"Bezpečný" fentanyl

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


Dnešné analgetiká dokážu liečiť prakticky akýkoľvek druh bolesti, od bežnej bolesti zubov až po neznesiteľné pocity sprevádzajúce rakovinu. Dnes už nejde ani tak o to, ako sa zbaviť bolesti, ako skôr o to, koľko sú za ňu pacient a predpisujúci ochotní zaplatiť. Čím silnejší liek, tým nebezpečnejšie vedľajšie účinky.

vám poviem, ako farmakológovia plánujú ukončiť opioidovú krízu "skrotením" nebezpečných analgetík a či je možné zbaviť sa bolesti aj bez použitia liekov.

Prečo potrebujeme nové lieky proti bolesti?
Pre väčšinu ľudí je priama znalosť analgetík obmedzená na voľnopredajné lieky, napríklad tabletky proti bolesti hlavy. Nie každý by si takéto lieky vyberal starostlivo: niekedy si lieky proti bolesti požičiame od známych alebo si v lekárni vypýtame "niečo na hlavu", a tieto prostriedky aj tak zaberú. Prečo teda investovať obrovské sumy do vývoja ďalších a ďalších liekov proti bolesti?

. Jedným z dôvodov, prečo celý svet hovorí o potrebe nových analgetík, je americká opioidová kríza. Tá začala naberať na obrátkach v 90. rokoch 20. storočia a v súčasnosti dosiahla rozsah "mimoriadnej situácie, akej krajina ešte nikdy nečelila" (ako situáciu v roku 2017 opísal Donald Trump
).
8aZSWfQgLX

Na predávkovanie každoročne zomierajú desaťtisíce Američanov: podľa odhadov Národného centra pre zdravotnícku štatistiku v roku 2016 drogy spôsobili smrť takmer 64 000 občanov USA, v roku 2017 sa stali obeťou najmenej 70 000 obyvateľov a v roku 2021 tento počet prudko stúpol na 106 000 občanov USA. V tejto chvíli najnovšie štatistiky za niekoľko mesiacov roku 2023 už uvádzajú približne 60 000 úmrtí na predávkovanie (pričom do konca roka zostáva ešte 6 mesiacov) a toto číslo má rýchly stúpajúci trend).

Vedci z Pittsburskej univerzity nedávno zistili, že počet úmrtí na predávkovanie v Spojených štátoch
exponenciálne rastie: počet úmrtí sa zdvojnásobuje približne každých deväť rokov. Ako vedci očakávali, najnebezpečnejšími látkami boli rôzne opioidy.

Syntetické opioidy, s výnimkou metadónu, boli na čele zoznamu smrtiacich drog. Heroín sa z hľadiska počtu úmrtí umiestnil na druhom mieste.Na treťom mieste sa umiestnili opioidy na predpis - teda lieky proti bolesti používané v medicíne.

Tieto lieky majú mnoho vedľajších účinkov, z ktorých najnebezpečnejšie sú problémy s dýchaním, ktoré sú najčastejšie príčinou úmrtia.

Mnohí odborníci sa domnievajú, že v Spojených štátoch sa takéto lieky často predpisujú v prípadoch, keď by bolo možné zaobísť sa bez lieku na predpis. Lekárov, ktorí takéto rozhodnutia robia, však nemožno obviňovať z neprofesionality - niekedy jednoducho nemajú inú možnosť.

Mnohé bežné poistné plány umožňujú liečiť určité druhy bolesti len tabletkami, hoci by pre konkrétneho pacienta boli účinnejšie iné metódy, napríklad fyzikálna terapia. Ak si pacient nemôže dovoliť zaplatiť za procedúry alebo dlho čakať na schválenie poisťovňou, lekár musí zvoliť menšie zlo: predpis na analgetiká
.
MJ6WOvwHFQ

Ďalším dôvodom je reklama na "vážne" lieky v televízii: USA zostávajú jednou z mála krajín na svete, kde je to povolené. Tak či onak, opioidová kríza je realitou a nové riešenia tohto problému sú potrebné "už včera".

V iných krajinách sveta sú s liekmi proti bolesti opačné problémy. Získavanie aj predpisovanie správnych liekov je veľmi náročné: postup si vyžaduje veľa papierovačiek a lekári sa často obávajú trestnoprávnej zodpovednosti aj za drobné chyby pri zaobchádzaní s opioidnými analgetikami - napríklad za náhodnú stratu ampulky lieku.

