4,4'-Dimetilaminoreks - (4,4'-DMAR; 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-dihidrooksazol-2-amin) je sintetični substituirani derivat oksazolina, uvrščen med analoge aminoreksa in 4-metilaminoreksa. Aminoreks je uvrščen na seznam IV Konvencije Združenih narodov o psihotropnih snoveh iz leta 1971. Nov sintetični psihostimulant 4,4'- DMAR je bil prvič najden novembra 2012 na Nizozemskem, čez nekaj časa pa se je razširil po vsej Evropi. Razlike v kemijski strukturi med obema psihostimulantoma so posledica prisotnosti metilnih skupin. Aminoreks tako nima metilnih skupin, medtem ko ima 4-metilaminoreks 4-pozicijsko metilno skupino v oksazolinskem obroču. Včasih ga na ulicah imenujejo "Serotoni", "pegasto češnjo", "pegast križ". Je dizajnerski entaktogen s psihostimulativnimi lastnostmi. 4,4'-DMAR ima molekulsko formulo C11H14N2O, ima dva kiralna centra v oksazolinskem obroču, kar omogoča nastanek 4 enantiomerov. Nekatera druga imena te snovi vključujejo: 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-dihidrooksazol-2-amin; 4-metil-5-(p-tolil)-4,5-dihidrooksazol-2-amin; 4,5-dihidro-4-metil-5-(4-metilfenil)-2-oksazolamin; [4-metil-5-(p-tolil)-2-oksazolin-2-il]amin; 4-metil-5-(para-metilfenil)-2-amino-oksazolin; para-metil-4-metilaminoreks; p-metil-4-metilaminoreks; 4-metilaminoreks; p-metil derivat; 4,4′-dimetilaminoreks; p4-DMAR; 4-metil-evforija; 4-metil-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Sinteza 4,4'-DMAR
Cis- in trans- prosti bazni racemati, pridobljeni iz istega predhodnika 4'-metil-norefedrina s pomočjo cianogen bromida za sintezo obeh produktov, ki sta bila opisana kot brezbarvni in trdni snovi. Cis- in trans- proste bazne oblike imajo tališče pri 136-138 °C oziroma 101-103 °C, medtem ko ima vodotopna oblika hidroklorida tališče pri 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR je bel kristalinični prah, ki je kot raziskovalna kemikalija na voljo v spletnih trgovinah s kemikalijami. Vsebina tablet, ki imajo običajno visoko koncentracijo 4,4'-DMAR, se lahko od izdelka do izdelka razlikuje, saj imajo lahko snov v različnih koncentracijah in skupaj z drugimi snovmi, ki imajo podoben mehanizem delovanja; tablete lahko na primer vsebujejo določeno količino sintetičnih katinonov, sintetičnih kanabinoidov, benzofuranov ali etilfenidatov, kar vpliva na kinetiko in dinamiko snovi v človeškem telesu. Po podatkih centra EMCDDA je bilo od leta 2015 veliko primerov nevarnih stranskih učinkov in veliko smrtnih izidov, povezanih z njegovo uporabo.
Farmakodinamika in farmakokinetika.Sinteza 4,4'-DMAR
Cis- in trans- prosti bazni racemati, pridobljeni iz istega predhodnika 4'-metil-norefedrina s pomočjo cianogen bromida za sintezo obeh produktov, ki sta bila opisana kot brezbarvni in trdni snovi. Cis- in trans- proste bazne oblike imajo tališče pri 136-138 °C oziroma 101-103 °C, medtem ko ima vodotopna oblika hidroklorida tališče pri 163-165 °C. Cis-4,4'-DMAR je bel kristalinični prah, ki je kot raziskovalna kemikalija na voljo v spletnih trgovinah s kemikalijami. Vsebina tablet, ki imajo običajno visoko koncentracijo 4,4'-DMAR, se lahko od izdelka do izdelka razlikuje, saj imajo lahko snov v različnih koncentracijah in skupaj z drugimi snovmi, ki imajo podoben mehanizem delovanja; tablete lahko na primer vsebujejo določeno količino sintetičnih katinonov, sintetičnih kanabinoidov, benzofuranov ali etilfenidatov, kar vpliva na kinetiko in dinamiko snovi v človeškem telesu. Po podatkih centra EMCDDA je bilo od leta 2015 veliko primerov nevarnih stranskih učinkov in veliko smrtnih izidov, povezanih z njegovo uporabo.
