Uvod
Ta pregled zajema poti sinteze in farmakologijo sintetičnih kanabinoidnih spojin. Sintetični kanabinoidi so razred novih psihoaktivnih snovi, ki delujejo kot agonisti na kanabinoidnih receptorjih. Ta razred spojin je strukturno raznolik in se hitro spreminja, saj je bilo v zadnjem desetletju razvitih več generacij molekul. Strukturno raznolikost sintetičnih kanabinoidov podpira širina kemijskega prostora, ki ga lahko izkoriščajo tajni kemiki, spodbujajo pa jo poskusi, da bi ostali pred zakonskimi pritiski.
Kaj so sintetični kanabinoidi
Konoplja vsebuje veliko število spojin, znanih kot "kanabinoidi". Te rastlina proizvaja naravno, najpomembnejši pa je tetrahidrokanabinol ali THC. To je glavna spojina v konoplji, ki je odgovorna za učinke droge. Kanabinoidi v konoplji delujejo na kanabinoidne receptorje; ti so dveh vrst: CB1 in CB2. Receptorje CB1 najdemo predvsem v možganih in prav interakcija kanabinoidov s temi receptorji je odgovorna za psihološke učinke. Receptorje CB2 najdemo predvsem v imunskem sistemu in so delno odgovorni za protivnetne in morebitne zdravilne učinke konoplje (čeprav so v nekaterih primerih tudi ti posledica interakcije z receptorji CB1).
Zakaj sploh imamo receptorje, ki jih kemikalije v konoplji lahko aktivirajo? Kanabinoidne receptorje običajno aktivirajo tako imenovani "endogeni kanabinoidi" - z drugimi besedami, kanabinoidne kemikalije, ki jih proizvajamo v svojem telesu. Ena od njih je anandamid, nevrotransmiter, ki ima številne vloge, med drugim pri bolečini, apetitu in spominu. Raziskave vlog endogenih kanabinoidov se še vedno nadaljujejo - odkrili so jih šele po raziskavah učinkov THC v telesu, zato so razred kemikalij in receptorji poimenovani po konoplji.
Sintetični kanabinoidi so razred spojin, ki so bile prvotno sintetizirane za nadaljnje raziskave kanabinoidnih receptorjev in morebitnih zdravilnih učinkov konoplje. Nobena od njih ni naravno prisotna v konoplji - vse so produkt laboratorijske sinteze. Delo z njimi se je začelo v 70. letih prejšnjega stoletja in sprva so bili strukturno podobni THC. Od takrat pa so bile sintetizirane številne spojine s strukturo, ki se precej razlikuje od THC. Vsem je skupna interakcija s kanabinoidnimi receptorji.
Način razvrščanja sintetičnih kanabinoidov v skupine je različen. Nekatere študije jih uvrščajo v tri zelo široke kategorije: klasični kanabinoidi, ki so strukturno podobni THC; aminoalkilindoli, največja skupina, ki se lahko razdeli v nadaljnje podkategorije; in neklasični kanabinoidi, ki vključujejo spojine, kot so cikloheksilfenoli. Drugi klasifikacijski sistemi uporabljajo sedem ali več skupin, ki so strukturno bolj specifične. Problem velikega števila novih in različnih sintetičnih kanabinoidov, ki se proizvajajo tako za raziskave kot za nezakonito uporabo, je v tem, da jih v nekaterih primerih ni mogoče razvrstiti v nekatere od teh sistemov, zaradi česar nekateri raziskovalci predlagajo, da bi jih namesto tega razvrstili glede na biološko aktivnost.
Glede načina delovanja so razlike med naravnimi kanabinoidi, kot je THC, in sintetičnimi kanabinoidi zanemarljive. Čeprav delujejo na iste kanabinoidne receptorje, je THC le delni agonist, medtem ko so sintetični kanabinoidi popolni agonisti. Za tiste, ki teh izrazov ne poznajo, jih bo treba nekoliko pojasniti. Agonist je molekula, ki se veže na receptor in ga aktivira; delni agonist ne povzroči največjega odziva, medtem ko ga popolni agonist lahko. Dejstvo, da so sintetični kanabinoidi popolni agonisti, pomeni, da je njihova moč v primerjavi s THC večja; študije na živalih kažejo, da je njihova moč lahko od 2 do 100-krat večja od THC.
O prvi izolaciji sintetičnih kanabinoidov iz "spice" so poročali leta 2008, vendar so poročila o njihovi uporabi v "legalnih drogah" prišla že prej. Ker je konoplja v številnih državah uvrščena med prepovedane droge, se lahko ti sintetični kanabinoidi zdijo privlačen nadomestek za številne potencialne kadilce konoplje. Sami sintetični kanabinoidi so trdne snovi, vendar se raztopijo v topilih in nato razpršijo na posušena zelišča, ki jih je nato mogoče kaditi.
Sintetični kanabinoidi so razred spojin, ki so bile prvotno sintetizirane za nadaljnje raziskave kanabinoidnih receptorjev in morebitnih zdravilnih učinkov konoplje. Nobena od njih ni naravno prisotna v konoplji - vse so produkt laboratorijske sinteze. Delo z njimi se je začelo v 70. letih prejšnjega stoletja in sprva so bili strukturno podobni THC. Od takrat pa so bile sintetizirane številne spojine s strukturo, ki se precej razlikuje od THC. Vsem je skupna interakcija s kanabinoidnimi receptorji.
Način razvrščanja sintetičnih kanabinoidov v skupine je različen. Nekatere študije jih uvrščajo v tri zelo široke kategorije: klasični kanabinoidi, ki so strukturno podobni THC; aminoalkilindoli, največja skupina, ki se lahko razdeli v nadaljnje podkategorije; in neklasični kanabinoidi, ki vključujejo spojine, kot so cikloheksilfenoli. Drugi klasifikacijski sistemi uporabljajo sedem ali več skupin, ki so strukturno bolj specifične. Problem velikega števila novih in različnih sintetičnih kanabinoidov, ki se proizvajajo tako za raziskave kot za nezakonito uporabo, je v tem, da jih v nekaterih primerih ni mogoče razvrstiti v nekatere od teh sistemov, zaradi česar nekateri raziskovalci predlagajo, da bi jih namesto tega razvrstili glede na biološko aktivnost.
Glede načina delovanja so razlike med naravnimi kanabinoidi, kot je THC, in sintetičnimi kanabinoidi zanemarljive. Čeprav delujejo na iste kanabinoidne receptorje, je THC le delni agonist, medtem ko so sintetični kanabinoidi popolni agonisti. Za tiste, ki teh izrazov ne poznajo, jih bo treba nekoliko pojasniti. Agonist je molekula, ki se veže na receptor in ga aktivira; delni agonist ne povzroči največjega odziva, medtem ko ga popolni agonist lahko. Dejstvo, da so sintetični kanabinoidi popolni agonisti, pomeni, da je njihova moč v primerjavi s THC večja; študije na živalih kažejo, da je njihova moč lahko od 2 do 100-krat večja od THC.
O prvi izolaciji sintetičnih kanabinoidov iz "spice" so poročali leta 2008, vendar so poročila o njihovi uporabi v "legalnih drogah" prišla že prej. Ker je konoplja v številnih državah uvrščena med prepovedane droge, se lahko ti sintetični kanabinoidi zdijo privlačen nadomestek za številne potencialne kadilce konoplje. Sami sintetični kanabinoidi so trdne snovi, vendar se raztopijo v topilih in nato razpršijo na posušena zelišča, ki jih je nato mogoče kaditi.
Načini sinteze
Večina sintetičnih kanabinoidov se sintetizira po splošnem načelu: jedro + povezan pridelek z linkerjem + rep. Najpreprostejši primer za razumevanje je sinteza JWH-018: indol + 1-benzoil klorid + 1-bromopentil. Spodaj je prikazana shema sinteze s skupinami, ki se razlikujejo z barvami.
Precej preproste sintezne poti omogočajo izdelavo alternativnih sintetičnih kanabinoidov z določeno afiniteto do receptorjev CB1 (CB1R).
Splošni strukturni podatki sintetičnih kanabinoidov s primerom JWH-018, kjer so s črtkanimi črtami povezane vezi.
Če preidemo na ločen del tega alkilindolnega skeleta, smo testirali spojine z metoksi, alkilnimi in halogenskimi substitucijami okoli naftilnega obroča. Ti analogi so spodbudili ugotovitev, da dodatki na sterično oviranih mestih obroča niso bili tolerirani, medtem ko so bile skupine, dodane na prosto dostopnih mestih, tolerirane in so včasih celo izboljšale aktivnost. V silico so opazili tudi več aromatskih zlagajočih interakcij med visoko afinitetnimi ligandi CB1R in transmembranskimi domenami 3-6 CB1R, ki je področje, bogato s tirozinskimi, fenilalaninskimi in triptofanskimi ostanki. Poleg tega je bilo več spojin, uporabljenih v teh študijah dockanja, analogov serije JWH, ki jim je manjkal karbonilni kisik, vendar so še vedno ohranile aktivnost CB1R, kar izpodbija osrednje načelo teorije treh točk in podpira razlago π-stackinga. Vendar ta π-stacking teorija vezave agonistov CB1R, ki je zadostovala za razlago afinitete naftilindolskih SCB, ni mogla pojasniti generacij SCB, ki so sledile. Med njimi so karboksamidi, v katerih je naftoilna skupina nadomeščena z nearomatskim derivatom valina. Kasneje so bile izvedene številne študije SAR, da bi določili učinke teh širših sprememb ogrodja na afiniteto CB1R, vključno z zamenjavo indolnega jedra s tesno povezanim indazolom, spremembo stranske verige valinamida, spremembo terminalnega karboksamida v metilni ester in fluorizacijo terminalnega konca N-alkilne verige. V podporo tej raznolikostno tolerantni SAR je do zdaj znanih na stotine spojin SCB, identificiranih iz zaseženih proizvodov, pri čemer je pojasnjenih na desetine novih strukturnih sprememb, ki ne poslabšajo aktivnosti CB1R, hkrati pa jih je težje odkriti. Zaradi te širitve je postala tudi enostavna strukturna posplošitev SAR na vse znane SCB veliko težja. Kljub temu lahko na podlagi prototipnih naftilindolovih SCB splošne strukture SCB razmejimo na štiri področja: jedro, glavo, povezovalec in rep.
Večina zaseženih SCB v prepovedanih izdelkih še vedno vsebuje indolno ali indazolno jedro, medtem ko so običajne glavne skupine sestavljene iz velikih arilnih, hidrofobnih skupin ali valinskih derivatov. Ti dve regiji sta najpogosteje povezani z acilnimi, amidnimi ali estrskimi vezmi. Večina repnih skupin so alkilne verige, zlasti pentilne različice in njihovi terminalno fluorirani analogi, čeprav so omembe vredne tudi cikloheksilmetilne in benzilne repne skupine. Glede na število različic, opaženih znotraj vsake regije za te znane SCB, je na splošno mogoče ustvariti od deset do sto tisoč različnih kombinatoričnih molekul SCB, tudi ob upoštevanju omejitev, kot so enostavnost sinteze, stroški predhodnikov in nezdružljivost različnih molekul med štirimi regijami. Zato je za SCB še vedno na voljo veliko kemijskega prostora, ki bi ga bilo mogoče izkoristiti za tajno proizvodnjo.
Zaradi impresivne širine molekul, ki imajo agonistično aktivnost na CB1R, je na voljo več sintetičnih poti za preprosto in stroškovno učinkovito ustvarjanje SCB. Številne od najbolj prevladujočih poti izhajajo iz dela skupine Johna Huffmana pri preučevanju CB1R SAR za spojine, ki vsebujejo naftoil-indol in -pirol. Ker je C3 primarno mesto elektrofilne substitucije na indolnem jedru, je bilo mogoče naftilindole zlahka doseči s Friedel-Craftsovo acilacijo, ki ji je sledila N-alkilacija. Nasprotno pa se acilacija pirolovega jedra pojavi tako na C2 kot na C3: za doseganje selektivnosti na C3 so potrebni dodatek N-sulfonilne usmerjevalne skupine ter spremembe topila in temperature. Tako sintetična zapletenost kot zmanjšana aktivnost CB1R pirolovih SCB sta upravičili prednostno izbiro naftilindolskega ogrodja za prihodnjo proizvodnjo spojin. Ta klasična pot je v preteklih letih doživela več različic za pridobivanje 3-acilindolnih SCB, kot sta N-alikacija pred 3-acilacijo in sinteza v enem loncu z mikrovalovi. Ker številne SCB novejše generacije vsebujejo amidne in estrske vezi med jedrom in glavnimi skupinami, so za sintezo teh spojin potrebni nekoliko drugačni pristopi. Ena najlažjih metod za pridobivanje teh SCB je N-alkiliranje 1H-indola. Reaktivnost indola v položaju C3 omogoča dodajanje trifluoroocetnega anhidrida surovemu N-alkiliranemu proizvodu. Nastali 1-alkil-3-trifluoroacetindol se nato hidrolizira do karboksilne kisline. To kislino lahko nato pretvorimo v kisli klorid ali aktiviramo s standardnimi spojitvenimi reagenti; po reakciji z aminom ali alkoholom nastanejo ustrezni amidno ali esterno vezani indolni SCB. V nasprotju s tem pa je za amidno in estrsko vezane analoge indazola, ki nimajo C3 reaktivnosti, treba uporabiti zaščiteno indazol-3-karboksilno kislino, pogosto kot metilni ester. Po N-alkiliranju se kislina lahko deprotira, kar omogoča povezovanje aminov in alkoholov kot prej. Ta razlika je tudi razlog za relativno pomanjkanje acilindazolskih SCB, ki so bili identificirani, saj se Friedel-Craftsova acilacija indazola običajno ne zgodi na C3, kar zahteva dodatne modifikacije in dodatno zaplete sintezo.
Primeri
Za primere različnih sintetičnih kanabinoidov, ki se sintetizirajo po zgornjih poteh, so lahko predstavljene spojine, kot so JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Če so bili v tej vrstici spremenjeni substituenti na indolnem obroču (repi), se je spremenila njihova afiniteta do CB1R 12,9 ± 3,4 za JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM za JWH-018, 1,0 nM za AM-2201 (z naraščajočo močjo).
V vrsti ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 in UR-144 so priključene skupine zamenjane (naftilna skupina JWH-018 z drugimi), kar spremeni tudi njihovo afiniteto do CB1R 0,69 nM za ADBICA, 5,1 nM za PB-22, 9,00 ± 5,00 nM za JWH-018, 11,00 nM za JWH-250, 150 nM za UR-144 (z zmanjšanjem učinkovitosti).
Sinteze različnih spojin potekajo pod podobnimi pogoji s spremembami reagentov in obremenitev, kar daje kemikom široke možnosti.
Last edited:
