Zdá sa, že každý už dávno vie, ako vzniká nové liečivo, najmä po covide-19, keď všetci sledovali práve tieto klinické skúšky vakcín. Nie je to však také jednoduché. V skratke - v tejto publikácii sa dozviete, ako dlho trvá proces tvorby lieku a aký je nákladný. A možno tušíte, že ak v televízii povedia, že vedci objavili látku, ktorá dokáže poraziť rakovinu alebo nejakú inú chorobu, je ešte priskoro bežať do lekárne v nádeji, že si tento nový liek kúpite.
Nápad
Nápad
- Na to, abyvedci alebo farmaceutická firma začali vyvíjať liek, musí existovať kombinácia niekoľkých faktorov.
- Spoločenský význam ochorenia.
- Známe molekulárne mechanizmy vývoja ochorenia.
- Finančné zdroje a schopnosť vytvoriť špecifický liek.
Inými slovami, musí existovať nápad.
Čo predstavuje "cieľ" pre liek?
Tím vedcov spoločne vyberie cieľ a spôsob, ako ho zacieliť na liečbu alebo prevenciu ochorenia.
Cieľ lieku je biologická makromolekula spojená so špecifickou funkciou, ktorej narušenie vedie k ochoreniu. Najčastejšími cieľmi pre lieky sú proteíny - receptory a enzýmy. Infografika ukazuje, na ktoré makromolekuly sa najčastejšie zameriavajú lieky. Pri pohľade do budúcnosti stojí za zmienku, že látka - liečivo - sa potom priraďuje k tzv. cieľu. Najčastejším príkladom je cyklooxygenáza 1 (cieľ) a kyselina acetylsalicylová (liečivo).
Vyhľadávanie ligandov
Keď vedci nájdu cieľ pre liečivo, musia zistiť, čím naň "zamieriť". Ligand (potenciálne liečivo) je chemická zlúčenina (zvyčajne s nízkou molekulovou hmotnosťou), ktorá špecificky interaguje so svojím cieľom, a tým ovplyvňuje procesy vo vnútri bunky.
Štúdium všetkých možných látok je, samozrejme, nereálne: existuje najmenej 1 040 ligandov. Preto sa na štruktúru potenciálnych ligandov kladú viaceré obmedzenia, ktoré vyhľadávanie výrazne zužujú.
Ako východisko sa zvyčajne používajú knižnice zlúčenín, ktoré vytvárajú špecializované firmy podľa podmienok stanovených vývojárom, alebo sú už k dispozícii v arzenáli farmaceutickej firmy. Takéto knižnice môžu obsahovať milióny látok.
Na začiatku skríningový test pomáha určiť, či vybrané ligandy ovplyvňujú skúmaný cieľ. Skríningový test je buď laboratórny (in vitro), alebo počítačový (in silico).
.Laboratórny skríning: Na špeciálnych sklíčkach robot vykopíruje testované látky z pipiet podľa vopred určeného programu.
Sklíčka sú platne obsahujúce jamky s tisíckami mikrolitrov rôznych cieľových proteínov alebo celých geneticky modifikovaných buniek.
Potom sa uskutoční odčítanie, ktoré povie, v ktorej jamke sa zistila biologická aktivita. Detektor ju môže zistiť pomocou rádioaktívneho signálu, fluorescencie, polarizácie svetla a mnohých ďalších parametrov.
Optimalizácia
Z tisícov dostupných látok s určitými vlastnosťami by sa mali vybrať stovky molekúl, ktoré sú schopné po ďalších úpravách a testovaní na baktériách alebo bunkových kultúrach poskytnúť desiatky "kandidátskych" zlúčenín určených na predklinické štúdie vrátane testovania na zvieratách.
Optimalizácia môže spočívať v "odrezaní" časti známeho ligandu, alebo naopak, pridaní nových prvkov a novom testovaní interakcie s cieľom. Ak sa vrátime k aspirínu: je odvodený od kyseliny salicylovej pridaním acetylovej skupiny.
Čo predstavuje "cieľ" pre liek?
Tím vedcov spoločne vyberie cieľ a spôsob, ako ho zacieliť na liečbu alebo prevenciu ochorenia.