Do danes ni bilo opravljenih nobenih študij o farmakodinamičnih učinkih 4,4'-DMAR na človeško telo. Po intravenski uporabi se največja koncentracija snovi doseže po 15 minutah s hitrim upadanjem koncentracije v štirih urah, razpolovni čas je približno 46,5 minute. Po dajanju se snov hitro razširi v možgansko tkivo in doseže največjo koncentracijo v 30-60 minutah z razmerjem med možgani in plazmo 24, kar je povezano s precej dobro lipofilnostjo (logP 5 1,5). Kar zadeva presnovo, se proces začne s hidroksilacijo, hidrolizo in oksidativno deaminacijo. Metabolit, ki nastane kot posledica hidrolize, je parametriziran derivat norefedrina, ki je psihoaktivna snov, ki se uporablja kot stimulans, dekongestiv in anoreksigenno sredstvo. To dejstvo nakazuje, da ima lahko metabolit podobno delovanje.
Poleg tega sta oksidacija in aromatska hidroksilacija presnovni poti, značilni za amfetaminu podobne spojine. Vendar je glavni metabolit, ki so ga odkrili tako v plazmi kot v možganskem tkivu, nastal z oksidacijo parametilove skupine cis-4,4-DMAR. V študijah 4,4'-DMAR na podganah je bilo ugotovljeno, da je cis-4,4'-DMAR močan sproščevalec dopamina, noradrenalina in serotonina. Določena je bila krivulja odmerek-odziv za DAT, NET in SERT, EC50 = 8,6 nm, 26,9 nm oziroma 18,5 nm. Študija je pokazala tudi razmerje DAT/SERT z indikatorjem 2. Glede vpliva 4,4'-DMAR na sinaptosome podganjih možganov je bilo ugotovljeno, da ima snov veliko močnejše delovanje na sproščanje dopamina in noradrenalina kot MDMA. Zanimivo je, da cis-4,4'-DMAR deluje kot popolnoma učinkovit sproščevalec, hkrati pa trans-4,4'-DMAR deluje kot blokator absorpcije. Vezava 4,4′-DMAR na receptor 5-HT2A povzroči nekaj blagih halucinogenih učinkov, podobnih tistim pri MDMA.
V študijah na miših so dokazali, da 4,4'-DMAR povzroča od odmerka odvisno psihomotorično agitacijo, povečano potenje, slinjenje, hipertermijo, spodbujeno agresijo, krče in smrt. cis- 4,4'-DMAR je glede akutnih toksičnih učinkov manj aktiven kot njegova transformacija. Imunohistokemična analiza ugotavlja, da akutna zastrupitev s to snovjo povzroči visoko izražanje označevalcev oksidativnega/nitrozativnega stresa (8-OHdG, iNOS, NT in NOX2), označevalcev apoptoze (Smac/DIABLO in NF-κB) in beljakovin toplotnega šoka (HSP27, HSP70, HSP90) v čelnem korteksu, kar kaže na morebitni nevrotoksični učinek snovi. Študije izločanja v urinu so pokazale, da je poslabšanje fizioloških in nevroloških parametrov lahko povezano z zaviranjem presnove cis-4,4′-DMAR pri ekvivalentnem odmerku za človeka 0,486 mg/kg, kar ustreza nizki stopnji toksičnosti, evforičnim učinkom, zmanjšanju apetita, povečanju srčnega utripa in motorične aktivnosti. Ekvivalentni odmerek za človeka 2,12-3,15 mg/kg ustreza povprečnim učinkom s povečanjem standardnih akutnih toksičnih učinkov, ki vključujejo naslednje simptome: anksioznost, vznemirjenost, nespečnost, bruksizem itd. Večji odmerki 14-20 mg/kg so povezani s klasično klinično sliko akutne toksičnosti zaradi psihostimulantov, ki vključuje usodne motnje srčno-žilnega sistema in smrt.
