
4, Roztok kyseliny sa silne alkalizuje peletami KOH a extrahuje sa 10*10 ml chloroformu.
5, Kombinovaný chloroform sa oddestiluje a zozbiera sa frakcia pri 72-75'C pri 20~25mmHg s výťažkom 40
Časť 2, 4-(p-toluénsulfonamido)-2-pentyl p-toluénsulfonát. a jeho polopriepustné rozpúšťanie.
1, 18,5 g p-toluénsulfonylchloridu sa pridá k ľadovo chladnému roztoku 4-aminopentan-2-olu v 100 ml suchého pyridínu a roztok sa uchováva pri -15'C počas 4 dní.
2, Zmes sa vyleje na 400 g ľadu a oddelený červený olej sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Olej sa rozpustí v chloroforme a vysuší sa pomocou NaSO4 s úpravou aktívnym uhlím.
3, Po filtrácii sa pridaním petroléteru získa hnedý olej ditosylátového produktu, ktorý pomaly tuhne. Výťažok približne 63 %.
Rozlíšenie
1, 140 g uvedeného produktu sa rozpustí v 300 ml teplého metanolu a 20 hodín sa chladí pri -20'C. Vyzrážaný kryštál je cis forma produktu.
2, trans forma produktu sa nezískava v čistej forme, ale ako obohatený materiál z materského lúhu. Postup kryštalizácie môžete zopakovať a získať viac obohateného trans izoméru.
Časť 3, trans-2,4-dimetyl-p-toluénsulfonazetid.
1, K refluxujúcemu roztoku 2,5 g etoxidu sodného v 500 ml etanolu sa pridá roztok 11,5 g trans-4-(p-toluénsulfonamido)-2-pentyl p-toluénsulfonátu v 300 ml etanolu v priebehu 40 hod.
2, Roztok sa zahrieva ďalších 10 hodín a zahustí sa na objem 200 ml. Horúci roztok sa naleje na 600 g ľadu, aby sa produkt vyzrážal. Výťažok 75%
Časť 4, trans-2,4-dimetylazetid.
1, K refluxnému roztoku 10,4 g trans-2,4-dimetyl-p-toluénsulfonazetidu v 300 ml 1-pentanolu sa v priebehu 6 hodín pridalo 23 g kovového sodíka.
2, do ochladeného roztoku sa pridalo 150 ml vody a vodná vrstva sa frakčne vydestilovala. Destilát pri 100'C sa zozbieral a pridal k alkoholovej fáze.
3, Amin sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa éterom, silne sa zásadí a frakcia sa vydestiluje. Do prvých 20 ml destilátu sa pridajú pelety KOH a získaný olej sa redestiluje, aby sa získal produkt (bp 84~86). Výťažok približne 89 %.
Výsledný amín je nestabilný a hygroskopický. Odporúča sa skladovať ho vo forme soli kyseliny chlorovodíkovej alebo octovej.
Syntéza LSZ - z pôvodného dokumentu.
Všetky postupy by sa mali vykonávať pri červenom svetle alebo v tmavom prostredí.
1, 220 mg monohydrátu kyseliny lysergovej, 426 mg PyBOP a 109 mg 2,4-dimetylazetidu sa suspenduje v 20 ml DCM. Pridá sa 193 mg diizopropyletylamínu a mieša sa 3 hodiny.
2, Zmes sa uhasí pridaním 20 ml 7,5M roztoku hydroxidu amínia. DCM vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 10 ml DCM.
3, Spojená organická vrstva sa premyje 2*30 ml vody, 15 ml soľného roztoku a vysuší sa pomocou MgSO4.
4, Prefiltrovaný roztok sa vysuší vo vákuu za vzniku produktu. Ten sa môže ďalej čistiť stĺpcovou chromatografiou v atmosfére N2.
Lyzergamidy vo voľnej forme sú nestabilné a veľmi citlivé na svetlo. Odporúča sa skladovať ho v tartrátovej alebo maleátovej/fumarátovej soli