Sinteza klonazolama

[G.Patton]

Uvod

Predstavljeno delo je pokazalo možnost sinteze klonazolama (znanega tudi kot klonitrazolam; 6-(2-klorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin). Ta način sinteze omogoča razširitev reakcije in povečanje izkoristka reakcije. Ni treba uporabljati zahtevnih laboratorijskih tehnik ali drage steklene posode. Vendar pa je treba poiskati precej nenavadne reagente in biti z njimi previden.

Oprema in steklovina.

• X2;
• komplet zaTLC (neobvezno);
• ogrevano magnetnomešalo;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparatur;
• Laboratorijska tehtnica (primerna za 0,01-100 g);
• Pasteurjeve pipete;
• Aspirator z vodnim curkom (neobvezno);
• Buchnerjeva bučka in lijak (ali majhen Schottov filter);
• Običajni lij;
• Filtrirni papir;
• povratni hladilnik (majhen);
• čaše 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
• steklena palica;
• merilni valj za 10 ml in 100 ml;
• Lijaki za ločevanje 50 ml X2;
• Rotacijski uparjalnik (po izbiri);
• Vodna/oljna kopel.

Reagenti:

• 2-Amino-2'-kloro-5-nitrobenzofenon 1,66 g, 6 mmol;
• 2-kloro-1,1,1-trietoksietan 1,38 g, 6,9 mmol;
• Ledena ocetna kislina 378 mkL;
• toluen 5 mL;
• natrijev bikarbonat (Na2CO3) ~50 g;
• brezvodni magnezijev sulfat (MgSO4) ~50 g;
• aceton 60 mL;
• Natrijev jodid (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
• diklorometan (CH2Cl2) ~50 mL;
• destilirana voda, ~1 L;
• natrijev tiosulfat (Na2S2O3) 2 g;
• Etanol (EtOH) 60 mL;
• Natrijev azid (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
• etil acetat (EtOAc) ~50 mL;
• tetrahidrofuran 30 mL;
• Trifenilfosfin 1,89 g, 2,4 mmol;
• heksan ~100 mL;
• Acetilhidrazin (acetilhidrazid), 90 %, 29 mg, 0,35 mmol;
• Metanol, 3 mL + ~50 mL;
• terc-butil metil eter ~50 mL.

Temperatura vrelišča: 524,5 ± 50,0 pri 760 mm Hg;
Tališče: 229 °C - 231 °C;
Molekulska masa: 353,77 g/mol;
Gostota: 1,5 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS številka: 33887-02-4.

Postopek

5-(2-klorofenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin

Zmes 2-amino-2′-kloro-5-nitrobenzofenona (1,66 g, 6 mmol), 2-kloro-1,1,1-trietoksietana (1,38 g, 6,9 mmol), ledvične ocetne kisline (360 μl) in toluena (5 mL) smo v 20 ml bučki z okroglim dnom hruškaste oblike refluksirali 6 ur. Po ohladitvi na sobno temperaturo smo zmes razdelili med etil acetat in nasičen vodni natrijev bikarbonat. Organsko plast smo posušili (brezvodni magnezijev sulfat) in odstranili hlapne snovi, da smo dobili rjavo olje, ki smo ga raztopili v acetonu (60 ml).

Dodan je bil natrijev jodid (1,35 g, 9 mmol), zmes pa smo pri sobni temperaturi mešali 5 ur in nato izpareli do suhega. Ostanek smo razdelili med diklorometan in vodo (z majhno količino natrijevega tiosulfata). Organsko plast smo zbrali in posušili (brezvodni magnezijev sulfat). Z odstranitvijo topila smo dobili rjavo olje (2,62 g).

To smo raztopili v etanolu (60 ml) in dodali natrijev azid (780 mg, 12 mmol). Mešanico smo mešali čez noč pri sobni temperaturi in jo nato v vakuumu zgoščali do majhne prostornine. Ostanek smo razdelili med etil acetat in vodo. Organsko plast smo zbrali in izpareli, da smo dobili rjavo olje (2,36 g), ki smo ga raztopili v tetrahidrofuranu (30 ml).

Dodali smo vodo (600 μL) in trifenilfosfin (1,89 g, 2,4 mmol) ter zmes mešali čez noč pri sobni temperaturi. Mešanico smo izhlapeli do suhega in dobili rjavo olje (3,76 g). Del tega (960 mg) smo očistili s preparativno tankoslojno kromatografijo (TLC) (silikagel, 2 mm; heksan/etil acetat, 7/3) in dobili svetlo rumen prah (158 mg): m.p. 119 °C-121 °C.

6-(2-klorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (klonazolam)
Raztopina 5-(2-klorofenil)-2-etoksi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazina (acetilhidrazid, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) in ledocetne kisline (18 μl) v metanolu (3 ml) smo 48 ur mešali pri sobni temperaturi.

Hlapne snovi smo odstranili v vakuumu, ostanek pa smo triturirali z metil terc-butil etrom, da smo dobili rumen prah (99 mg). Tega smo 10 minut segrevali (peščena kopel pri 225 °C) pod znižanim tlakom, da smo dobili rumeni prah. Tega smo očistili s preparativnim TLC (silikagel, 2 mm; etil acetat/metanol, 9/1) in triturirali s terc-butil metil etrom, da smo dobili skoraj brezbarvno trdno snov (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).

 

[Wouldlive]

Zahvaljujemo se vam!

 

[Monei]

Velik prispevek človek, klonazolam je daleč eden mojih najljubših benzov. Zanimala bi me tudi kakšna literatura za druge legalne benzoze, kot sta flualprazolam ali etizolam.

 

[diogenes]

Zanimala bi me tudi sinteza etizolama, ali ima kdo izkušnje s tem? To je bil edini benzo, ki mi je bil všeč, vendar so trenutno vsi viri presahnili.