Psihomotorična agitacija, povečana spontana motorična aktivnost in vzorec "nenavadne hiperaktivnosti", ki so ga opazili pri miših, so klasična predstavitev začetnih učinkov 4,4'-DMAR. V farmakološkem smislu sovpada s povečanjem ravni zunajceličnih monoaminov, zlasti v dorzalnem in ventralnem striatumu. Hipertermija po zaužitju 4,4'-DMAR se pojavi zaradi njegovega vpliva na 5HT2A-receptorje. Hipertermijo potencirata motorična aktivnost in povečana presnova, kar posledično poveča tveganje za neželene učinke in serotoninski sindrom. Alternativno je lahko v ozadju hipertermičnega učinka tudi povečana raven noradrenalina. Njegov mehanizem delovanja vodi do poslabšanja izgube toplote zaradi vazokonstrikcije, ki jo povzroči α1AR, stimulacija adrenergičnih receptorjev α1 in β3 uravnava mitohondrijske beljakovine v skeletnih mišicah, ki odklopijo beljakovino UCP-3, kar povzroči termogenezo. Hipertermija kot celota velja za potencialno akutni hud stranski učinek in enega glavnih vzrokov smrti. Sistemsko dajanje cis-4,4'-DMAR v odmerku 30 mg/kg povzroči smrtni izid pri 50 % miši. Pred smrtjo se pojavijo popolne tonične kontrakcije celotnega mišičja in konvulzije. Takšne prokonvulzivne lastnosti te snovi so lahko povezane z njeno večjo afiniteto in blokirno aktivnostjo glede na SERT in monoaminske transporterje. V študijah Valavanidisa je bilo ugotovljeno, da so miši, ki so jim dajali 4-4'-DMAR v velikih odmerkih, povečale izražanje 8-OHdG, ki je označevalec oksidativnih poškodb DNK, in drugih podobnih označevalcev. To dejstvo služi kot podlaga za domnevo o dokončni poškodbi telesa zaradi aktivnih oblik dušika in razvoju nitrozativnega stresa. Uradni viri poročajo, da je bila po neletalni zastrupitvi z 4,4'-DMAR pri 14-letnem dekletu koncentracija snovi v krvi 0,448 mg/l. Simptomi so vključevali razširjene zenice in tesnobo. Kar zadeva smrtne primere, so poročali o 8 smrtnih primerih na Madžarskem, 1 smrtnem primeru na Poljskem in 23 smrtnih primerih v Združenem kraljestvu. Koncentracija v posmrtnih bioloških vzorcih je bila od 0,02 do 18,68 mg/l v krvi in od 5,93 do 43,9 mg/l v urinu.
Klinični učinki 4,4'-DMAR.Poleg tega sta oksidacija in aromatska hidroksilacija presnovni poti, značilni za amfetaminu podobne spojine. Vendar je glavni metabolit, ki so ga odkrili tako v plazmi kot v možganskem tkivu, nastal z oksidacijo parametilove skupine cis-4,4-DMAR. V študijah 4,4'-DMAR na podganah je bilo ugotovljeno, da je cis-4,4'-DMAR močan sproščevalec dopamina, noradrenalina in serotonina. Določena je bila krivulja odmerek-odziv za DAT, NET in SERT, EC50 = 8,6 nm, 26,9 nm oziroma 18,5 nm. Študija je pokazala tudi razmerje DAT/SERT z indikatorjem 2. Glede vpliva 4,4'-DMAR na sinaptosome podganjih možganov je bilo ugotovljeno, da ima snov veliko močnejše delovanje na sproščanje dopamina in noradrenalina kot MDMA. Zanimivo je, da cis-4,4'-DMAR deluje kot popolnoma učinkovit sproščevalec, hkrati pa trans-4,4'-DMAR deluje kot blokator absorpcije. Vezava 4,4′-DMAR na receptor 5-HT2A povzroči nekaj blagih halucinogenih učinkov, podobnih tistim pri MDMA.
V študijah na miših so dokazali, da 4,4'-DMAR povzroča od odmerka odvisno psihomotorično agitacijo, povečano potenje, slinjenje, hipertermijo, spodbujeno agresijo, krče in smrt. cis- 4,4'-DMAR je glede akutnih toksičnih učinkov manj aktiven kot njegova transformacija. Imunohistokemična analiza ugotavlja, da akutna zastrupitev s to snovjo povzroči visoko izražanje označevalcev oksidativnega/nitrozativnega stresa (8-OHdG, iNOS, NT in NOX2), označevalcev apoptoze (Smac/DIABLO in NF-κB) in beljakovin toplotnega šoka (HSP27, HSP70, HSP90) v čelnem korteksu, kar kaže na morebitni nevrotoksični učinek snovi. Študije izločanja v urinu so pokazale, da je poslabšanje fizioloških in nevroloških parametrov lahko povezano z zaviranjem presnove cis-4,4′-DMAR pri ekvivalentnem odmerku za človeka 0,486 mg/kg, kar ustreza nizki stopnji toksičnosti, evforičnim učinkom, zmanjšanju apetita, povečanju srčnega utripa in motorične aktivnosti. Ekvivalentni odmerek za človeka 2,12-3,15 mg/kg ustreza povprečnim učinkom s povečanjem standardnih akutnih toksičnih učinkov, ki vključujejo naslednje simptome: anksioznost, vznemirjenost, nespečnost, bruksizem itd. Večji odmerki 14-20 mg/kg so povezani s klasično klinično sliko akutne toksičnosti zaradi psihostimulantov, ki vključuje usodne motnje srčno-žilnega sistema in smrt.
Psihomotorična agitacija, povečana spontana motorična aktivnost in vzorec "nenavadne hiperaktivnosti", ki so ga opazili pri miših, so klasična predstavitev začetnih učinkov 4,4'-DMAR. V farmakološkem smislu sovpada s povečanjem ravni zunajceličnih monoaminov, zlasti v dorzalnem in ventralnem striatumu. Hipertermija po zaužitju 4,4'-DMAR se pojavi zaradi njegovega vpliva na 5HT2A-receptorje. Hipertermijo potencirata motorična aktivnost in povečana presnova, kar posledično poveča tveganje za neželene učinke in serotoninski sindrom. Alternativno je lahko v ozadju hipertermičnega učinka tudi povečana raven noradrenalina. Njegov mehanizem delovanja vodi do poslabšanja izgube toplote zaradi vazokonstrikcije, ki jo povzroči α1AR, stimulacija adrenergičnih receptorjev α1 in β3 uravnava mitohondrijske beljakovine v skeletnih mišicah, ki odklopijo beljakovino UCP-3, kar povzroči termogenezo. Hipertermija kot celota velja za potencialno akutni hud stranski učinek in enega glavnih vzrokov smrti. Sistemsko dajanje cis-4,4'-DMAR v odmerku 30 mg/kg povzroči smrtni izid pri 50 % miši. Pred smrtjo se pojavijo popolne tonične kontrakcije celotnega mišičja in konvulzije. Takšne prokonvulzivne lastnosti te snovi so lahko povezane z njeno večjo afiniteto in blokirno aktivnostjo glede na SERT in monoaminske transporterje. V študijah Valavanidisa je bilo ugotovljeno, da so miši, ki so jim dajali 4-4'-DMAR v velikih odmerkih, povečale izražanje 8-OHdG, ki je označevalec oksidativnih poškodb DNK, in drugih podobnih označevalcev. To dejstvo služi kot podlaga za domnevo o dokončni poškodbi telesa zaradi aktivnih oblik dušika in razvoju nitrozativnega stresa. Uradni viri poročajo, da je bila po neletalni zastrupitvi z 4,4'-DMAR pri 14-letnem dekletu koncentracija snovi v krvi 0,448 mg/l. Simptomi so vključevali razširjene zenice in tesnobo. Kar zadeva smrtne primere, so poročali o 8 smrtnih primerih na Madžarskem, 1 smrtnem primeru na Poljskem in 23 smrtnih primerih v Združenem kraljestvu. Koncentracija v posmrtnih bioloških vzorcih je bila od 0,02 do 18,68 mg/l v krvi in od 5,93 do 43,9 mg/l v urinu.
Po podatkih ACMD in EVCDDA so zaželeni učinki evforija, večja družabnost in energija, budnost in samozavest, medtem ko nezaželeni učinki segajo od palpitacij, hipertermije, potenja, vznemirjenosti, bruksizma, obraznih krčev, stimulacije, disforije in razširjenih zenic do psihoze in halucinacij. Zaželeni učinki 4,4'-DMAR vključujejo psihostimulacijo, ki je opisana kot skoraj enaka delovanju amfetamina, vendar v enakovrednih odmerkih manj izrazita, kar pojasnjujejo z določenim mehanizmom delovanja in afiniteto do receptorjev; izrazita evforija in apatija sta podobni kot pri MDMA, vendar manj izraziti; po zaužitju majhnih ali srednjih odmerkov snovi je zaznati zmanjšanje tesnobe; povečana empatija in želja po komunikaciji; izboljšan nadzor nad telesom; budnost; učinek "izkrivljanja časa", povečan libido; pospešitev misli in povečana motivacija; učinek "napihovanja ega" pri jemanju srednjih odmerkov ter občutek "lebdenja" z deformacijo in rahlim popačenjem dinamičnih predmetov; povečana vzdržljivost in zmanjšan apetit.
