Alfa-pirrolidinopentiofenon (α-PVP, alfa-PVP, flakka, speed, fk, F, crystal love, gravel, pure NRG, vanilla sky, snow Blow) je zelo aktiven sintetični psihostimulant, uvrščen med aktinone. Predstavljen je kot kemična snov desmetil pirovaleron, ki je v osnovi blizu alkaloidu catha edulis. α-PVP je eden najmočnejših psihostimulantov, nekajkrat močnejši tako glede kliničnih učinkov v enakovrednih odmerkih kot glede resnosti stranskih učinkov v primerjavi s katero koli drugo psihoaktivno snovjo v svoji skupini. Ime snovi po kemijski klasifikaciji je - (RS)-1-fenil-2-(1-pirolidinil)-1-pentanon. Snov ima molekulsko formulo C15H21NO in je najpogosteje predstavljena v obliki hidrokloridne soli, brezbarvnega kristala, ki se topi pri temperaturi 162-173 stopinj Celzija. Praviloma je lahko snov na trgu katere koli vrste, barve in konsistence. Tako lahko na trgu to snov vidite v obliki kristala bele (motne), bež, modre, zelene, rdeče, kremne barve, v obliki moke. Snov je srednje dobro topna v vodi in drugih organskih topilih (na primer metanolu, etanolu). Snov ima visoko lipofilnost (zaradi zamenjave aminoskupine s pirolidinskim obročem), kar je eno od meril za povečanje prepustnosti skozi krvno-možgansko pregrado.
Farmakokinetika.
Opisanih je veliko metabolitov α-PVP. Metabolizem se začne s hidroksilacijo stranske verige, pirolidinskega in benzenovega obroča, redukcijo ketonske skupine, oksidacijo alkilne verige in oksidacijo pirolidinskega cikla do ustreznega laktama, odprtjem in razgradnjo pirolidinskega obroča do primarnega amina. Pri podganah se zaradi uničenja pirolidinskega obroča spremeni v primarni amin, pri ljudeh pa ta pot dodatno vključuje obnovitev ketonske skupine do hidroksi- α - PVP. Redukcijo in hidroksilacijo α-PVP spremlja tudi nastanek N-(1-hidroksi-1-fenilpentan-2-il)pirolidin-2-ola, ki ga med študijami in vivo ne odkrijejo. Poleg tega se α-PVP hidroksilira na ogljikovem atomu predzadnje stranske verige, pri čemer nastane 4-hidroksi- α-PVP s posledično hidroksilacijo pirolidinskega obroča, oksidacijo in odprtjem obroča z dodatno oksidacijo. Razporeditev α-PVP in njegovih metabolitov se v različnih koncentracijah pojavlja v skoraj vseh organih, vendar ni podatkov o njegovi porazdelitvi v maščobnem tkivu, čeprav gre za razmeroma lipofilno spojino. Koncentracija α-PVP v krvi niha od sledov do 6,2 mikrograma/ml (smrtna koncentracija).
Porazdelitveni volumen je približno 1,4-1,8 l/kg, najvišja biološka uporabnost pri inhalacijskem dajanju je 85-90 %, približno 60 % α-PVP se veže na plazemske beljakovine. V krvi je smrtna koncentracija za človeka 920 ng/ml. Metaboliti α-PVP ne ostanejo dolgo časa v laseh, kar je uporabno orodje za forenzično diagnostiko. Smrtni odmerek α-PVP pri peroralni uporabi je po različnih virih od 240 do 280 mg/kg, pri intravenski uporabi pa od 70 do 120 mg/kg. Encimi citohroma p450, ki pretežno vplivajo na presnovo α-PVP, so CYP2D6, CYP2C19 in CYP1A244. Disociacijska konstanta je 17,90664. Razpolovni čas eliminacije α-PVP je približno 4,33 ure. Vendar pa so po navedbah nekaterih avtorjev v študijah na ljudeh ugotovili, da je razpolovni čas za drugo polovico obdobja po injiciranju približno 40 ur. V možganih je koncentracija po začetni porazdelitvi nekajkrat večja kot v plazmi.
Farmakodinamika.