Telo proti bolesti: opioidné receptory
Ako fungujú opioidné analgetiká? Na začiatok si pripomeňme, že naše telo má vlastné osvedčené mechanizmy na zvládanie bolesti - nazývajú sa antinociceptívny systém.

Na ochranu pred možným šokom z bolesti telo vylučuje rôzne zlúčeniny vrátane endogénnych opioidných peptidov: známe endorfíny a menej známe enkefalíny. Tieto látky sa viažu na opioidné receptory a spúšťajú procesy pre- a postsynaptickej inhibície, čím "upokojujú"nervové vlákna, ktoré prenášajú signály bolesti.

Rovnaké receptory manipulujú aj rastlinné alebo syntetické opioidy. Analgetické vlastnosti derivátov ópiového maku boli známe dávno pred objavom endorfínov a enkefalínov:
v skutočnosti práve preto dostali receptory podieľajúce sa na regulácii bolesti svoje meno.
PeACsaIQWH

Dnes sa rozlišujú najmenej štyri typy opioidných receptorov: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) a nociceptínové receptory. Prvé tri typy sú zahrnuté do potláčania bolesti. Rôzne opioidy sa môžu viazať na všetky typy, ale práve μ-opioidné receptory sú najčastejšie v centre pozornosti farmakológov: práve tieto receptory sú napríklad "zasiahnuté" morfínom.

Žiaľ, receptory tohto systému nielenže zmierňujú nepríjemné pocity - podieľajú sa na procesoch, ktoré spôsobujú eufóriu a fyzickú závislosť od látky.

Lieky na báze opioidov sú veľmi účinné a dokážu skrotiť aj tú najhoršiu bolesť, ale majú vysokú cenu vzhľadom na riziko vzniku závislosti, dusenia a iných vedľajších účinkov.

XuJCSGByz4


Ako "skrotiť" drogu: Opioidy bez závislosti
Väčšina vedcov sa zhoduje, že opioidy môžu byť mimoriadne nebezpečné, ale neexistuje spôsob, ako sa bez nich zaobísť, aspoň nie v najbližších rokoch. Pre niektorých pacientov je bolesť taká neznesiteľná, že iné prostriedky jednoducho nezaberajú.

Preto sa vedci pracujúci na nových analgetikách najčastejšie snažia opioidy "skrotiť" rôznymi spôsobmi. Ich cieľom je odstrániť zložky látok, ktoré môžu spôsobiť závislosť a iné vedľajšie účinky, a ponechať len analgetické zložky.

Takéto lieky, podobne ako moderné narkotické analgetiká, sa zameriavajú na opioidné receptory našich buniek, najčastejšie tie, ktoré patria do skupiny μ. Zahŕňa tri podtypy receptorov: jeden z nich poskytuje úľavu od bolesti, druhý tlmí dýchanie, ovplyvňuje kontrakcie stien tráviaceho traktu a spôsobuje eufóriu a z dlhodobého hľadiska aj závislosť; funkcia tretieho je zatiaľ nejasná.
BYuqCek7Sr


μ-opioidné receptory, podobne ako ostatné, vykonávajú svoju prácu prostredníctvom interakcie s G-proteínmi. Tieto proteíny sa podieľajú na prenose signálov ovplyvňujúcich rýchlosť a aktivitu rôznych procesov v bunke, pričom pôsobia ako sprostredkovateľ medzi receptormi bunkovej membrány a proteínmi spôsobujúcimi konečnú bunkovú odpoveď.

Vroku 2016 bol v časopise Nature uverejnený opis nového nízkomolekulového opioidu, ktorý nespôsobuje takmer žiadne závažné vedľajšie účinky. Tvorcovia lieku využili jednu z vlastností fungovania G-proteínu: jeho aktivitu regulujú proteíny patriace do malej rodiny arrestínov, najmä β-arrestíny.

Skoršie štúdie ukázali, že práve ony rozhodujú o tom, či sa prejavia vedľajšie účinky μ-receptorov vrátane respiračnej depresie, ktorá je najčastejšou príčinou úmrtia v dôsledku predávkovania.

II8ylpwnRX


Vedci preto hľadali látku, ktorá by dokázala aktivovať signálnu dráhu G-proteínu bez toho, aby "zobudila" ostražité β-arrestíny. Bolo by jednoduchšie nájsť Popolušku v krištáľovom črievičke: na úlohu nového lieku proti bolesti sa testovali viac ako tri milióny molekúl - potrebovali sme takú, ktorá by dokázala čo najefektívnejšie interagovať s trojrozmernou štruktúrou receptora. Zvíťazila molekula PZM21; maximálne aktivovala dráhu G-proteínu a minimálne aktivovala dráhu spojenú s β-arrestínmi.

