Sinteza karfentanila
"Karfentanil je na primer približno 4000-krat močnejši od heroina in ima izjemno ugoden terapevtski indeks [...]. Zato lahko dva kemika z lahkim tedenskim delom pridobita 1 (en) kilogram karfentanila, ki bi bil enakovreden štirim metričnim tonam čistega heroina."
Mešanici 102 delov fenetil-piperidona-4, 47 delov anilina in 370 delov ocetne kisline dodamo po kapljicah raztopino 36 delov KCN v 100 delih vode pri temperaturi med 35 in 45 °C (eksotermna reakcija). Ko je dodajanje končano, se odstrani hladilna kopel in vse skupaj se 20 ur meša pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes prelijemo v 650 delov amonijevega hidroksida in dodamo 500 delov zdrobljenega ledu. Mešanico ekstrahiramo s kloroformom. Organski ekstrakt smo posušili nad kalijevim karbonatom, filtrirali in uparili. Resudie (trdna snov) je bila triturirana v diizopropileterju (DIPE). Po vzdrževanju pri RT dobimo 4-anilino-4-ciano-1-(2-feneletil)-piperidin (I); mp 120-121 °C.
4500 delom koncentriranega H2SO4 se porcijsko doda 710 delov (I), pri čemer se T ohranja pod 25 C. Po končanem postopku se mešanje nadaljuje čez noč pri RT. Reakcijsko zmes prelijemo na mešanico 10.000 delov zdrobljenega ledu in 3600 delov amonijevega hidroksida. Produkt smo ekstrahirali s kloroformom, ekstrakt posušili, filtrirali in uparili. Ostanek premešamo v 140 delih DIPE, ohladimo, produkt filtriramo in posušimo, pri čemer dobimo 4-(fenilamino)-1-(2-fenil)-4-piperidinkarboksamid (II), mp 182,5 °C
Mešanico 105 delov (II), 53,7 dela KOH in 275 delov etilen glikola mešamo in refluksiramo 20 ur. Po ohladitvi se RM prelije na 1000 delov vode in vse skupaj se filtrira. Filtrat močno zakisamo z raztopino HCl, dokler nastala oborina ne preide v raztopino. Nato raztopino močno alkaliziramo s koncentrirano raztopino NaOH (eksotermni rxn) in vročo filtriramo.Natrijevo sol pustimo kristalizirati iz filtrata. Odfiltriramo jo in ponovno kristaliziramo iz vode, pri čemer dobimo 4-(fenilamino)-1-(2-fenil)-4-piperidinkarboksilno kislino, natrijevo sol (III), mp >300 °C (dec)
Raztopino 62,3 dela (III) v 340 delih HMPA (heksametilfosforjevega triamida, lahko se nadomesti z DMSO) premešamo in segrejemo na 100 °C. Po ohladitvi na 10 °C se po kapljicah doda 28,4 dela jodometana (rahlo eksotermna reakcija). Po končani reakciji se mešanje nadaljuje 24 ur pri RT. Nato reakcijsko zmes prelijemo na vodo (800 delov) in produkt ekstrahiramo s toluenom. Ekstrakt speremo z vodo, posušimo, filtriramo in izparevamo. Oljni ostanek se strdi pri trituriranju v DIPA, pri čemer dobimo metil 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinkarboksilat (IV), mp 94,9 C.
Mešanica 33,8 dela (IV) in 100 delov propionskega anhidrida se meša in refluksira 6,5 ure. Reakcijska zmes se med mešanjem čez noč ohladi na RT in prelije na ledeno vodo. Produkt ekstrahiramo s toluenom, ekstrakt speremo z vodo, posušimo, filtriramo in uparimo. Ostanek se pretvori v citratno sol v IPA in dietiletru. Oljna sol se triturira v mešanici IPA in etra, trdni produkt se filtrira in dvakrat rekristalizira, najprej iz IPA, nato iz acetona, posuši v vakuumu pri 100 C, pri čemer se dobi karfentanil citrat, mp 151-154 °C. Za oksalatno sol ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, kar pomeni, da za 100 kg telesa potrebujete le 0,06 mg.
Za vašo informacijo, za 3-metilfentanil (ED50 = 0,00058 mg/kg i.v.) si oglejte sintezo v J. Med. Chem. vol. 17, št. 10, str. 1047 (1974).
Raztopino 60,5 g (0,929 mola) kalijevega cianida v 181 ml vode smo počasi dodali mešani raztopini 127 g (0,625 mola) 1-(beta-fenetil)-4-piperidona in 87,1 g (0,935 mola) anilina v 635 ml ledocetne kisline pri 25°-30 °C. Po 45 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes prelili v mešanico 900 g ledu in 1610 mL koncentriranega amonijevega hidroksida ter mešali dve uri, pri čemer se je oborila rjava trdna snov. Trdno snov smo filtrirali in jo splaknili z vodo. Z rekristalizacijo iz izopropanola smo dobili skupno 125 g (66 % izkoristek) produkta, 1-(beta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidin karbonitrila, v obliki rjavih kristalov, m.p. 119°-120 °C.
Mravljična kislina (600 mL) je bila dodana 600 mL ocetnega anhidrida s takšno hitrostjo, da temperatura zmesi ni presegla 42 °C. Tej raztopini je bilo pri 5-10 °C med mešanjem dodanih 119 g (0,39 mola) 1-(beta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidin karbonitrila. Reakcijsko zmes smo čez noč pustili stati pri sobni temperaturi, prelili v ledeno vodo in jo z razredčeno raztopino natrijevega hidroksida alkalizirali na pH 7,4, pri čemer se je oborila rjava trdna snov. Trdno snov smo filtrirali in jo splaknili z vodo. Z rekristalizacijo iz metanola smo dobili 100,4 g (77,3-odstotni izkoristek) produkta 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil- N-fenilamino)-piperidin karbonitrila v obliki belih kristalov, m.p. 136-138 °C.
Suspenziji 100 g (0,30 mola) 1-(beta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidin karbonitrila m 1,0 L brezvodnega metanola je bila počasi dodana raztopina 670 g (18,4 mola) vodikovega klorida v 2,0 L brezvodnega metanola pri 3-10 °C. Nastalo rumeno raztopino smo dve uri refluksirali, nato pa pustili, da se metanol destilira, dokler v naslednjih treh urah nismo zbrali 1,7 L. V tem času se je oborila bela trdna snov. Reakcijsko zmes smo ohladili in filtrirali, pri čemer smo dobili 79 g (64,2-odstotni izkoristek) produkta, metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinimidat dihidroklorida, kot belo trdno snov, m.p. 196-198 °C (dec).
Suspenzijo 79 g (0,19 mola) metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidinimidat dihidroklorida v 675 ml vode smo z razredčeno raztopino natrijevega hidroksida naredili alkalno do pH 9. Trdno snov smo filtrirali in splaknili z vodo. Trdno snov smo posušili v vakuumskem eksikatorju in dobili 61,5 g (98,8 % izkoristek) produkta, 1-(beta-fenetil)-4-(fenilamino)-piperidin karboksamida, kot belo trdno snov, m.p. 181-183°.
Raztopino 28,4 g (0,088 mola) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin karboksamida in 17 g kalijevega hidroksida v 114 ml etilen glikola smo pustili 3 ure v refluksu. Reakcijsko zmes smo prelili v 228 mL ledene vode in jo s koncentrirano klorovodikovo kislino zakisali na pH 6-6,5, pri čemer se je oborila rjava trdna snov. Trdno snov smo filtrirali in jo splaknili s hladno vodo. Trdna snov je bila suspendirana v benzenu in voda je bila odstranjena z azeotropno destilacijo. Mešanico smo ohladili in filtrirali, pri čemer smo dobili 28 g (98,3-odstotni izkoristek) produkta, 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinkarboksilne kisline, kot belo trdno snov, m.p. 254-255 °C (dec).
Koncentrirano žveplovo kislino (12 mL) smo počasi dodali mešani suspenziji 25,6 g (0,079 mola) 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin-karboksilne kisline v 95 mL brezvodnega metanola. Nastalo raztopino smo refluksirali skupaj 73 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili in prelili v 1 L ledene vode, iz katere se je izločila gumijasto rjava trdna snov. Mešanico smo z razredčeno raztopino natrijevega hidroksida bazirali na pH 7,4 in ekstrahirali z metilen kloridom. Ekstrakte smo posušili nad magnezijevim sulfatom in izpareli, da smo dobili 21 g surovega produkta, ki smo ga rekristalizirali iz N-heksana in dobili 19,0 g (71,1 % izkoristek) želenega produkta, metil 1-(beta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidin karboksilata, v obliki belih kristalov, m.p. 92-93 °C.
Mešanico 10,0 g (0,03 mola) metil 1-(beta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidin karboksilata in 100 g (0,77 mola) propionskega anhidrida smo 6 ur segrevali na refluks. Večino propionijevega anhidrida smo nato odstranili z destilacijo pod znižanim tlakom. Ostanek smo razmažili v približno 100 ml ledene vode in ga z amonijevim hidroksidom alkalizirali na pH 8. Mešanico smo ekstrahirali s kloroformom, ekstrakte pa posušili nad magnezijevim sulfatom in uparili pod znižanim tlakom. Ostanek, ki je tehtal približno 12 g, smo raztopili v 50 ml izopropanola in ga obdelali z raztopino 3,8 g (0,03 mola) oksalne kisline, raztopljene v 50 ml izopropanola. Produkt je kristaliziral čez noč pri sobni temperaturi. Po filtriranju in sušenju smo dobili 12,2 g (85% izkoristek) karfentanil oksalata ali metil 1-(beta-fenetil)-(N-propionil-N-fenilamino)-4-piperidin karboksilat oksalata, m.p. 183-185 °C.