Cieľ lieku je biologická makromolekula spojená so špecifickou funkciou, ktorej narušenie vedie k ochoreniu. Najčastejšími cieľmi pre lieky sú proteíny - receptory a enzýmy. Infografika ukazuje, na ktoré makromolekuly sa najčastejšie zameriavajú lieky. Pri pohľade do budúcnosti stojí za zmienku, že látka - liečivo - sa potom priraďuje k tzv. cieľu. Najčastejším príkladom je cyklooxygenáza 1 (cieľ) a kyselina acetylsalicylová (liečivo).
Vyhľadávanie ligandov
Keď vedci nájdu cieľ pre liečivo, musia zistiť, čím naň "zamieriť". Ligand (potenciálne liečivo) je chemická zlúčenina (zvyčajne s nízkou molekulovou hmotnosťou), ktorá špecificky interaguje so svojím cieľom, a tým ovplyvňuje procesy vo vnútri bunky.
Štúdium všetkých možných látok je, samozrejme, nereálne: existuje najmenej 1 040 ligandov. Preto sa na štruktúru potenciálnych ligandov kladú viaceré obmedzenia, ktoré vyhľadávanie výrazne zužujú.
Ako východisko sa zvyčajne používajú knižnice zlúčenín, ktoré vytvárajú špecializované firmy podľa podmienok stanovených vývojárom, alebo sú už k dispozícii v arzenáli farmaceutickej firmy. Takéto knižnice môžu obsahovať milióny látok.
Na začiatku skríningový test pomáha určiť, či vybrané ligandy ovplyvňujú skúmaný cieľ. Skríningový test je buď laboratórny (in vitro), alebo počítačový (in silico).
.Laboratórny skríning: Na špeciálnych sklíčkach robot vykopíruje testované látky z pipiet podľa vopred určeného programu.
Sklíčka sú platne obsahujúce jamky s tisíckami mikrolitrov rôznych cieľových proteínov alebo celých geneticky modifikovaných buniek.
Potom sa uskutoční odčítanie, ktoré povie, v ktorej jamke sa zistila biologická aktivita. Detektor ju môže zistiť pomocou rádioaktívneho signálu, fluorescencie, polarizácie svetla a mnohých ďalších parametrov.
Optimalizácia
Z tisícov dostupných látok s určitými vlastnosťami by sa mali vybrať stovky molekúl, ktoré sú schopné po ďalších úpravách a testovaní na baktériách alebo bunkových kultúrach poskytnúť desiatky "kandidátskych" zlúčenín určených na predklinické štúdie vrátane testovania na zvieratách.
Optimalizácia môže spočívať v "odrezaní" časti známeho ligandu, alebo naopak, pridaní nových prvkov a novom testovaní interakcie s cieľom. Ak sa vrátime k aspirínu: je odvodený od kyseliny salicylovej pridaním acetylovej skupiny.
Základné testovanie
Vybrané zlúčeniny sa najprv testujú v biochemicko-farmakologických štúdiách alebo experimentoch na bunkových kultúrach, izolovaných bunkách a izolovaných orgánoch.
Keďže tieto modely nie sú schopné plne replikovať celý rozsah biologických procesov v skutočnom organizme, každé potenciálne liečivo sa testuje na zvieratách. Len pokusy na zvieratách môžu odpovedať na otázku, či sa požadované účinky prejavia pri netoxických alebo málo toxických dávkach.
Štúdia toxicity hodnotí tieto parametre.
Vybrané zlúčeniny sa najprv testujú v biochemicko-farmakologických štúdiách alebo experimentoch na bunkových kultúrach, izolovaných bunkách a izolovaných orgánoch.
Keďže tieto modely nie sú schopné plne replikovať celý rozsah biologických procesov v skutočnom organizme, každé potenciálne liečivo sa testuje na zvieratách. Len pokusy na zvieratách môžu odpovedať na otázku, či sa požadované účinky prejavia pri netoxických alebo málo toxických dávkach.
Štúdia toxicity hodnotí tieto parametre.
- Toxicita počas krátkodobého a dlhodobého užívania.
- možnosť genetického poškodenia (genotoxicita, mutagenita).
- možnosť vzniku nádorov (onkogenita a karcinogenita).
- možnosť narodenia chorého plodu (teratogenita).
Na zvieratách sa skúmané zlúčeniny testujú aj z hľadiska absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania (farmakokinetika).
Po tomto štádiu vyraďovania do štádia klinických skúšok u ľudí zostáva v najlepšom prípade 1 - 3 liečivá (pripomeňme si, že na začiatku existovalo približne 1000 potenciálnych liečiv!).
Po tomto štádiu vyraďovania do štádia klinických skúšok u ľudí zostáva v najlepšom prípade 1 - 3 liečivá (pripomeňme si, že na začiatku existovalo približne 1000 potenciálnych liečiv!).
Vstup na trh
Klinické testovanie zahŕňa niekoľko fáz, ktoré znázorňuje infografika.
Najprv sa nové lieky testujú na zdravých jedincoch, aby sa zistilo, či sa účinky zistené pri testoch na zvieratách pozorujú aj u ľudí, a aby sa určil vzťah medzi dávkou a účinkom.
Potom sa potenciálny nový liek testuje na vybraných pacientoch, aby sa určila terapeutická účinnosť na ochorenie, na ktoré je určený. Pozitívne účinky by mali byť zjavné a nežiaduce účinky prijateľne malé.
Ďalej sa do štúdie zaraďujú veľké skupiny pacientov, u ktorých sa skúmaný liek porovnáva so štandardnou liečbou na terapeutické výsledky.
Vprocese klinických skúšok sa zistí, že mnohé nové lieky nie sú vhodné na použitie.
Rozhodnutie o schválení nového lieku prijíma národný regulačný úrad (FDA). Žiadatelia (farmaceutické spoločnosti) predkladajú regulačnému orgánu kompletnú dokumentáciu predklinických a klinických skúšok, v ktorých získané údaje o účinnosti a bezpečnosti spĺňajú stanovené požiadavky a zamýšľanú formu lieku (tablety, kapsuly atď.)
. Po schválení sa nový liek môže predávať pod obchodnou značkou, a tak sa stáva dostupným na predpis lekárom a distribúciu v lekárňach. Zároveň sa vyvíja technologický postup výroby lieku, požiadavky na kvalitu a metódy analýzy.
Liek sa naďalej monitoruje v priebehu jeho distribúcie. Konečný úsudok o pomere prínosu a rizika nového lieku možno urobiť len na základe dlhodobých skúseností s jeho používaním. Takto sa určuje terapeutická hodnota nového lieku.
V rôznych prípadoch trvá proces vývoja nového lieku od nápadu po zavedenie do praxe približne 5 až 18 rokov. Celkové náklady na vývoj vrátane liekov, ktoré sa nedostali na trh, často presahujú 1 miliardu USD (v priemere až 2,5 miliardy USD).
Klinické testovanie zahŕňa niekoľko fáz, ktoré znázorňuje infografika.
Najprv sa nové lieky testujú na zdravých jedincoch, aby sa zistilo, či sa účinky zistené pri testoch na zvieratách pozorujú aj u ľudí, a aby sa určil vzťah medzi dávkou a účinkom.
Potom sa potenciálny nový liek testuje na vybraných pacientoch, aby sa určila terapeutická účinnosť na ochorenie, na ktoré je určený. Pozitívne účinky by mali byť zjavné a nežiaduce účinky prijateľne malé.
Ďalej sa do štúdie zaraďujú veľké skupiny pacientov, u ktorých sa skúmaný liek porovnáva so štandardnou liečbou na terapeutické výsledky.
Vprocese klinických skúšok sa zistí, že mnohé nové lieky nie sú vhodné na použitie.
Rozhodnutie o schválení nového lieku prijíma národný regulačný úrad (FDA). Žiadatelia (farmaceutické spoločnosti) predkladajú regulačnému orgánu kompletnú dokumentáciu predklinických a klinických skúšok, v ktorých získané údaje o účinnosti a bezpečnosti spĺňajú stanovené požiadavky a zamýšľanú formu lieku (tablety, kapsuly atď.)
. Po schválení sa nový liek môže predávať pod obchodnou značkou, a tak sa stáva dostupným na predpis lekárom a distribúciu v lekárňach. Zároveň sa vyvíja technologický postup výroby lieku, požiadavky na kvalitu a metódy analýzy.
Liek sa naďalej monitoruje v priebehu jeho distribúcie. Konečný úsudok o pomere prínosu a rizika nového lieku možno urobiť len na základe dlhodobých skúseností s jeho používaním. Takto sa určuje terapeutická hodnota nového lieku.
V rôznych prípadoch trvá proces vývoja nového lieku od nápadu po zavedenie do praxe približne 5 až 18 rokov. Celkové náklady na vývoj vrátane liekov, ktoré sa nedostali na trh, často presahujú 1 miliardu USD (v priemere až 2,5 miliardy USD).