α-PVP je tako kot večina psihostimulantov močan zaviralec privzema kateholaminov zaradi inhibicije DAT in NAT, hkrati pa je šibek zaviralec serotoninskega transporterja. Delno in posredno α-PVP aktivira receptorje D1 in D2. IC50 α-PVP se giblje med 12,8 in 205 nM za DAT, 4,2-20 nM za NET in 10-30 nM za SERT. Do prevladujočega povečanja zunajcelične koncentracije dopamina pride v striatumu v primerjavi z drugimi deli možganov. Dokazane so statistično pomembne ugotovitve, da imajo pirrovaleroni neposredno miotoksičnost, ki je posledica povečanja koncentracije superoksidnih radikalskih anionov in zmanjšanja normalnega prilagojenega celičnega dihanja, ki porušita celovitost celične membrane mioblastov. Kar zadeva enantiomere α-PVP, je v racematu levi enantiomer učinkovitejši (za več desetkrat) kot njegova simetrična desna oblika. V okviru raziskav o delovanju α-PVP na sledilnem receptorju tipa 1, vezanem na aminokomponente, se je izkazalo, da ima snov minimalno delovanje na ta razred beljakovin, zato lahko rečemo, da je pirrovaleron nepopoln agonist TAAR1, vendar je učinek na vezikularni transporter monoaminov tipa 2 precej močan, v primerjavi npr. z amfetamini.
Znaki in simptomi, povezani z dajanjem a-PVP:
Nespečnost (lahko traja več dni), tesnoba, konvulzije, napadi, mioklonus, mydriaza, dizartrija, nistagmus, omotica, sinkopa, glavobol, vrtoglavica, izguba zavesti, kognitivni primanjkljaj, zmedenost, izguba spomina.
Psihomotorično.
Agitacija, samopoškodovanje, bojevito, agresivno in bizarno vedenje, dezorientiranost, vznemirjen delirij, razdražljivost, utrujenost, nemir, tremor, halucinacije, mišični krči, paranoja, psihoza, disforija, blodnje.
Kardiovaskularni sistem
Hipertenzija, tahikardija, diaforeza, torakalgija, srčni zastoj in motnje ritma, možganski infarkt, elevacija ST.
Dihalni sistem.
Dispneja in pljučni edem.
Prebavila
Slabost, bruhanje
Hematološki.
Levkocitoza, diseminirana intravaskularna koagulacija.
Različni učinki.
Napadi panike, dražilne opekline (če se upari), samomorilne misli, hrepenenje, izkrivljene zaznave, bruksizem, zaviranje motivacije, anoreksija, rabdomioliza, hipertermija, akutna odpoved ledvic in jeter, dehidracija, diaforeza, odpoved več organov.
Kontraindikacije in previdnostni ukrepi.
Starejši, hipovolemični in hipotenzivni bolniki ter bolniki z okvarjenim delovanjem srca.
Rezultati klinične kemije.
Povečanje kreatina, kreatininske kinaze, kreatinina, mioglobina, AST, ALT, prokalcitonina, PT-INR, troponina I, hiponatremija, hipokaliemija, hipoglikemija, respiratorna alkaloza, metabolna acidoza.
Učinek stimulacije ob uporabi α-PVP naj bi bil eden najmočnejših med psihostimulansi, ki so bolj ali manj na voljo na svetu. Zanj so značilni stereotipni ponavljajoči se gibi, vznemirjenost do nenadzorovanih gibov. "Body high" je eden od prevladujočih učinkov v prvih ducatih minutah po uporabi in je običajno dolgotrajen. Motnje srčnega ritma, ki se pojavijo med uporabo, lahko vztrajajo še 15-30 ur po uporabi, med preiskavami EKG lahko zabeležimo posamezne ekstrasistole ali prehodno atrijsko fibrilacijo. Zmanjšan apetit, "vibrirajoči vid", "sindrom nemirnih nog", bruksizem so tako kot pri uporabi drugih psihostimulansov prehodni, niso redni spremljajoči učinki uporabe α-PVP.Farmakokinetika.