Negativni neželeni učinki vključujejo: suha usta, dehidracija, zvišan krvni tlak, razvoj tesnobe in paranoje (tudi v majhnih odmerkih zaradi specifičnega mehanizma delovanja), pospešen srčni utrip, sprememba čustev, povečano potenje, motnje prebavil s simptomi dispepsije, motnja sinteze solne kisline s spremembami pH želodca, bronhodilatacija, pogosto uriniranje ali nezmožnost uriniranja zaradi krčev, bruksizem, začasna motnja erekcije, mišični krči in konvulzije, "nemirne noge" sindrom, razvoj prehodnega subdepresivnega stanja, motnje uravnavanja temperature, nenadzorovano zvišanje telesne temperature, učinek "vibrirajočega vida", psihoza, pojav depersonalizacije (malo verjetno), kognitivna utrujenost, glavobol, pojav maligne arterijske hipertenzije, hladne okončine zaradi perifernih žilnih krčev mikrocirkulacijske posteljice in motenega odtekanja krvi iz žil, aritmija z moteno AV prevodnostjo, prehodni koronarni krč, toksična encefalopatija (v velikih odmerkih).
Negativni neželeni učinki vključujejo: suha usta, dehidracija, zvišan krvni tlak, razvoj tesnobe in paranoje (tudi v majhnih odmerkih zaradi specifičnega mehanizma delovanja), pospešen srčni utrip, sprememba čustev, povečano potenje, motnje prebavil s simptomi dispepsije, motnja sinteze solne kisline s spremembami pH želodca, bronhodilatacija, pogosto uriniranje ali nezmožnost uriniranja zaradi krčev, bruksizem, začasna motnja erekcije, mišični krči in konvulzije, "nemirne noge" sindrom, razvoj prehodnega subdepresivnega stanja, motnje uravnavanja temperature, nenadzorovano zvišanje telesne temperature, učinek "vibrirajočega vida", psihoza, pojav depersonalizacije (malo verjetno), kognitivna utrujenost, glavobol, pojav maligne arterijske hipertenzije, hladne okončine zaradi perifernih žilnih krčev mikrocirkulacijske posteljice in motenega odtekanja krvi iz žil, aritmija z moteno AV prevodnostjo, prehodni koronarni krč, toksična encefalopatija (v velikih odmerkih).
Načini uporabe in odmerki.
Pri peroralnem jemanju v želatinskih kapsulah (ali z zaužitjem tablet, ki vsebujejo snov ali prah, predhodno zavit v cigaretni papir, "bombardiranje") se najmanjši odmerek 4,4′-DMAR začne z 0,8-2,1 mg/kg. Začetni učinki so opisani kot postopna sprememba vida, razvoj nekaterih iluzij na obrobju pogleda, izboljšanje razpoloženja, empatija, blaga ali zmerna psihostimulacija. Začetni učinki se začnejo 10-20 minut po uporabi in dosežejo vrhunec v 45-60 minutah s hitro izravnavo. Srednji odmerek pri peroralni uporabi znaša od 2,2 do 3,15 mg/kg. Zgornjim učinkom se pridružijo izrazitejša psihostimulacija in pojav iluzij do blagih halucinacij (vidnih in slušnih). Drugi neželeni učinki vključujejo tesnobo in paranojo; velik odmerek snovi se začne pri 4 mg/kg. Pri intranazalnem dajanju je najmanjši učinkoviti odmerek čistega 4,4′-DMAR, povezan z določenimi učinki, 0,5-0,8 mg/kg, srednji odmerek pa 1,2-1,9 mg/kg. Velik odmerek intranazalno uporabljene snovi je 2,5 mg/kg in več.
Posebna navodila in interakcije.
Ni priporočljivo uporabljati 4,4′-DMAR skupaj z antagonisti vitamina K, antidepresivi, klonidinom, b-blokatorji (brez simpatikomimetičnega delovanja), hipertenzivi, halogeniranimi anestetiki, alkoholom in antikonvulzivi. Tudi skupna uporaba te snovi z antibakterijskimi zdravili iz skupine aminoglikozidov, tetraciklini in makrolidi ni priporočljiva. Absolutne kontraindikacije za uporabo 4,4′-DMAR vključujejo hudo žilno aterosklerozo, katero koli simptomatsko kardiovaskularno bolezen, potek MAOis (in 14 dni po zadnjem zaužitju zdravila iz te skupine), glavkom, hipertirozo.
Po uporabi je priporočljivo vsako uro spremljati krvni tlak, pulz in telesno temperaturo. Nujno je treba vzpostaviti ravnovesje med vodo in elektroliti. V ta namen se v 24 urah uporabi kloridno-bikarbonatno-natrijeva voda v količini približno treh litrov. Če mehurja ni mogoče izprazniti, se priporoča topla kopel, pitje sredstva proti krčem. V preventivne namene je treba 24 ur pred dejanjem uporabe začeti jemati zaviralce protonske črpalke, magnezijeve pripravke (najbolje kombinacijo asparaginata in orotata), askorbinsko kislino v odmerku 500 mg na dan in z jemanjem teh zdravil nadaljevati vsaj 5 dni po dejanju uporabe. Intranazalna uporaba je vedno povezana s poškodbami sluznic. Da bi zmanjšali tveganje za nastanek posledic, je treba preventivno vsakih 30 minut izpirati nos z rahlo nasičeno fiziološko raztopino, izvajati dihalne vaje z dejanji prisilnega izdiha, uporabljati rastlinske pripravke, ki vsebujejo sestavine, kot so rumena gorjušica, spomladanska praprot, acetoza, kislica, črni bezeg, verbena officinalis.
Posebna navodila in interakcije.
Ni priporočljivo uporabljati 4,4′-DMAR skupaj z antagonisti vitamina K, antidepresivi, klonidinom, b-blokatorji (brez simpatikomimetičnega delovanja), hipertenzivi, halogeniranimi anestetiki, alkoholom in antikonvulzivi. Tudi skupna uporaba te snovi z antibakterijskimi zdravili iz skupine aminoglikozidov, tetraciklini in makrolidi ni priporočljiva. Absolutne kontraindikacije za uporabo 4,4′-DMAR vključujejo hudo žilno aterosklerozo, katero koli simptomatsko kardiovaskularno bolezen, potek MAOis (in 14 dni po zadnjem zaužitju zdravila iz te skupine), glavkom, hipertirozo.
Po uporabi je priporočljivo vsako uro spremljati krvni tlak, pulz in telesno temperaturo. Nujno je treba vzpostaviti ravnovesje med vodo in elektroliti. V ta namen se v 24 urah uporabi kloridno-bikarbonatno-natrijeva voda v količini približno treh litrov. Če mehurja ni mogoče izprazniti, se priporoča topla kopel, pitje sredstva proti krčem. V preventivne namene je treba 24 ur pred dejanjem uporabe začeti jemati zaviralce protonske črpalke, magnezijeve pripravke (najbolje kombinacijo asparaginata in orotata), askorbinsko kislino v odmerku 500 mg na dan in z jemanjem teh zdravil nadaljevati vsaj 5 dni po dejanju uporabe. Intranazalna uporaba je vedno povezana s poškodbami sluznic. Da bi zmanjšali tveganje za nastanek posledic, je treba preventivno vsakih 30 minut izpirati nos z rahlo nasičeno fiziološko raztopino, izvajati dihalne vaje z dejanji prisilnega izdiha, uporabljati rastlinske pripravke, ki vsebujejo sestavine, kot so rumena gorjušica, spomladanska praprot, acetoza, kislica, črni bezeg, verbena officinalis.
Majhno tveganje pri uporabi skupaj s 4,4'-DMAR (ali okrepitev učinkov 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, amfetaminom, kokainom in drugimi psihostimulansi.
Veliko tveganje pri uporabi skupaj s 4,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Izjemno visoko tveganje pri uporabi skupaj s 4,4'-DMAR: αMT, tramadol, MAOis, gobe, LSD, DMT, meskalin, 2C-x, konoplja, ketamin, MXE, kofein, alkohol, GHB/GBL, opioidi.
Last edited by a moderator: