Totálna syntéza sufentanilu
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentanil, silné anilidopiperidínové analgetikum, bol syntetizovaný z jednoduchého tiofenyletylamínu prostredníctvom šesťstupňovej postupnosti. Kľúčové časti tejto syntézy zahŕňali účinnú konštrukciu tiofenyletylpiperidónu aminometánovou desilyláciou-cyklizáciou, po ktorej nasledovala Swernova oxidácia a priame regioselektívne N-nukleofilné špirálové štiepenie epoxidu s anilínom podporované Lewisovými kyselinami.
Úvod
Sufentanil(1), známe analgetikum charakterizované vysokou účinnosťou, rýchlym nástupom a krátkym trvaním účinku, patrí do radu 4-propionanilidopiperidínov, ktoré predstavujú triedu analgetík podobných morfínu4. V poslednom čase sa uskutočnili rozsiahle syntetické štúdie zamerané na 4-anilidopiperidín a jeho štrukturálne analógy1, hoci syntetických štúdií o sufentanile bolo zaznamenaných málo. V poslednom čase sa v našom laboratóriu v súvislosti s vývojom nových analgetík uskutočnila séria prác zameraných na syntézy sufentanilu a jeho štrukturálnych analógov. V rámci našich úspešných výsledkov8 sme uviedli aj ideálnu syntetickú cestu k N-arylpiperidínom a v tomto dokumente opisujeme úplnú syntézu sufentanilu v plnom rozsahu.
Experimentálne
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky východiskové materiály boli získané od komerčných dodávateľov a boli použité bez ďalšieho čistenia. Tetrahydrofurán bol vydestilovaný z benzofenónketylu sodného. N,N-dimetylformamid a dimetylsulfoxid sa destilovali za zníženého tlaku z hydridu vápenatého a skladovali sa nad molekulovými sitami 4A pod argónom. Dichlórmetán, trietylamín, benzén, toluén a pyridín boli čerstvo vydestilované z hydridu vápenatého. Nitrometán sa destiloval a skladoval nad hydridom vápenatým pod argónom. Všetky rozpúšťadlá použité na bežnú izoláciu produktov a chromatografiu boli reagenčné a destilované. Reakčné banky sa sušili v sušičke pri 120 °C. Reakcie citlivé na vzduch a vlhkosť sa vykonávali v atmosfére argónu. Blesková kolónová chromatografia sa vykonala s použitím silikagélu 60 (230-400 mesh, Merck) s uvedenými rozpúšťadlami. Tenkovrstvová chromatografia sa vykonala s použitím 0,25 mm silikagélových platní (Merck). Body topenia sa merali na Buchiho prístroji na meranie bodov topenia a boli nekorigované.
4-hydroxy-1-(2-tiofenetil)-piperidín (7)
Heterogénna zmes allyltrimetylsilánu (2,0 ml, 12,6 mmol), vody (2,8 ml), trifluóroacetátu tiofenyletylamónia (2,02 g, 8,4 mmol) a 37 % vodného formaldehydu (1,87 ml, 23,1 mmol) vo vode sa miešala pri 58 °C počas 24 hodín. Pridala sa voda a potom sa reakčná zmes alkalizovala 1N NaOH a extrahovala CH2Cl2. Organické extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili nad bezvodým MgSO4 a odparili. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou) (MeOH/CHCl3, 1:10), čím sa získal piperidín 7 (0,77 g, 43,3 %) ako biela tuhá látka.
1-(2-tiofenetil)-4-piperidón (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol) rozpustený v CH2Cl2 (12 ml) sa umiestnil do banky pod dusíkom. Banka sa ochladila na -78 °C a DMSO (0,73 ml) v CH2Cl2 (2,15 ml) sa pridával po kvapkách približne 5 min. V miešaní sa pokračovalo pri -78 °C ďalších 10 min, po ktorých nasledovalo pridanie alkoholu 7 (575 mg, 2,72 mmol) v CH2Cl2 (2 ml) počas približne 5 min. Po ďalších 15 min za miešania sa pridal trietylamín (2,88 ml, 20,7 mmol) na približne 5 min za miešania a potom sa reakčná zmes nechala zohriať na izbovú teplotu. Pridala sa voda (12 ml) a vodná vrstva sa reextrahovala CH2Cl2 (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľným roztokom a vysušili nad bezvodým MgSO4. Prefiltrovaný roztok sa skoncentroval a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou, čím sa získal ketón 8 (556 mg, 98 %) ako biela pevná látka.