Opisanih je veliko metabolitov α-PVP. Metabolizem se začne s hidroksilacijo stranske verige, pirolidinskega in benzenovega obroča, redukcijo ketonske skupine, oksidacijo alkilne verige in oksidacijo pirolidinskega cikla do ustreznega laktama, odprtjem in razgradnjo pirolidinskega obroča do primarnega amina. Pri podganah se zaradi uničenja pirolidinskega obroča spremeni v primarni amin, pri ljudeh pa ta pot dodatno vključuje obnovitev ketonske skupine do hidroksi- α - PVP. Redukcijo in hidroksilacijo α-PVP spremlja tudi nastanek N-(1-hidroksi-1-fenilpentan-2-il)pirolidin-2-ola, ki ga med študijami in vivo ne odkrijejo. Poleg tega se α-PVP hidroksilira na ogljikovem atomu predzadnje stranske verige, pri čemer nastane 4-hidroksi- α-PVP s posledično hidroksilacijo pirolidinskega obroča, oksidacijo in odprtjem obroča z dodatno oksidacijo. Razporeditev α-PVP in njegovih metabolitov se v različnih koncentracijah pojavlja v skoraj vseh organih, vendar ni podatkov o njegovi porazdelitvi v maščobnem tkivu, čeprav gre za razmeroma lipofilno spojino. Koncentracija α-PVP v krvi niha od sledov do 6,2 mikrograma/ml (smrtna koncentracija).
Porazdelitveni volumen je približno 1,4-1,8 l/kg, najvišja biološka uporabnost pri inhalacijskem dajanju je 85-90 %, približno 60 % α-PVP se veže na plazemske beljakovine. V krvi je smrtna koncentracija za človeka 920 ng/ml. Metaboliti α-PVP ne ostanejo dolgo časa v laseh, kar je uporabno orodje za forenzično diagnostiko. Smrtni odmerek α-PVP pri peroralni uporabi je po različnih virih od 240 do 280 mg/kg, pri intravenski uporabi pa od 70 do 120 mg/kg. Encimi citohroma p450, ki pretežno vplivajo na presnovo α-PVP, so CYP2D6, CYP2C19 in CYP1A244. Disociacijska konstanta je 17,90664. Razpolovni čas eliminacije α-PVP je približno 4,33 ure. Vendar pa so po navedbah nekaterih avtorjev v študijah na ljudeh ugotovili, da je razpolovni čas za drugo polovico obdobja po injiciranju približno 40 ur. V možganih je koncentracija po začetni porazdelitvi nekajkrat večja kot v plazmi.
Farmakodinamika.
α-PVP je tako kot večina psihostimulantov močan zaviralec privzema kateholaminov zaradi inhibicije DAT in NAT, hkrati pa je šibek zaviralec serotoninskega transporterja. Delno in posredno α-PVP aktivira receptorje D1 in D2. IC50 α-PVP se giblje med 12,8 in 205 nM za DAT, 4,2-20 nM za NET in 10-30 nM za SERT. Do prevladujočega povečanja zunajcelične koncentracije dopamina pride v striatumu v primerjavi z drugimi deli možganov. Dokazane so statistično pomembne ugotovitve, da imajo pirrovaleroni neposredno miotoksičnost, ki je posledica povečanja koncentracije superoksidnih radikalskih anionov in zmanjšanja normalnega prilagojenega celičnega dihanja, ki porušita celovitost celične membrane mioblastov. Kar zadeva enantiomere α-PVP, je v racematu levi enantiomer učinkovitejši (za več desetkrat) kot njegova simetrična desna oblika. V okviru raziskav o delovanju α-PVP na sledilnem receptorju tipa 1, vezanem na aminokomponente, se je izkazalo, da ima snov minimalno delovanje na ta razred beljakovin, zato lahko rečemo, da je pirrovaleron nepopoln agonist TAAR1, vendar je učinek na vezikularni transporter monoaminov tipa 2 precej močan, v primerjavi npr. z amfetamini.
Znaki in simptomi, povezani z dajanjem a-PVP:
Nespečnost (lahko traja več dni), tesnoba, konvulzije, napadi, mioklonus, mydriaza, dizartrija, nistagmus, omotica, sinkopa, glavobol, vrtoglavica, izguba zavesti, kognitivni primanjkljaj, zmedenost, izguba spomina.
Psihomotorično.
Agitacija, samopoškodovanje, bojevito, agresivno in bizarno vedenje, dezorientiranost, vznemirjen delirij, razdražljivost, utrujenost, nemir, tremor, halucinacije, mišični krči, paranoja, psihoza, disforija, blodnje.
