Klinična uporaba konoplje

[Brain]

Konoplja vsebuje približno 500 molekul v 18 kemijskih razredih, vključno s približno 100 spojinami rastlinskega izvora (fitokanabinoidi), terpeni in flavonoidi. Najbolj značilna fitokanabinoida sta Δ9-tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD).

Glavni kanabinoid je delta-9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC), ki je splošno znan po svojih psihoaktivnih učinkih. Rastline konoplje z visoko vsebnostjo Δ9-THC imenujemo marihuana, medtem ko rastline konoplje z visoko vsebnostjo kanabidiola (CBD) in majhno vsebnostjo Δ9-THC ali brez nje imenujemo konoplja. CBD ima manj močne psihotropne učinke.

Drugi kanabinoidi vključujejo ∆9-tetrahidrokanabinol in druge manj raziskane kanabinoide, vključno s kanabinolom (CBD) in ∆8-tetrahidrokanabivarinom.

Endokanabinoidni sistem
Endokanabinoidni sistem je razširjen lipidni signalni sistem s širokim spektrom regulativnih funkcij v telesu.

Sistem sestavljajo kanabinoidni receptorji 1 (CB1) in 2 (CB2) ter endogeni signalni ligandi, N-aračidoniletanolamid (AEA) in sn-2-aračidonoil-glicerol (2-AG).

Receptor CB1

• Najpogostejši receptor, povezan z G-proteinom v možganih, se nahaja predvsem v aksonih in presinaptičnih živčnih končičih.
• Receptor je še posebej številčen v neokorteksu, hipokampusu, bazalnih ganglijih, cerebelumu in možganskem deblu.
• Prisoten je tudi na nekaterih lokacijah, ki niso povezane z živčevjem

Receptor CB2

• Najdemo jih predvsem na periferiji, kjer vplivajo na citokine in migracijo celic.
• V CNS je izražanje receptorjev CB2 povezano z vnetjem in je lokalizirano predvsem v mikrogliji.

Aktivacija receptorjev CB1 v presinaptičnem živčnem terminalu povzroči:

• aktivacijo kalijevih kanalov in zaprtje napetostno odvisnih kalcijevih kanalov.
• hiperpolarizacijo presinaptičnega terminala (znano kot z depolarizacijo povzročena supresija inhibicije (DSI)).
• Hiperpolarizacija neposredno zavira sproščanje inhibitornih in ekscitatornih nevrotransmiterjev, kot so glutamat, acetilholin in dopamin.
• Posredno zavira druge nevrotransmiterje, vključno s serotoninom, N-metil-D-aspartatom (NMDA), opiati in γ-aminomasleno kislino (GABA).
• Zaviranje prekomerne aktivacije navedenih nevrotransmiterjev, kar zagotavlja nevroprotekcijo pred ekscitotoksičnostjo.

Trenutno je bilo ugotovljeno, da endokanabinoidi neposredno in posredno uravnavajo več pomembnih fizioloških procesov:
Apetit in prebavo.

• presnovo energije
• Termogeneza
• delovanje imunskega sistema in vnetja
• delovanje srca in ožilja.
• razvoj živčevja
• sinaptična plastičnost, učenje in spomin
• bolečina in nocicepcija
• Gibanje in psihomotorično vedenje
• cikli spanja/bujenja
• uravnavanje stresa in čustev

Klinična farmakologija kanabinoidov
Veliko informacij o klinični farmakologiji kanabinoidov je bilo pridobljenih z uporabo eksogenega kanabinoida Δ9-THC in njegovih učinkov med rekreativno uporabo konoplje.

Farmakodinamika
Med preučevanimi kanabinoidi so predvsem Δ9-THC, nekaj raziskav pa je bilo opravljenih tudi o CBD, kanabinolu (CBN), kanabigerolu (CBG) in tetrahidrokanabivarinu (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC je podoben anandamidu po afiniteti do CB1 in je delni agonist na receptorjih CB1, čeprav je manj učinkovit kot anandamid
• še manjša učinkovitost pri receptorjih CB2 kot pri CB1
• Kot delni agonist bo THC, odvisno od stopnje izražanja teh receptorjev in učinkovitosti povezave, bodisi aktiviral te receptorje bodisi blokiral njihovo aktivacijo z drugimi kanabinoidi.
• Je odgovoren za psihoaktivne učinke marihuane. Psihoaktivne lastnosti so posredovane prek receptorja CB1.
• Ima tudi močne antioksidativne lastnosti, ki so močnejše od α-tokoferola in askorbata.
• Ima tudi nevroprotektivne lastnosti.

CBD.

• Nima zaznavne psihoaktivnosti in ima nizko afiniteto do receptorjev CB1 ali CB2.
• Čeprav ima nizko afiniteto do teh receptorjev, najnovejši dokazi kažejo na njegovo vlogo antagonista CB2 prek inverznega agonizma na receptorju CB2. Antagonizem CB2 prispeva k protivnetnemu delovanju z zaviranjem migracije imunskih celic.
• Predlagano je protivnetno, analgetično, protibolečinsko, antiemetično, antipsihotično in anksiolitično delovanje.

11-hidroksi-▵9-THC: primarni aktivni metabolit THC in je delno odgovoren za psihoaktivne učinke THC.

CBN: nastaja pri oksidativni reakciji Δ9 -THC in ima nekatere imunosupresivne lastnosti.

CBG: ima delno agonistično delovanje receptorjev CB1 in CB2 ter je povezan z analgetičnimi in protivnetnimi lastnostmi.

THCV: deluje kot antagonist receptorjev CB1 in delni agonist receptorjev CB2 ter ima lahko nekatere antikonvulzivne lastnosti.

Cannabichromene - nima psihoaktivnih lastnosti

Čeprav THC in CBD delujeta prek receptorjev CB1 in CB2, je verjetno več dodatnih farmakoloških učinkov.

Farmakokinetika
Farmakokinetične informacije o kanabinoidih se skoraj v celoti nanašajo na njihovo glavno sestavino, Δ9-THC. Ta ima delno agonistično delovanje na receptorjih CB1 in CB2 ter delovanje na receptorjih, ki niso CB, in drugih tarčah po vsem telesu.

• Kajenje - hitrejši začetek delovanja (v nekaj minutah), višje ravni kanabinoidov v krvi in kratko trajanje farmakodinamičnih učinkov.
• Izhlapevanje - primerljive koncentracije v plazmi kot pri kajenju konoplje, vendar je absorpcija nekoliko hitrejša.
• Peroralno dajanje - Počasnejši začetek delovanja, nižje najvišje ravni kanabinoidov v krvi in veliko daljše trajanje farmakodinamičnih učinkov.
• Δ9-THC je zelo lipofilen in se porazdeli v maščobnem tkivu, jetrih, pljučih in vranici.
• Vendar pa količina Δ9-THC, ki se sprosti iz izdelkov iz konoplje, ni enakomerna, kar je pomembna spremenljivka pri ocenjevanju farmakokinetike zdravila.
• Razpolovna doba Δ9-THC pri redkih uporabnikih je 1,3 dneva, pri pogostih uporabnikih pa od 5 do 13 dni.
• Porazdelitev Δ9-THC po telesu je prav tako odvisna od časa, vendar se začne takoj po absorpciji.
• Večina presnove kanabinoidov poteka v jetrih, pri čemer nastajajo različni presnovki, vendar je to odvisno od kakovosti pripravka in načina dajanja. Na primer, Δ9-THC se v jetrih presnavlja z mikrosomalno hidroksilacijo in oksidacijo, ki ju katalizirajo encimi kompleksa citokroma P450 (CYP).

Zdravstveni izdelki iz konoplje
Na trgu je prisotnih približno 150 neodobrenih izdelkov iz medicinske konoplje, ki morajo upoštevati avstralski standard za medicinsko konopljo.

• Izdelki s prevladujočim CBD (≥ 98 % čistega CBD) so uvrščeni na seznam 4 [zdravila na recept, če so predpisana bolnikom s stanji, ki zahtevajo zdravstveni nadzor].
• Nasprotno pa so izdelki s THC nadzorovana zdravila s seznama 8 [kar pomeni, da je za predpisovanje potrebna odobritev zdravstvenega oddelka zvezne države ali ozemlja, saj je THC razvrščen kot droga, ki povzroča odvisnost].

Številni izdelki vsebujejo različna razmerja CBD in THC, na primer 10:1, 20:1 ali 50:1.

Nekateri izdelki vsebujejo samo CBD ali THC kot visoko prečiščeno aktivno farmacevtsko sestavino (API) - vsebujejo formulacije, ki se pogosto imenujejo izolati. Te formulacije ne vsebujejo drugih kanabinoidov, terpenov ali flavonoidov.

Drugi izdelki vsebujejo CBD in/ali THC s celotnim spektrom sestavin konoplje, vključno z drugimi fitokanabinoidi (npr. kanabichromenom, kanabigerolom, ∆9-tetrahidrokanabinolno kislino ali kanabidiolno kislino) ter terpeni in flavonoidi, ki imajo lahko vse terapevtske učinke. Da bi natančno ugotovili, kaj vsebuje izdelek iz medicinske konoplje, lahko od proizvajalca zahtevate potrdilo o analizi. Terapevtski dnevni odmerki CBD so običajno med 50 mg in 1500 mg, kar je več kot pri THC, ki so med 5 mg in 20 mg.

Edini zdravili na osnovi konoplje, ki ju je registrirala avstralska TGA, sta Nabiximols (Sativex) in CBD (Epidyolex ).

Nabiximols (Sativex).

• Ta posebej oblikovani izvleček je na voljo v obliki oro-mukoznega pršila s povprečno najvišjo plazemsko koncentracijo v 2-4 urah.
• 80 mg izvlečkov (Nabiksimoli) v olju poprove mete iz Cannabis sativa L., folium cum flore (list in cvet konoplje), kar ustreza 27 mg delta-9-tetrahidrokanabinola (THC) in 25 mg kanabidiola (CBD) ter manjšim količinam drugih kanabinoidov (56 mg skupnih kanabinoidov).
• Indiciran je za zdravljenje spastičnosti, povezane z multiplo sklerozo.

Epidyolex.

• Peroralno z injekcijsko brizgo.
• Indiciran za zdravljenje težko obvladljive otroške epilepsije.
• Zdravilo Epidyolex vsebuje 100 mg CBD/ml sezamovega olja in ne vsebuje THC.
• Zdravilo Epidyolex je bilo pred kratkim uvrščeno na seznam sheme farmacevtskih ugodnosti (PBS), avstralska vlada pa subvencionira njegove stroške.

Druga zdravila iz konoplje, ki so jih registrirali regulatorji zunaj Avstralije, vendar niso registrirana v Avstraliji, vključujejo:

Dronabinol (Marinol).

• Izomer THC, ki je na voljo kot pripravek na osnovi olja, ki ga je mogoče dostaviti v obliki kapsule ali tekočine. Ime "dronabinol" se uporablja za čisti, sintetično pridobljeni delta-9-tetrahidrokanabinol in ne za ekstrahirani delta-9-tetrahidrokanabinol v zdravilu Sativex.
• Registriran pri FDA za zdravljenje anoreksije pri bolnikih z aidsom ter za obvladovanje slabosti in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, kadar standardno zdravljenje proti slabosti ni uspešno.

Nabilon.

• Sintetični kanabinoidni analog za peroralno uporabo, ki doseže največjo plazemsko koncentracijo v 1 do 4 urah.
• Sintetično proizveden in registriran v ZDA pri FDA za zdravljenje slabosti in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija.

Uporaba konoplje pri duševnih boleznih

Anksiozne motnje

Interakcija z receptorjem CB1 ima modulacijski učinek na:

• GABAergični in glutamatergični prenos
• os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA)
• aktivacijo imunskega sistema
• nevroplastičnost.
• Anksiolitični (in antidepresivni učinki) so lahko posredovani tudi prek serotoninergičnih učinkov CBD prek aktivacije receptorjev 5-HT1A in agonizma receptorjev CB1 THC.
• Predpostavlja se tudi modulacija limbičnih in paralimbičnih možganskih področij.
• CBD lahko delno zavira psihoaktivne učinke THC, kar povzroči anksioliso.
• Študije ne kažejo vzročne povezave med anksioznostjo in uživanjem konoplje
• Majhna študija je pokazala koristi pri socialni anksiozni motnji.
• Pri socialni anksioznosti je predhodno zdravljenje s CBD bistveno zmanjšalo anksioznost, kognitivne motnje in nelagodje pri govornem nastopu skupine s socialno anksioznostjo ter v primerjavi s skupino s placebom bistveno zmanjšalo hiperalertnost pri njihovem anticipativnem govoru.

POSTTRAVMATSKA STRESNA MOTNJA

V prefrontalni skorji, amigdali, PAG in hipokampusu so visoke koncentracije endokanabinoidnih receptorjev, ki imajo tako vlogo pri pridobivanju in izničevanju strahu.

V manjši retrospektivni študiji 80 bolnikov, v kateri so analizirali simptome PTSD, je bilo ugotovljeno več kot 75-odstotno zmanjšanje števila točk simptomov po Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS), kadar so bolniki s PTSD uživali konopljo v primerjavi z bolniki brez te bolezni. Nadaljnje študije so v teku.

Nabilon je bil učinkovit pri zmanjševanju nočnih mor pri PTSD, vendar je po prenehanju uživanja prišlo do ponovitve.

• Odmerek pri PTSD: 5 mg 1 uro pred spanjem in titriranje do 4,0 mg.
• Toleranca je bila različna.
• Dolgoročna varnost ni bila ugotovljena
• Previdnost pri bolnikih s psihozo ali BPAD.

Depresija

• Potencialni antidepresivni učinki so posredovani z modulacijo endokanabinoidnega sistema in receptorja 5-HT1A.
• Rezultati uporabe kanabinoidov pri depresiji so različni.
• Ena od raziskav, v kateri so sodelovali bolniki z rakom, ki so uporabljali nabiximol, je pokazala znatno zmanjšanje razpoloženja pri tistih, ki so uporabljali največji odmerek (11-16 pršil na dan) , v primerjavi s placebom.
• Zaradi vzročne povezave med konopljo in depresijo se je treba pri ljudeh z veliko depresivno motnjo (MDD) ali slabim razpoloženjem izogibati večjim odmerkom THC.
• Kljub morebitni škodljivosti je presečna raziskava med uporabniki medicinske konoplje (1429 uporabnikov) pokazala, da jo približno 50 % uporabnikov uporablja za depresijo in 58 % za anksioznost z zaznano učinkovitostjo in kot nadomestek za farmacevtske recepte.

Nespečnost

• Pri kronični nespečnosti je bila izvedena le ena raziskava RCT. Študija je pokazala, da je bilo dvotedensko nočno sublingvalno dajanje izvlečka kanabinoida (ZTL-101) dobro prenašano ter je izboljšalo simptome nespečnosti in kakovost spanja pri posameznikih s kroničnimi simptomi nespečnosti.
• Kanabinoidi kažejo sekundarne ugodne učinke na spanje pri bolnikih z bolečino, anksioznostjo in posttravmatsko stresno motnjo, vendar so dokazi šibki.

Psihoza in shizofrenija

• THC, psihoaktivna sestavina in agonist receptorjev CB1, je močno povezan s psihozo, podatki pa kažejo na vzročno povezavo.
• Podatki iz 11 krajev v Evropi in Braziliji, ki so vključevali bolnike s psihozo prve epizode, so pokazali, da je vsakodnevno uživanje konoplje povezano s povečano verjetnostjo za psihotično motnjo v primerjavi z osebami, ki konoplje nikoli ne uživajo, pri čemer je bila verjetnost skoraj petkrat večja pri vsakodnevnem uživanju vrst konoplje z visoko potenco THC.
• Izpostavljenost THC poveča zunajcelični dopamin in glutamat ter zmanjša koncentracije GABA v prefrontalni skorji, pri čemer je povečanje striatnega glutamata povezano z akutno psihozo, povzročeno s konopljo.
• Po drugi strani pa kanabidiol (CBD) ne aktivira močno receptorja CB1, kar prispeva k njegovim minimalnim škodljivim psihomimetičnim učinkom.
• CBD posredno okrepi signalizacijo endogenega anandamida z zaviranjem znotrajcelične razgradnje anandamida, ki jo katalizira encim amidna hidrolaza maščobnih kislin (FAAH), kar prispeva k antipsihotičnim učinkom.
• Alternativni mehanizmi inhibicije FAAH, ki prispevajo k antipsihotičnim učinkom, vključujejo interakcije s serotoninskimi receptorji 5-HT1A , receptorji GPR55 in prehodnimi receptorskimi potencialnimi receptorji vaniloid-1.
• CBD se je med odmerki 600-1500 mg/dan izkazal za koristnega pri pozitivnih psihotičnih simptomih in shizofreniji, odporni na zdravljenje. V študijah so CBD predpisovali kot dodatek in ga samostojno primerjali z antipsihotiki. V študijah so CBD dobro prenašali. Poleg tega je bilo povečanje ravni anandamida s CBD povezano s kliničnim izboljšanjem.
• Nedavna raziskava RCT z enim odmerkom je pokazala, da je 600 mg CBD začasno normaliziralo aberantno možgansko aktivnost v parahipokampalnem, striatnem in srednjem možganskem območju, ki je povezana s povečanim tveganjem za psihozo, kar ponuja potencial kot zaščitno sredstvo pri mladih bolnikih z visokim kliničnim tveganjem (CHR) za psihozo.
• V tekočem kliničnem preskušanju v Združenem kraljestvu se ocenjuje učinkovitost 600 mg CBD na dan za zmanjšanje simptomov psihoze pri mladih osebah s klinično visokim tveganjem za psihozo.

Bipolarna motnja

• Uporaba konoplje lahko poveča tveganje za manijo in bipolarno motnjo, čeprav dokazi niso tako trdni kot pri psihozi.
• Poročila o primerih uporabe CBD so različna.
• Obstaja domnevna vloga agonistov receptorjev CB2 pri stabilizaciji razpoloženja.
• DHD
• Kvalitativna analiza razprav na spletnih forumih o uporabi konoplje in DHD je pokazala, da četrtina vprašanih meni, da je konoplja pri DHD terapevtska.
• Odrasli z ADHD morda predstavljajo podskupino posameznikov, pri katerih se po uporabi kanabinoidov zmanjšajo simptomi in ni kognitivnih motenj, kot je pokazala pilotna raziskava RCT, v kateri so pri 30 odraslih z ADHD 6 tednov uporabljali oromukozalno pršilo nabiximol (kombinacija kanabinoidov/terpenov).