4-Anilinometyl-4-hydroxy-1-(2-tiofenetyl)piperidín (10)
a 2-Anilino-1-(2-tiofenetyl)-4-piperidylmetanol (11)
K oxiránu 9 (196 mg, 0,88 mmol ) v CH2Cl2 (8 ml) sa pri -78 °C pridal anilín (0,16 ml, 1,76 mmol) a tetrafluoroboritan trietyloxónia (0,44 ml 1M roztoku v CH2Cl2, 0,44 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C počas 6 h. Po uhasení vodou sa roztok bazifikoval 1 N NaOH a extrahoval CH2Cl2 (20 ml). Organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4 a odparili. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou, čím sa získal piperidylmetanol 11 (19,7 mg, 6,2 %) a hydroxypiperidín 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-metoxymetyl-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamid (sufentanil) (1)
Zmes piperidylamínu 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) a propionanhydridu (1,2 ml, 0,009 mol) sa refluxovala za miešania 19 hodín. Po ochladení na 0 °C sa zmes bazifikovala NH4OH a extrahovala CH2Cl2. Organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a odparili. Zvyšok sa chromatografoval a získal sa sufentanil 1 (0,8 mg, 50 %).
Výsledky a diskusia
Náš syntetický prístup uvedený v schéme 1 zahŕňal efektívnu konštrukciu piperidónového skeletu prostredníctvom sekvenčnej aminometánovej desilylácie-cyklácie a oxidácie výsledného hydroxypiperidínu. N-arylalkylpiperidón 3 bol tiež priamo konvertovaný na spiroepoxypiperidín 2 ako druhý potenciálny medziprodukt, ktorý reagoval s anilínom za vzniku 4-anilinopiperidínu spolu s 4-anilinometylpiperidínom ako jeho regioizomérom.
Intramolekulárna cyklizácia Mannichovho typu ako kľúčový krok našej syntézy sa uskutočnila, ako je uvedené v schéme 2, reakciou trifluóroctovej soli východiskového tiofenetylamínu 5 s 1,1 ekvivalentu allyltrimetylsilánu a 2,3 ekvivalentu 37 % vodného formaldehydu3,5. Vzniknutý 4-hydroxytiofenetylpiperidín 7 sa oxidoval na piperidón 8 zavedením epoxidovej časti. Treba poznamenať, že na oxidáciu hydroxypiperidínu 7 bola účinná len Swernova oxidácia.
Jednokroková konverzia tiofenyletylpiperidónu 8 na spiroexpoxid 9 ako druhý potenciálny medziprodukt sa dosiahla úpravou dimetylsulfónium ylidom, ako je znázornené v schéme 2. Skúmali sa rôzne reakčné podmienky pre regioselektívne otvorenie kruhu epoxidu na viac substituovanom uhlíku anilínom.
Ako najlepšia voľba pre najvyššiu regioselektivitu (1,8:1) v prospech 11 sa ukázal tetrafluoroboritan trietyloxónia (Et3O+BF4-) ako Lewisova kyselina v metylénchloride pri teplote pod -78 °C. Použitie iných Lewisových kyselín poskytlo regioizomér 10 ako prevažujúci produkt alebo len vedľajšie produkty reakciou typu retro-Mannich. Hoci regioselektivita a výťažky zatiaľ nie sú uspokojivé, priame zavedenie anilínového nukleofilu do spiroepoxidu na viac substituovanom uhlíku umožňuje dvojstupňovú konverziu arylalkylpiperidónu na vysoko pokročilý sufentanylový medziprodukt. Metylácia piperidylmetanolu(11) sa dosiahla počiatočnou reakciou s diazometánom6. Syntéza bola nakoniec ukončená známou acyláciou anilinopiperidínu 12 s propionanhydridom2, čím sa získal požadovaný produkt, ktorý bol vo všetkých aspektoch identický s autentickým sufentanilom.
Záverom možno konštatovať, že celková syntéza sufentanilu sa uskutočnila len v šiestich krokoch. Medzi kľúčové vlastnosti tejto syntézy patrí účinná konštrukcia tiofenetylpiperidínového skeletu z tiofenetylamínu a regioselektívne otvorenie kruhu spiroepoxidu na viac substituovanom uhlíku pomocou N-nukleofilu. Táto metodika je použiteľná na účinné syntézy iných anilinopiperidínových analgetík a ich štrukturálnych analógov.
Odkazy
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentanil, silné anilidopiperidínové analgetikum, bol syntetizovaný z jednoduchého tiofenyletylamínu prostredníctvom šesťstupňovej postupnosti. Kľúčové časti tejto syntézy zahŕňali účinnú konštrukciu tiofenyletylpiperidónu aminometánovou desilyláciou-cyklizáciou, po ktorej nasledovala Swernova oxidácia a priame regioselektívne N-nukleofilné špirálové štiepenie epoxidu s anilínom podporované Lewisovými kyselinami.
Úvod
Sufentanil(1), známe analgetikum charakterizované vysokou účinnosťou, rýchlym nástupom a krátkym trvaním účinku, patrí do radu 4-propionanilidopiperidínov, ktoré predstavujú triedu analgetík podobných morfínu4. V poslednom čase sa uskutočnili rozsiahle syntetické štúdie zamerané na 4-anilidopiperidín a jeho štrukturálne analógy1, hoci syntetických štúdií o sufentanile bolo zaznamenaných málo. V poslednom čase sa v našom laboratóriu v súvislosti s vývojom nových analgetík uskutočnila séria prác zameraných na syntézy sufentanilu a jeho štrukturálnych analógov. V rámci našich úspešných výsledkov8 sme uviedli aj ideálnu syntetickú cestu k N-arylpiperidínom a v tomto dokumente opisujeme úplnú syntézu sufentanilu v plnom rozsahu.
Experimentálne
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky východiskové materiály boli získané od komerčných dodávateľov a boli použité bez ďalšieho čistenia. Tetrahydrofurán bol vydestilovaný z benzofenónketylu sodného. N,N-dimetylformamid a dimetylsulfoxid sa destilovali za zníženého tlaku z hydridu vápenatého a skladovali sa nad molekulovými sitami 4A pod argónom. Dichlórmetán, trietylamín, benzén, toluén a pyridín boli čerstvo vydestilované z hydridu vápenatého. Nitrometán sa destiloval a skladoval nad hydridom vápenatým pod argónom. Všetky rozpúšťadlá použité na bežnú izoláciu produktov a chromatografiu boli reagenčné a destilované. Reakčné banky sa sušili v sušičke pri 120 °C. Reakcie citlivé na vzduch a vlhkosť sa vykonávali v atmosfére argónu. Blesková kolónová chromatografia sa vykonala s použitím silikagélu 60 (230-400 mesh, Merck) s uvedenými rozpúšťadlami. Tenkovrstvová chromatografia sa vykonala s použitím 0,25 mm silikagélových platní (Merck). Body topenia sa merali na Buchiho prístroji na meranie bodov topenia a boli nekorigované.
4-hydroxy-1-(2-tiofenetil)-piperidín (7)
Heterogénna zmes allyltrimetylsilánu (2,0 ml, 12,6 mmol), vody (2,8 ml), trifluóroacetátu tiofenyletylamónia (2,02 g, 8,4 mmol) a 37 % vodného formaldehydu (1,87 ml, 23,1 mmol) vo vode sa miešala pri 58 °C počas 24 hodín. Pridala sa voda a potom sa reakčná zmes alkalizovala 1N NaOH a extrahovala CH2Cl2. Organické extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili nad bezvodým MgSO4 a odparili. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou) (MeOH/CHCl3, 1:10), čím sa získal piperidín 7 (0,77 g, 43,3 %) ako biela tuhá látka.
1-(2-tiofenetil)-4-piperidón (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol) rozpustený v CH2Cl2 (12 ml) sa umiestnil do banky pod dusíkom. Banka sa ochladila na -78 °C a DMSO (0,73 ml) v CH2Cl2 (2,15 ml) sa pridával po kvapkách približne 5 min. V miešaní sa pokračovalo pri -78 °C ďalších 10 min, po ktorých nasledovalo pridanie alkoholu 7 (575 mg, 2,72 mmol) v CH2Cl2 (2 ml) počas približne 5 min. Po ďalších 15 min za miešania sa pridal trietylamín (2,88 ml, 20,7 mmol) na približne 5 min za miešania a potom sa reakčná zmes nechala zohriať na izbovú teplotu. Pridala sa voda (12 ml) a vodná vrstva sa reextrahovala CH2Cl2 (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľným roztokom a vysušili nad bezvodým MgSO4. Prefiltrovaný roztok sa skoncentroval a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou, čím sa získal ketón 8 (556 mg, 98 %) ako biela pevná látka.
4-Anilinometyl-4-hydroxy-1-(2-tiofenetyl)piperidín (10)
a 2-Anilino-1-(2-tiofenetyl)-4-piperidylmetanol (11)
K oxiránu 9 (196 mg, 0,88 mmol ) v CH2Cl2 (8 ml) sa pri -78 °C pridal anilín (0,16 ml, 1,76 mmol) a tetrafluoroboritan trietyloxónia (0,44 ml 1M roztoku v CH2Cl2, 0,44 mmol). Zmes sa miešala pri -78 °C počas 6 h. Po uhasení vodou sa roztok bazifikoval 1 N NaOH a extrahoval CH2Cl2 (20 ml). Organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým MgSO4 a odparili. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou, čím sa získal piperidylmetanol 11 (19,7 mg, 6,2 %) a hydroxypiperidín 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-metoxymetyl-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidyl-N-fenylpropanamid (sufentanil) (1)
Zmes piperidylamínu 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) a propionanhydridu (1,2 ml, 0,009 mol) sa refluxovala za miešania 19 hodín. Po ochladení na 0 °C sa zmes bazifikovala NH4OH a extrahovala CH2Cl2. Organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4 a odparili. Zvyšok sa chromatografoval a získal sa sufentanil 1 (0,8 mg, 50 %).
Výsledky a diskusia
Náš syntetický prístup uvedený v schéme 1 zahŕňal efektívnu konštrukciu piperidónového skeletu prostredníctvom sekvenčnej aminometánovej desilylácie-cyklácie a oxidácie výsledného hydroxypiperidínu. N-arylalkylpiperidón 3 bol tiež priamo konvertovaný na spiroepoxypiperidín 2 ako druhý potenciálny medziprodukt, ktorý reagoval s anilínom za vzniku 4-anilinopiperidínu spolu s 4-anilinometylpiperidínom ako jeho regioizomérom.
Intramolekulárna cyklizácia Mannichovho typu ako kľúčový krok našej syntézy sa uskutočnila, ako je uvedené v schéme 2, reakciou trifluóroctovej soli východiskového tiofenetylamínu 5 s 1,1 ekvivalentu allyltrimetylsilánu a 2,3 ekvivalentu 37 % vodného formaldehydu3,5. Vzniknutý 4-hydroxytiofenetylpiperidín 7 sa oxidoval na piperidón 8 zavedením epoxidovej časti. Treba poznamenať, že na oxidáciu hydroxypiperidínu 7 bola účinná len Swernova oxidácia.
Jednokroková konverzia tiofenyletylpiperidónu 8 na spiroexpoxid 9 ako druhý potenciálny medziprodukt sa dosiahla úpravou dimetylsulfónium ylidom, ako je znázornené v schéme 2. Skúmali sa rôzne reakčné podmienky pre regioselektívne otvorenie kruhu epoxidu na viac substituovanom uhlíku anilínom.
Ako najlepšia voľba pre najvyššiu regioselektivitu (1,8:1) v prospech 11 sa ukázal tetrafluoroboritan trietyloxónia (Et3O+BF4-) ako Lewisova kyselina v metylénchloride pri teplote pod -78 °C. Použitie iných Lewisových kyselín poskytlo regioizomér 10 ako prevažujúci produkt alebo len vedľajšie produkty reakciou typu retro-Mannich. Hoci regioselektivita a výťažky zatiaľ nie sú uspokojivé, priame zavedenie anilínového nukleofilu do spiroepoxidu na viac substituovanom uhlíku umožňuje dvojstupňovú konverziu arylalkylpiperidónu na vysoko pokročilý sufentanylový medziprodukt. Metylácia piperidylmetanolu(11) sa dosiahla počiatočnou reakciou s diazometánom6. Syntéza bola nakoniec ukončená známou acyláciou anilinopiperidínu 12 s propionanhydridom2, čím sa získal požadovaný produkt, ktorý bol vo všetkých aspektoch identický s autentickým sufentanilom.
Záverom možno konštatovať, že celková syntéza sufentanilu sa uskutočnila len v šiestich krokoch. Medzi kľúčové vlastnosti tejto syntézy patrí účinná konštrukcia tiofenetylpiperidínového skeletu z tiofenetylamínu a regioselektívne otvorenie kruhu spiroepoxidu na viac substituovanom uhlíku pomocou N-nukleofilu. Táto metodika je použiteľná na účinné syntézy iných anilinopiperidínových analgetík a ich štrukturálnych analógov.
Odkazy
- Borne, R. F, Fifer, E. K. a Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. a Wiley, R., Konverzia α-aminokyselín na acylamidové ketóny a oxazoly. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. a Fobare, W. F, Intramolekulové varianty aminometánovej desylácie: Reakcie in situ generovaných imíniových iónov s allylsilánmi. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. a Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, s. 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. a Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water (Reakcie allylsilanov s jednoduchými imíniovými soľami vo vode). Jednoduchá cesta k piperidínom prostredníctvom aminometánového desilylačno-cyklikačného procesu. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. a Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. a Swern, D., Oxidácia alkoholov "aktivovaným" dimetylsulfoxidom. Preparatívna sterická a mechanistická štúdia. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. a Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics (Stručná a univerzálna syntéza N-arylalkylpiperidínu ako potenciálnych medziproduktov pre 4-anilidopiperidínové analgetiká). Heterocykly, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
