Sinteza dezocina (dalgana)

[G.Patton]

Uvod

Dezocin, ki se prodaja pod blagovno znamko Dalgan, je atipični opioidni analgetik, ki se uporablja pri zdravljenju bolečine. Uporablja se z intravensko infuzijo in intramuskularno injekcijo. Dezocin je modulator opioidnih receptorjev in deluje kot delni agonist μ- in κ-opioidnih receptorjev. Ima podoben profil učinkov kot sorodni opioidi, ki delujejo na μ-opioidni receptor, vključno z analgezijo in evforijo. Za razliko od drugih opioidov, ki delujejo na κ-opioidni receptor, pa zdravilo Dezocine pri nobenem terapevtsko uporabljenem odmerku ne povzroča neželenih učinkov, kot sta disforija ali halucinacije.

Dezocin je član benzomorfanske skupine opioidov. Soroden je drugim benzomorfanskim opioidom, kot je pentazocin. Dezocin je nenavaden med opioidi, saj je eden redkih primarnih aminov, za katerega je znano, da je aktiven kot opioid (skupaj z bisnortilidinom, aktivnim metabolitom tilidina).

Dezocin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociklodecen-31-ol, hidrobromid] je bledo bel kristalni prah. Je brez vidnega vonja. Sol je topna pri 20 mg/ml, pH 2-odstotne raztopine pa je 4,6.

Sinteza dezocina se začne s kondenzacijo 1-metil-7-metoksi-2-tetralona z 1,5-dibromopentanom z uporabo NaH ali kalijevega terc-butoksida. Tako dobimo 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoksi-2-tetralon, ki ga nato cikliziramo z NaH, da dobimo 5-metil-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzociklodecen-13-on. Produkt se nato obdela s hidroksilamin hidrokloridom, da nastane oksim. Z redukcijsko reakcijo v plinskem vodiku nastane izomerna zmes, iz katere se končni produkt kristalizira in razcepi s HBr.

Oprema in steklovina.

• 10 L bučka z okroglim dnom (RBF) ali šaržni reaktor;
• 2 L in 200 mL RBF;
• magnetno ali zgornje mešalo;
• laboratorijski termometer (od 0 °C do 100 °C);
• 2 L ločilni lijak;
• ~50 L balon dušikovega plina (1 bar);
• aparat za vakuumsko destilacijo;
• Naprava za rotiranje (velika);
• Vakuumski vir;
• steklena palica in lopatice;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• Laboratorijska tehtnica (primerna od 0,1 do 1000 g);
• 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 čaše;
• Buchnerjeva bučka in lij, 2 L;
• povratni hladilnik;
• 200 mL Parrov aparat ali 500 mL RBF;
• Vir plinastega vodika (H2);
• komplet zaTLC (po izbiri);
• Vodna kopel.

Reagenti.

• 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
• 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralona (1);
• 2,8 L terc-butil alkohola (terc-BuOH);
• 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentana;
• 1,0 g natrijevega jodida (NaI);
• ~ 1,5 L destilirane vode (H2O);
• ~ 300 ml benzena;
• 750 mL dimetilformamida (DMF);
• 12,6 g, 0,299 mol Natrijev hidrid (NaH) 57% disperzija v mineralnem olju;
• ~500 mL dietiletra (Et2O);
• 14 g, 0,2 mol Hidroksilamin hidroklorid (NH2OH*HCl);
• 16,5 g, 0,2 mol Natrijev acetat (AcONa);
• 450 ml metanola (MeOH);
• ~ 500 g magnezijevega sulfata (MgSO4);
• 3 žličke (14,8 mL) Ni/Raney;
• 100 ml etanola (EtOH);
• 50 ml koncentrirane vodne raztopine amonijevega hidroksida (NH4OH);
• 60 ml hidrobromne kisline 48 % (HBr);
• ~ 200 ml klorovodikove kisline (HCl) konc;
• ~ 50 g aktivnega oglja;
• ~ 200 mL heksana.

(5R,11S,13S)-13-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-3-ol:
vrelišče: 392,6 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 269-270 °C;
molekulska masa: 245,36 g/mol;
gostota: 1,082 g/mL;
številka CAS: 53648-55-8.

Postopek

1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralon (2)
Raztopino 238 g (2,14 mol) tert-BuOK in 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metil-2-tetralona (1) v 1,3 L tert-BuOH pod N2 smo mešali 45 min. To raztopino smo v 30 min dodali mešani raztopini 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentana in 1,0 g NaI v 1,5 L tert-BuOH pod N2 v 10 L bučki z okroglim dnom ali šaržnem reaktorju. Mešanico smo mešali 2 uri, jo zgoščali do 1,5 L, razredčili z H2O in ločili organsko plast. Vodno plast smo ekstrahirali s C6H6, združene organske dele pa smo sprali z razredčeno kislino in nato z H2O, posušili (MgSO4), koncentrirali in destilirali, da smo dobili 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralona, t.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​

V tipičnem postopku smo raztopini 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentil)-7-metoksi-1-metil-2-tetralona (2) v 250 ml DMF počasi dodali mešanici NaH (12,6 g, 0,299 mol 57% disperzije v mineralnem olju), izpranega brez mineralnega olja, in 500 ml DMF v 2L RBF z refluksnim kondenzatorjem. Reakcijsko zmes smo 3 h segrevali pri 85 °C. Z redčenjem zmesi z H2O, ki mu je sledila ekstrakcija Et2O, sušenje z MgSO4 in destilacija, smo dobili 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-ona, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Destilat se strdi. Del smo rekristalizirali iz n-heksana in imel m.p. 68-76 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-on oksim (4)
Raztopino NH2OH smo pripravili z mešanjem NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) in AcONa (16,5 g, 0,2 mol) v 450 ml MeOH. Po 1 uri smo zmes filtrirali in filtrat obdelali z 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-ona (3). Po 5 urah povratnega toka v 2 L RBF s povratnim kondenzatorjem smo raztopino zgoščali do 200 mL, po ohladitvi in filtriranju pa smo dobili 8,0 g oksima (4), m.p. 174-176 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecen-13b-amin HCI (5)
Postopek redukcije. Pri tipični redukciji je bila mešanica 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-on oksima, 3 žličk (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH in 50 ml koncentriranega NH4OH hidrogenirana v Parrovem aparatu pri 45 psi (3,1 bar) in 50 °C. Katalizator je bil odstranjen, fitrat pa zgoščen in destiliran, da se je dobilo 13,1 g olja s t. p. 140-143 °S (0,2 mm Hg). Analiza GC-MS je pokazala dva izomera (95:5). S pretvorbo v HCl sol smo po rekristalizaciji iz H2O dobili 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecen-13b-amin HCl (5), m.s. 311-312 °С.

[Pattonova opomba: hidrogeniranje lahko izvedete brez tlaka z mehurčkanjem vodikovega plina (H2) skozi raztopino. Prav tako morate v tem primeru dodati dvakratno ali večjo količino Ni/Re katalizatorja. Upoštevajte, da se bo reakcijski čas podaljšal za 4-krat ali več. Reakcijo preverite s TLC.]

Dezocin (6)
Odcepitev skupine CH3O-. V tipičnem postopku smo 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoksi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciklodecen-13p-amina (5) 30 min refluksirali v 60 mL 48% HBr pod N2. Raztopino smo koncentrirali, ostanek pa rekristalizirali iz H2O (obdelan z aktiviranim C) in dobili fenol dezocin (6), m.p. 269-270°С.