Látka bola zdokonalená a testovaná na myšiach. Nielenže PZM21 pôsobil dlhšie ako ekvivalentná dávka morfínu: hlodavce sa po ňom nedusili a nechceli sa vrátiť po druhú dávku.

Či budú lekári niekedy môcť používať analgetiká na báze PZM21, zatiaľ nie je známe: zlúčenina musí najprv prejsť sériou klinických štúdií, ktoré ukážu, či je bezpečná pre ľudí.

YduLRESkON

Lieky proti bolesti, ktoré potláčajú závislosť
Iný typ analgetika, ktorý by potenciálne mohol nahradiť moderné opioidy ,bol nedávno úspešne testovaný na makakoch rhesus. Zlúčenina AT-121 pôsobí súčasne na dva opioidné receptory, μ a nociceptínový receptor (NOP).

Potenciálny liek má dvojitý účinok: nielenže zmierňuje bolesť, ale oslabuje aj návykové procesy.

NOP riadi mnohé procesy: spolu s ďalšími receptormi reguluje bolesť a úzkosť, podieľa sa na kardiovaskulárnej a obličkovej činnosti a zabezpečuje motorickú aktivitu.

Okrem toho je prepojený so systémom odmeňovania: tieto štruktúry nervového systému pomáhajú posilňovať správanie, ktoré telo "považuje" pre seba za užitočné. Pred niekoľkými rokmi
vedci zistili, že vďaka tejto vlastnosti môže receptor NOP zohrávať úlohu v mechanizmoch, ktoré spôsobujú chemickú závislosť od drog.

HB0bsUTL47


Zlúčenina AT-121 bola nájdená v knižnici látok schopných viazať sa na NOP a potom zdokonalená tak, aby účinne interagovala s ním aj s μ-receptorom.

Testy na opiciach ukázali, že AT-121 nezmierňuje bolesť horšie ako morfín a nová látka potrebovala na dosiahnutie výsledku desiatky krát menej v porovnaní s morfínom.Okrem toho nová droga nenarušovala dýchanie zvierat.

U makakov sa nevyvinula závislosť: keď opice mohli liek užívať v ľubovoľnom množstve stlačením tlačidla, liek proti bolesti nezneužívali. Navyše, keď sa AT-121 podával makakom, ktoré už boli závislé od polosyntetického opioidu oxykodónu, nový liek znížil stupeň závislosti.

Nová zlúčenina by sa mohla ukázať ako sľubný nový liek, ak sa jej podarí prejsť sériou klinických skúšok. Vedci budú musieť overiť, či AT-121 nepoškodzuje štruktúry tela, ktoré nesúvisia s vnímaním bolesti.

Zároveň tvorcovia lieku hľadajú ďalšie látky, ktoré sa dokážu viazať
na μ- a NOP-receptory: možno sa medzi nimi nájde ešte účinnejší liek proti bolesti.

8Vc4fnwWka


Priamo na mieste: lokálna anestézia
Ďalším spôsobom, ako urobiť opioidy bezpečnejšími, je dosiahnuť, aby pôsobili lokálne a čo najmenej ovplyvňovali zdravé telesné tkanivá. Jednu takúto metódu vyvinuli v roku 2017 nemeckí vedci. Ich liek je určený na silnú lokálnu analgéziu pri operáciách alebo zraneniach.

Je známe, že zapálené tkanivá vytvárajú kyslejšie prostredie ako zdravé tkanivá. Táto zmena acidobázickej rovnováhy - alebo acidóza - zvyšuje aktiváciu opioidných receptorov, čo spôsobuje, že G-proteíny účinnejšie prenášajú signály do bunky.

Acidóza tiež pomáha protonizácii opioidov - teda pripojeniu "darcovských
" protónov k látke: tento proces umožňuje, aby sa lieky lepšie viazali na receptory.

Nemeckí vedci sa rozhodli vytvoriť opioid, ktorý by fungoval len s receptormi nachádzajúcimi sa v kyslých zapálených oblastiach.
KYSuIlah2d

Tento prístup pomôže vyhnúť sa mnohým vedľajším účinkom. Napríklad zabráni tomu, aby liek ovplyvňoval receptory gastrointestinálnych buniek, a ochráni pacientov pred zápchou, čo je častý dôsledok užívania opioidných analgetík.

Nový liek sa získal modifikáciou fentanylu, populárneho syntetického opioidného lieku proti bolesti. Niektoré jeho atómy vodíka boli nahradené fluórom, ktorý "priťahuje"protóny.

Zlúčenina s názvom NFEPP bola testovaná na laboratórnych potkanoch s rôznymi poraneniami a akútnymi a chronickými zápalmi. Liek fungoval rovnako účinne ako bežný fentanyl, ale mal oveľa menej vedľajších účinkov.

Potkany, ktoré mali neobmedzený prístup k NFEPP , neboli závislé od liekov proti bolesti a netrpeli dusením ani zápchou. Ďalšie experimenty ukázali, že nový liek je skutočne aktívny len v poškodených tkanivách a nemá vplyv na zdravé tkanivá.

Všetky opísané lieky sa teraz testujú na zvieratách a chvíľu potrvá, kým sa budú testovať na ľuďoch. Nové lieky proti bolesti sa musia testovať na rôznych parametroch, aby tieto lieky boli skutočne prospešné a nespôsobovali nové problémy.
MndgQ6s2aS

Oklamanie mozgu: alternatívne metódy
Ďalším prístupom, ktorý vedci navrhujú na riešenie opioidovej krízy, je v niektorých prípadoch úplne upustiť od liekov.

Pacienti nemusia znášať nepríjemné pocity: autori týchto metód sa snažia zmierniť subjektívny pocit bolesti tým, že od nej odvedú pozornosť. Akokoľvek sa to môže zdať zvláštne, tieto metódy fungujú. Nedokážu zmierniť neznesiteľnú "rakovinovú" bolesť, ale môžu uľahčiť život napríklad chirurgickým pacientom.


Nečakaným, ale príjemným spôsobom zotavenia po operácii je hudba.


Metaanalýza viac ako 80 štúdií ukázala, že hudobná terapia pred zákrokom znižuje subjektívne hodnotenie intenzity bolesti, ktoré sa objavuje po zákroku. Fungujú tak živé koncerty na nemocničných oddeleniach, ako aj nahrávky obľúbených piesní.

Pacienti hodnotili svoju bolesť na vizuálnej analógovej stupnici: mali svoje pocity umiestniť na desaťcentimetrovú čiaru medzi "vôbec žiadna bolesť" a "maximálne neznesiteľná bolesť". Tí, ktorí počúvali hudbu pred, počas alebo po operácii, umiestnili svoje skóre v priemere o jeden centimeter bližšie k bodu bez bolesti.

CUs9RPco6Y


Vedci sa domnievajú, že ide o schopnosť hudby upokojiť človeka a znížiť úzkosť.

Ďalšou "zábavnou " metódou analgézie bez liekov je využitie virtuálnej reality. Štúdie ukazujú, že ponorenie do sveta VR funguje rovnako dobre ako tradičné lieky aj pri akútnej bolesti. Už koncom 90. rokov 20. storočia sa virtuálna realita začala používať pri liečbe popálenín.


Špeciálne navrhnuté hry a prehliadky VR pomáhajú pacientom znášať extrémne nepohodlie, zatiaľ čo špecialista ošetruje ranu alebo podáva fyzikálnu terapiu.

YtXW7aGmqx


Jedna z najznámejších VR hier vytvorených pre pacientov na oddelení popálenín zodpovedá svojmu názvu :Snow World. Hráč cestuje po namaľovanej zasneženej krajine a pomocou ľahkých pohybov hlavy hádže virtuálne snehové gule na tučniakov, snehuliakov a mamuty.

Táto technika sa používa už viac ako 20 rokov a pacienti si všimli, že počas zákroku v kombinácii s hrou sa im bolesť zdá menej silná.

Ďalšia VR hra pomáha ľuďom s chronickou bolesťou.
Zápletka aplikácie "Cool!" jepodobná hre Snow World: počas prechádzky virtuálnym parkom s množstvom rušivých detailov musíte hádzať trblietavé mydlové bubliny na cieľ.

Štúdia z roku 2016 ukázala, že hra dokázala znížiť príznaky chronickej bolesti u všetkých tridsiatich účastníkov experimentu.

UoNwlsTMez


Samozrejme, žiadna z nových metód zmierňovania bolesti nebude všeliekom: liek nemusí prejsť klinickými skúškami a neliečivá metóda môže byť pre niektorých pacientov úplne nepoužiteľná.

Znie to beznádejne? Vôbec nie.

Práve táto nepredvídateľnosť experimentálnych analgetík núti vedcov hľadať stále nové prostriedky - čo znamená, že stále viac ľudí trpiacich bolesťou získava nádej na nájdenie vhodného lieku.
 
Top