V razdelku "Research chemicals" so že navedeni opiati, ki jih je potencialno enostavno sintetizirati in imajo zelo zanimive učinke, podobne morfinu, z minimalnimi stranskimi in neželenimi učinki. Minimizacija stranskih učinkov je posledica številnih dejavnikov, ki jih bom podrobneje opisal. μ-opioidni receptorji so izraženi na številnih celicah v različnih delih telesa: centralnih in perifernih nevronih, nevroendokrinih, imunskih in ektodermalnih celicah. Zaradi tega ima dolgotrajno zdravljenje z opiati številne stranske učinke, ki vključujejo: toleranco, hiperalgezijo, depresijo dihanja, slabost, zaprtje in okrepitvene učinke. Navedeni neželeni učinki vodijo v odvisnost, črevesno disbiozo in spremembe v delovanju glialnih celic.
Že dolgo je znano, da lahko številni receptorji, vezani na beljakovine G (GPCR), tvorijo heterodimere z drugimi GPCR (vključno z μ-opioidnimi receptorji). Heterodimeri so zelo zanimivi, ker zagotavljajo nove funkcionalne možnosti: obstaja alternativna možnost modulacije opioidnih receptorjev s pomočjo alosteričnih mehanizmov. Prav tako se lahko s heterodimerizacijo močno spremeni "signalizacija" opioidnih receptorjev in njihova endo/eksocitoza. Zlahka uganemo, da se s tem ustvari novo "terapevtsko okno", ki daje možnost zmanjšanja neželenih učinkov. Ti heterodimeri se običajno izražajo v različnih delih možganov, kar spet ustvarja novo terapevtsko okno.
Že dolgo je znano, da lahko številni receptorji, vezani na beljakovine G (GPCR), tvorijo heterodimere z drugimi GPCR (vključno z μ-opioidnimi receptorji). Heterodimeri so zelo zanimivi, ker zagotavljajo nove funkcionalne možnosti: obstaja alternativna možnost modulacije opioidnih receptorjev s pomočjo alosteričnih mehanizmov. Prav tako se lahko s heterodimerizacijo močno spremeni "signalizacija" opioidnih receptorjev in njihova endo/eksocitoza. Zlahka uganemo, da se s tem ustvari novo "terapevtsko okno", ki daje možnost zmanjšanja neželenih učinkov. Ti heterodimeri se običajno izražajo v različnih delih možganov, kar spet ustvarja novo terapevtsko okno.
1. heterodimer μ-delta. Za ta heterodimer so našli številne [1] agoniste in antagoniste. Aktivacija opioidnega receptorja delta alosterično zavira opioidni receptor μ. Skladno s tem antagonizem opioidnega receptorja delta v tem dimerju poveča [2 ] sposobnost vezave μ-opioidnega receptorja na G-protein. Ste zmedeni? Spremeni se tudi internalizacija tega dimera. Nekateri mu agonisti (DAMGO, deltorfin II, SNC80 in metadon) povzročijo internalizacijo obeh receptorjev, medtem ko nekateri agonisti (DADPE) tega ne povzročijo [3].
Ključni regulator pri internalizaciji tega heterodimera je RTP4 [3] (golgijev šaperon). Agonisti delta prav tako povzročijo internalizacijo tega heterodimera. Antagonisti delta (npr. naltriben mesilat) pa blokirajo endocitozo tega heterodimera. Ta pojav imenujemo "pristranski antagonizem" - ko antagonisti delta-opioidov blokirajo endocitozo heteroreceptorja in s tem povečajo signalizacijo prek μ-opioidnih receptorjev. Da bi zmanjšali vezavo beta-arestina in povečali vezavo G-proteina na ta heterodimer, je treba antagoniste delta in μ-agoniste dajati hkrati. V tem primeru dobimo [4 ] največjo možno analgezijo iz tega heteroreceptorja. Pokazalo se je tudi, da se pri dolgotrajni uporabi opiatov število teh heteroreceptorjev močno poveča. Morda ima to dejstvo določeno vlogo pri toleranci na opiate in eden od možnih načinov reševanja tega problema je uvedba [5] posebnega proteina, ki uniči nastanek tega heterodimera in tudi potencira analgezijo iz μ-agonistov.
2. Raziskovalci so ugotovili [6 ], da se sirota GPR139 soizpolnjuje z μ-opioidnim receptorjem in ima nanj zaviralni učinek, tako da zavira signalizacijo kot povečuje njegovo internalizacijo. Ko je GPR139 močno izražen, se izražanje μ-opioidnega receptorja močno zmanjša. Pri miših z izbrisanim GPR139 je bila ugotovljena preobčutljivost na analgetične in okrepitvene učinke morfija. Agonist GPR139 JNJ-63533054 je zaviral analgezijo z μ-agonisti. Zanimivo je, da je ta preiskovana snov močno ublažila opiatni odtegnitveni sindrom. Nasprotno pa antagonisti GPR139 povečajo analgezijo zaradi μ-agonistov in zmanjšajo njihovo endocitozo.
3. heterodimer vazopresina 1b in μ-opioidov. AVP (argininski vazopresin) uravnava občutljivost na morfij in nastanek tolerance na morfij. Miši z izbrisanim receptorjem V1b so imele povečano občutljivost za bolečino in povečano občutljivost za morfij ter so veliko počasneje proizvajale toleranco. Selektivni antagonist V1b SSR149415 je zmanjšal nastajanje tolerance na morfin in povečal analgezijo z morfinom. Očitno ima aktivacija receptorja V1b glavno vlogo pri vezavi beta aretina na ta heterodimer.
Agonisti heterodimerov μ-opioidnih receptorjev so torej najbolj obetavne tarče v projektih za iskanje in preučevanje novih psihoaktivnih snovi, podobnih morfinu (za oddelek Raziskovalne kemikalije), ki bodo imele enakovredne rekreativne učinke in minimalne stranske učinke, pa tudi enostavno sintezo in razpoložljivost predhodnikov.
Uporabljena literaturaKljučni regulator pri internalizaciji tega heterodimera je RTP4 [3] (golgijev šaperon). Agonisti delta prav tako povzročijo internalizacijo tega heterodimera. Antagonisti delta (npr. naltriben mesilat) pa blokirajo endocitozo tega heterodimera. Ta pojav imenujemo "pristranski antagonizem" - ko antagonisti delta-opioidov blokirajo endocitozo heteroreceptorja in s tem povečajo signalizacijo prek μ-opioidnih receptorjev. Da bi zmanjšali vezavo beta-arestina in povečali vezavo G-proteina na ta heterodimer, je treba antagoniste delta in μ-agoniste dajati hkrati. V tem primeru dobimo [4 ] največjo možno analgezijo iz tega heteroreceptorja. Pokazalo se je tudi, da se pri dolgotrajni uporabi opiatov število teh heteroreceptorjev močno poveča. Morda ima to dejstvo določeno vlogo pri toleranci na opiate in eden od možnih načinov reševanja tega problema je uvedba [5] posebnega proteina, ki uniči nastanek tega heterodimera in tudi potencira analgezijo iz μ-agonistov.
2. Raziskovalci so ugotovili [6 ], da se sirota GPR139 soizpolnjuje z μ-opioidnim receptorjem in ima nanj zaviralni učinek, tako da zavira signalizacijo kot povečuje njegovo internalizacijo. Ko je GPR139 močno izražen, se izražanje μ-opioidnega receptorja močno zmanjša. Pri miših z izbrisanim GPR139 je bila ugotovljena preobčutljivost na analgetične in okrepitvene učinke morfija. Agonist GPR139 JNJ-63533054 je zaviral analgezijo z μ-agonisti. Zanimivo je, da je ta preiskovana snov močno ublažila opiatni odtegnitveni sindrom. Nasprotno pa antagonisti GPR139 povečajo analgezijo zaradi μ-agonistov in zmanjšajo njihovo endocitozo.
3. heterodimer vazopresina 1b in μ-opioidov. AVP (argininski vazopresin) uravnava občutljivost na morfij in nastanek tolerance na morfij. Miši z izbrisanim receptorjem V1b so imele povečano občutljivost za bolečino in povečano občutljivost za morfij ter so veliko počasneje proizvajale toleranco. Selektivni antagonist V1b SSR149415 je zmanjšal nastajanje tolerance na morfin in povečal analgezijo z morfinom. Očitno ima aktivacija receptorja V1b glavno vlogo pri vezavi beta aretina na ta heterodimer.
Agonisti heterodimerov μ-opioidnih receptorjev so torej najbolj obetavne tarče v projektih za iskanje in preučevanje novih psihoaktivnih snovi, podobnih morfinu (za oddelek Raziskovalne kemikalije), ki bodo imele enakovredne rekreativne učinke in minimalne stranske učinke, pa tudi enostavno sintezo in razpoložljivost predhodnikov.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078