Da bi odgovorili na vprašanje, moramo opredeliti nekatere dinamike receptorjev in ustrezne učinke.
Ugotovljeno je bilo, da po enkratni uporabi klasičnih psihedelikov pride do obsežne in dolgotrajne desenzitizacije receptorjev 5-HT2a, kar vodi do pojava tahifilaksije - izrazitega zmanjšanja izražanja učinka ob ponovnem vnosu zdravila. Vendar se zdi, da to ni dovolj specifično, saj obstajajo tudi druge snovi, ki povzročajo masivno desenzibilizacijo/internalizacijo receptorjev (npr, agonisti CB1).
Pozornost se preusmeri na farmakodinamiko: klasični psihedeliki vplivajo na serotoninergični sistem, ki posledično uravnava tako tonični kot fazni način praznjenja dopaminergičnih nevronov v predelu ventralne kapice ter modulira delovanje dopaminskih sinaps v sosednjem jedru.
Dokazano je, da če se lastnost "zaviranja ponovnega privzema dopamina" doda lastnosti ponovnega privzema serotonina, se zasvojljivost in možnost zlorabe nekajkrat zmanjšata. Menim, da je to precej uporabna ugotovitev, tako za praktične odvisnike kot za ljudi, ki se ukvarjajo z razvojem zdravil. Presenetljivo je, da noben priročnik za zdravljenje kemične odvisnosti ne omenja uporabe SSRI ali serotoninskih sproščevalcev, in to je škoda.
Gremo naprej. Kot vemo, imajo različni podtipi serotoninskih receptorjev različne učinke na raven dopamina v nAcc (sosednjem jedru) in zato različno vplivajo na vedenje, povezano z iskanjem droge, in njene okrepitvene lastnosti.
5-HT2a poveča sproščanje dopamina in poveča zasvojenost psihoaktivne snovi. Glede na navedeno dejstvo je mogoče zasvojenost preprečiti vnaprej (z zmanjšanjem gostote receptorja 5-HT2a, npr. z antipsihotikom) ali pa receptor blokirati oziroma ustaviti njegovo lastno/vsebinsko aktivnost z uporabo inverznega agonista, kot je eplivanserin. To je zelo pomembna in subtilna točka. Mehanizme motenj odvisnosti od drog še vedno proučujejo, idealnih pristopov za njihovo preprečevanje ni. Vendar pa je pri tem morda dejansko vpleten 5-HT2a. Jemanje katanserina močno zmanjša stopnjo ponovne vzpostavitve odvisnosti (izzove razgradnjo pod določenimi pogoji), tako kot se alkoholik razgradi ob pogledu na steklenico alkohola.
5-HT2b. O tem receptorju je malo podatkov, še manj o njegovi selektivni aktivaciji. Res je, da obstaja ena spojina, 6-APB, ki je empatogen, katerega učinki so podobni učinkom MDMA. Ima 100-krat večjo afiniteto do 5-HT2b kot 5-HT2a in 5-HT2c. Po poročilih spletnih strani bluelight.org in erowid.org niso opazili posebnega hrepenenja ali fizične odvisnosti od njega.
Nazadnje glavni gost programa proti drogam, 5-HT2c! Selektivni agonisti tega receptorja zmanjšujejo hrepenenje, samoinjiciranje in druge učinke snovi, ki povzročajo zasvojenost, in na trgu že obstajajo takšni junaki - lorcaserin.
To anorektično zdravilo ima močan potencial proti zasvojenosti, bonus pa je, da olajša vizualizacijo ozadja za psy-trance
5-HT2c z aktivacijo GABAergičnih interneuronov v VTA zavira streljanje nevronov DA, vse dovolj prozaično, vendar to še ni vse. Tudi če dopamin doseže nAcc, tamkajšnji receptor 5-HT2c z znotrajcelično signalizacijo zavira fosforilacijo DARPP-32, to pa je zelo pomemben vidik znotrajcelične preureditve pri odvisnosti. Na žalost ali na srečo dopamin v dorzalnem striatumu zaradi aktivacije 5-HT2c ne upade.
Naše temeljno vezje za okrepitev nAcc-VTA ima svoje lastno napajanje. Sestavljeno je iz tako imenovanih srednjih bodičastih nevronov, ki pošiljajo svoje GABAergične "macke" nazaj v nevrone DA v VTA. Aktivira jih 5-HT2c, receptor D1 pa jih blokira. Sklep je preprost: ko stimulansi povečajo raven dopamina v nAcc, prekinejo/prekinejo/poškodujejo negativno povratno zanko, s čimer močno povečajo možnost celičnega učenja. Naj opomnim biokakerje, da supernootropiki ležijo v ravnini agonistov premaknjenih receptorjev D1, ki pa jih je veliko tudi na drugih ključnih področjih učenja, kot je hipokampus.
Druga elektrofiziološka predstopnja psihostimulantov in agonistov 5-HT2c je sprememba vzburljivosti celic zaradi vpliva na kalijeve kanale K.v1.x
Kaj je odgovor na današnje vprašanje?
Klasični psihedeliki imajo protistrupne lastnosti, kaj pa selektivni agonisti 5-HT2a - pomislite sami.