Kardiovaskularni sistem
Hipertenzija, tahikardija, diaforeza, torakalgija, srčni zastoj in motnje ritma, možganski infarkt, elevacija ST.
Dihalni sistem.
Dispneja in pljučni edem.
Prebavila
Slabost, bruhanje
Hematološki.
Levkocitoza, diseminirana intravaskularna koagulacija.
Različni učinki.
Napadi panike, dražilne opekline (če se upari), samomorilne misli, hrepenenje, izkrivljene zaznave, bruksizem, zaviranje motivacije, anoreksija, rabdomioliza, hipertermija, akutna odpoved ledvic in jeter, dehidracija, diaforeza, odpoved več organov.
Kontraindikacije in previdnostni ukrepi.
Starejši, hipovolemični in hipotenzivni bolniki ter bolniki z okvarjenim delovanjem srca.
Rezultati klinične kemije.
Povečanje kreatina, kreatininske kinaze, kreatinina, mioglobina, AST, ALT, prokalcitonina, PT-INR, troponina I, hiponatremija, hipokaliemija, hipoglikemija, respiratorna alkaloza, metabolna acidoza.
Med učinke spadajo tudi različne iluzije, ki so še posebej izrazite med vrhuncem delovanja snovi. Tako so lahko 10-20 minut po intravenski injekciji α-PVP med potovanjem prisotne "napačna interpretacija perifernih informacij" in "scenariji in zapleti", "slušne halucinacije in popačenja", zmanjšana ostrina vida s krči akomodacije, ki povzročajo tesnobo. Opisani so primeri popolne izgube vida, ki se pogosto povezuje z možgansko kapjo na ozadju predoziranja psihostimulantov.
V letu 2019 so v študijah Newoki ugotovili in dokazali kognitivno depresijo, sindrom kronične utrujenosti, motnjo cikla spanja in budnosti, anksiozno motnjo, izrazito zmanjšanje motivacijske aktivnosti; te motnje lahko trajajo eno leto po odvzemu α-PVP in zahtevajo korekcijo s psihoterapevtom in farmakološko zdravljenje. S kliničnim pristopom sta anksioznost in paranoja med napovednimi dejavniki za prepoznavanje uporabe α-PVP. Retrogradne študije so pokazale neposredno povezavo med pojavom paranoje in uporabo perrovalerona.
Študije Valena in Karile dokazujejo dejstvo neposredne in posredne poškodbe elementov osrednjega živčnega sistema ter nevrotoksičnosti. Organske in nepopravljive poškodbe možganov se lahko pojavijo po enem letu sistematične uporabe α-PVP, če se uporablja ne manj kot 2-krat na teden. Dolgoročne posledice niso znane, vendar so kratkoročne študije in vivo pokazale izrazito zmanjšanje "živčnih povezav" s prevlado amiloida v nekaterih delih možganov in zmanjšanje kognitivnih sposobnosti glede na rezultate testiranja. Spremembe v srčno-žilnem sistemu se pojavijo po 2 mesecih sistematične uporabe s prevlado stalnih krčev in motenj v delovanju žil mikrocirkulacijske posteljice, kar se klinično kaže kot "občutek hladnih okončin", občasno nelagodje v predelu prsnega koša, "mravljinčenje" v okončinah. Morfološki substrat sprememb je prevlada con funkcionalne koncentrične hipertrofije, con miokardne ishemije, zadebelitev sten srčnih zaklopk, pojav vegetacije na njih, vse to pa so posledice proinflamatornih učinkov pirovalerona. Najbolj kritičen patognomonični simptom prevelikega odmerjanja α-PVP je stimulativna psihoza, ki se v primerjavi z drugimi psihostimulansi pojavlja precej pogosto. Zanjo so značilni predvsem popolna dezorientiranost v prostoru in času, pogosto nemotivirana agresivnost, nepremišljena dejanja, vse do samopoškodovanja in napadov na druge ljudi (absolutno afektivno stanje). V takih primerih zdravljenje poteka izključno z močnimi antipsihotiki ob obveznem spremljanju bolnika čez dan v bolnišnici.
Načini uporabe in odmerki.
α-PVP se pogosto uporablja s pomočjo "folije", ko suspendirano snov zlijemo na folijo in jo podvržemo visokotemperaturni obdelavi, dokler se ne spremeni v "tekočo usedlino". Nato se hlapi vdihavajo bodisi prek steklenih cevi bodisi prek tako imenovanih "žarnic". V tem primeru se učinek pojavi takoj in je značilen kot izrazit, vendar ne dolgotrajen. Vrhunec nastopi po 20-40 minutah, s kratkim platojem in nastopom po učinku. Najmanj nevarna metoda je kajenje prek steklenih cevi, ki jih je treba redno vzdrževati, čistiti in obdelovati z raztopinami. Majhen odmerek pri tem načinu je 0,02-0,08 mg/kg, srednji odmerek je približno 0,21 mg/kg, veliki odmerki pa so od 0,30 mg/kg in več.
Najpogostejši način dajanja med kroničnimi uporabniki je intravensko vbrizgavanje. Ta je najmočnejši in najhitrejši od vseh metod, vendar učinek traja manj časa, pojavi se potreba po vse pogostejšem dajanju injekcij. Zato je intravenska uporaba najhitrejša pot do odvisnosti. Poleg tega je nevarnost uporabe v tem, da se izdelek razredči z neznanimi sestavinami od uličnih dobaviteljev. Te sestavine pridejo neposredno v krvni obtok mimo jetrnega filtra. Malo izkušenj z intravensko uporabo, kršitev higienskih pravil, prebadanje vene, stranski produkti sinteze in dodatki - to so vidiki, ki jih je treba upoštevati. Srednji odmerek pri tej metodi je 0,05-0,1 mg/kg, včasih ob prisotni kronični zastrupitvi s pirrovaleronom in dolgotrajni uporabi pa se lahko odmerki gibljejo od 0,2-0,8 mg/kg.
Intranazalno dajanje je klasična, vendar ne metoda izbire in pomeni standardne posledične zaplete in neželene pojave v obliki kronične poškodbe sluznice, kroničnega rinitisa, rinosinusitisa, morebitnega sinusitisa in možnosti perforacije sten nosnega prehoda. Srednji odmerek pri intranazalni uporabi je 0,15-0,25 mg/kg.
Zelo redko se zgodi, da se α-PVP uporablja peroralno, razredčen v vodi ali zaužit v želatinskih kapsulah po metodi "bombice". Ta metoda ima najnižjo biološko uporabnost in najmanjši učinek. Srednji odmerki so praviloma okoli 0,8-1,4 mg/kg, kar izniči smiselnost dejanja uporabe na ta način.
Zapleti, povezani z uporabo kokaina.
Najpogostejši simptomi prevelikega odmerjanja so naslednji:
1. Intenziven glavobol (lokaliziran ali nelokaliziran, pogosto pulzirajoč), ki se pojavi 10-30 minut po uporabi in traja več kot pol ure, pogosto ga spremljata slabost in bruhanje.
2. Bolečina v prsnem košu, nelagodje v levem hipohondriju, v predelu prsnega koša na levi strani, obsevanje bolečine v levo, v levi zgornji okončini, levi ključnici, zmanjšano površinsko občutenje v levih delih.
3. Napadi panike, psihoza, anksioznost, depersonalizacija/derealizacija.
4. Povečanje frekvence pulza za več kot 110 na minuto, povečanje krvnega tlaka za več kot 140/95 mmHg.
5. Zvišanje telesne temperature za več kot 37,5 C in hipertermija, ki traja več kot eno uro po uporabi.
6. Drobno tresenje, krči, motnje zavesti do kome.
7. Akutni koronarni sindrom.
8. Nenadna srčna smrt.
9. Serotoninski sindrom.
Prva pomoč pri prevelikem odmerjanju
Indikacije za odhod v bolnišnico ali klic reševalnega vozila: motena ali odsotna zavest, moten govor, motorična aktivnost, pomanjkanje orientacije v prostoru in času, huda bolečina za prsnico, ki traja več kot pol ure, zvišanje telesne temperature za več kot 38,0 C ali hipertermija, ki traja več kot pol ure, zvišanje krvnega tlaka za več kot 180/110 mmHg brez učinka hipotenzivnega zdravljenja.
1. Zdravljenje bolnikov s krvnim tlakom več kot 140/95 mm Hg vključuje eno tableto blokatorja beta brez lastnega simpatikomimetičnega delovanja, eno tableto zaviralca ACE, po 30 minutah pa eno tableto pomirjevala (0,25 mg alprazolama).
2. Pri bolnikih z močno anksioznostjo, paničnim napadom, psihozo: ena tableta pomirjevala in ena tableta nevroleptika s sedativnim učinkom, psihološka pomoč, nujna psihoterapija.
3. Pri bolnikih z bolečino v prsnem košu, nelagodjem v prsih: ena tableta počasnih blokatorjev kalcijevih kanalov tretje generacije, refleksno zmanjšanje srčnega utripa, ena tableta zaviralca ACE tretje generacije ALI ena tableta agonista z imidazolinskimi učinki ALI ena tableta ; če bolečinski sindrom v 20 minutah ne postane manj intenziven, se priporoča obisk bolnišnice.
4. Kadar se telesna temperatura ne zviša za več kot 37,5 C, se odredi dinamično opazovanje za pol ure. Farmakološko zdravljenje ni potrebno. Če hipertermija vztraja več kot pol ure (ob odsotnosti zunanjih vzrokov), je priporočljivo iti v bolnišnico.
5. Pri bolnikih z intenzivnim glavobolom je priporočljiva uporaba antispazmodikov v kombinaciji s pomirjevalnimi rastlinskimi zdravili ali pomirjevali v majhnih odmerkih. Če je glavobol povezan z bruhanjem, je priporočljiva intramuskularna injekcija metoklopramida 2,0 ml. Izolirana slabost in funkcionalna dispepsija ne zahtevata farmakološkega zdravljenja.
6. Pri tresenju, zmernih krčih ali blagi psihomotorični agitaciji se priporočajo pomirjevala. V teh primerih se močno odsvetuje uporaba nevroleptikov.
Metode za zmanjšanje škode, ki jo povzroči uporaba α-PVP.
Pri vbrizgavanju se prepričajte, da uporabljate samo brizge za enkratno uporabo in sterilne pripomočke. Roke in mesto vbrizgavanja trikrat obdelajte z antiseptično raztopino. Po injiciranju ne pozabite ponoviti obdelave. Če raztopina pride mimo vene, je treba 1 uro uporabljati polalkoholni obkladek (30 % alkohol in 70 % raztopina natrijevega klorida s koncentracijo 0,9 %), nato pa 12 ur nanesti 2 mm plast kreme, ki vsebuje heparin.
Po uporabi je priporočljivo vsako uro spremljati krvni tlak, pulz in telesno temperaturo. Nujno je treba ponovno vzpostaviti vodno-elektrolitsko ravnovesje. V ta namen se v 24 urah uporabi kloridno-bikarbonatno-natrijeva voda v količini približno treh litrov. Če mehurja ni mogoče izprazniti, se priporoča topla kopel, pitje sredstva proti krčem. V preventivne namene je treba 24 ur pred dejanjem uporabe začeti jemati zaviralce protonske črpalke, magnezijeve pripravke (najbolje kombinacijo asparaginata in orotata), askorbinsko kislino v odmerku 500 mg na dan in z jemanjem teh zdravil nadaljevati vsaj 5 dni po dejanju uporabe.
Intranazalna uporaba je vedno povezana s poškodbami sluznic. Da bi zmanjšali tveganje za nastanek posledic, je treba preventivno vsakih 30 minut izpirati nos z rahlo nasičeno fiziološko raztopino, izvajati dihalne vaje z dejanji prisilnega izdiha, uporabljati rastlinske pripravke, ki vsebujejo sestavine, kot so rumena gorjušica, spomladanska praprot, acetoza, kislica, črni bezeg, verbena officinalis.
Tveganje za razvoj serotoninskega sindroma pri uporabi α-PVP je v primerjavi z drugimi psihostimulansi zaradi specifičnosti njegovega delovanja in posebnega načina prehajanja skozi krvno-možgansko pregrado neverjetno veliko. Največja verjetnost za njegovo manifestacijo je v 12 urah po uporabi pirovalerona. V primeru blagega poteka serotoninskega sindroma so praviloma učinkoviti sedativi iz skupine benzodiazepinov in b-blokatorji.
Last edited by a moderator: