hai guys :3 to je bilo vzeto iz vespiary, original synth can b found here. i tried 2 fix any typos I seen but if there r some remaining pls lmk ^_^
Najprej začnemo z α-bromopropiofenonom. Če tega predhodnika nimamo, ga moramo izdelati iz lahko dostopnega in poceni propiofenona. Obstaja veliko načinov za pretvorbo propiofenona v α-bromopropiofenon, vendar je najboljši od vseh naslednji:
Selektivna brominacija z bakrovim(II) bromidom
L.C. King in G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Povzetek
Heterogeni sistem, sestavljen iz bakrovega(II) bromida v kloroform-etil acetatu, omogoča selektivno bromiranje ketonov. Ta sistem je najčistejši in najbolj neposreden za selektivno bromiranje, o katerem so poročali doslej. V tem prispevku je opisana selektivna bromizacija hidroksiacetofenonov.
Tu je splošni pregled postopka bromiranja ketonov (zlasti acetofenonov) s CuBr2 v refluksnem topilu etilacetat/kloroform v razmerju 1:1.
Splošni postopek za heterogeno bromiranje z bakrovim(II) bromidom
Bakrov(II) bromid smo brez sušenja fino zmleli v možnarju in pestilcu na približno 80 mrežnih očes, da bi zagotovili veliko reakcijsko površino. Bakrov(II) bromid (0,050 mol) smo dali v erlenmajerico, opremljeno s povratnim hladilnikom, in dodali etil acetat (25 mL) ter ga na magnetnem mešalniku z vročo ploščo pripeljali do povratnega toka. Spojino, ki jo je treba bromirati (0,030 mol; priporočljivo je uporabiti majhen presežek, da se izognemo možnosti dibromiranja), smo raztopili ali razredčili z vročim kloroformom (25 mL) (ali dodatnimi 25 mL etil acetata, če spojina ni topna v kloroformu) in dodali v bučko. Nastalo reakcijsko zmes smo ob močnem mešanju ponovno segrevali, da bi zagotovili popolno izpostavljenost bakrovega(II) bromida reakcijskemu mediju, dokler ni bila reakcija končana, kar se je pokazalo po spremembi barve raztopine iz zelene v jantarno, izginotju vse črne trdne snovi in prenehanju nastajanja vodikovega bromida. Pri številnih spojinah je bila bromiranje, glede na sestavo pridobljenih mešanih bakrovih bromidov, ocenjeno kot 90-95 % končano v 30-60 minutah, čeprav se je temno zelena barva ohranila še veliko dlje. Barvo je bilo mogoče odstraniti z razbarvanjem z Noritom A po odstranitvi bakrovega(I) bromida s filtracijo. V vsakem primeru je bilo ugotovljeno indukcijsko obdobje, ki se je spreminjalo glede na izhodno snov. Bakrov(I) bromid smo zbrali s filtriranjem in ga dobro izprali z etil acetatom. Izkoristek bakrovega(I) bromida je bil v vsakem primeru 96-100 %. Topila smo iz filtrata odstranili pod znižanim tlakom, razen kadar je imel proizvod nizko vrelišče, kar je zahtevalo frakcionirano destilacijo.
Kakor koli že, ko dobite α-bromopropiofenon, lahko izberete eno od dveh možnosti. Po neprijetnem načinu morate najprej izolirati α-bromopropiofenon, ki ga nato uporabite v naslednji reakciji (zamudno in smrdljivo, razen če seveda α-bromopropiofenon že imate):
Ne pozabite, da je α-pirolidino-propiofenon eden od poskusnih modelov, vendar za primer poskusne reakcije uporabljajo dietilamin za izdelavo α-dietilamino-propiofenona. Če v tej reakciji dietilamin nadomestimo s pirolidinom, dobimo želeni α-pirolidino-propiofenon.
Povzeto iz Chem. Abs. Vol. 56, 2384g in/ali US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenona in 850 g dietilamina se med mešanjem združita in segrevata na vodni kopeli do vrenja. Oborina se filtrira pod odsesavanjem in spere z benzenom. Filtrat stresemo z vodnim vodikovim kloridom, vodno raztopino naredimo alkalno in eterificiramo. Raztopino, ki je osvobojena etra, frakcioniramo. Temperatura vrelišča (6 mm) je 140 °C, izkoristek pa 800 g. Bazo raztopimo v etil acetatu in oborimo z izopropanolnim vodikovim kloridom. Po sesalni filtraciji in izpiranju z etrom se ugotovi, da je izkoristek 750 g (80 %), temperatura taljenja pa 168 °C."
Veliko boljša in priročnejša pot je, da začnemo tam, kjer se je sinteza α-bromopropiofenona v refluksnem etil acetatu/kloroformu končala: z zamenjavo pirolidina s piridinom dobimo želeni α-pirolidino-propiofenon.
Priprava substituiranih 1-benzoilpiridinijevih soli
"Piridinijeve bromide lahko pripravimo neposredno iz filtrata, ki vsebuje surov α-bromoketon, z dodatkom majhnega presežka (0,03 mol) ali piridina, ki mu sledi segrevanje na parni kopeli. Alternativni postopek je bil odstranitev kloroform-etil acetata pod znižanim tlakom in raztopitev surovega α-bromoketona (lahrymatory!) v acetonu pred dodatkom piridina. Pri slednji metodi so včasih dobili surove proizvode, ki so bili manj obarvani in so imeli višjo temperaturo taljenja. Obe metodi sta dali dobre izkoristke."
Mislim, da bi bilo 24 ur dovolj za želeno pretvorbo. Verjetno bi bilo potrebno manj časa. Potek reakcije bi lahko zlahka ocenili z opazovanjem počasnega odlaganja piridinske soli. Prav tako ni bojazni, da bi se tvorili pomembni stranski produkti, saj narava strukture α-pirolidino-propiofenona preprečuje tvorbo pirazinskih kontaminantov. V primeru učinka mora biti α-pirolidino-propriofenon edini pridobljeni material. Vsekakor je ta sinteza idealna, saj se od komercialnega propiofenona do končnega izdelka α-pirolidino-propiofenona pride neposredno, brez uporabe vakuumske destilacije, pri čemer gre v bistvu za postopek "ena posoda".
Glede odmerjanja ne vem. V skladu s patentom naj bi tablete, ki naj bi jih izdelali, v idealnem primeru vsebovale po 25 mg izdelka. Te tablete naj bi se jemale vsak dan ob vsakem obroku, tako da bi bil povprečni dnevni odmerek 75 mg. Neželeni učinki so bili začasno znižanje krvnega tlaka, pri čemer je bilo zaželeno, da ni bilo opaziti nobenega hipertenzivnega odziva (dobro zame!).
(Opomba fidelis: to je bilo na desni strani "US Pat. 3,001,910", vendar v svojem majhnem polju, tako da nisem bil prepričan, kam točno ga je treba umestiti) Možna bromiranje/aminiranje v eni posodi?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
V zvezi z neposredno aminizacijo α-bromoketonov s heterocikli so v preglednici II (str. 3460) v tem članku navedeni 66-99 % izkoristki za različne α-piridino-acetofenone. To močno nakazuje, da je najboljši in najvarnejši način, da iz reakcijske faze CHCl3-EtOAc takoj preidemo na substitucijo s pirolidinom. Ker se nihče ne ukvarja rad z lakriminatornim α-bromopropiofenonom, je ta sprememba dobrodošla za poenostavitev postopka od začetka do konca. Zanima me, ali se obori sol želenega produkta ali zgolj sol samega pirolidina? Ali pa se sploh oborina kakšna sol izloča?
Začel bi s koncentriranjem mešanice CHCl3/EtOAc (bp 77/82 °C), koncentrat izpral z razredčenim NaOH in nato z vodo. Nato organsko fazo ekstrahiramo z 10-odstotno HCl, kisle ekstrakte zberemo in skrbno bazificiramo, produkt ekstrahiramo v ustrezno topilo in amin oborimo s suhim plinom HCl. Kdo ve? Morda lahko topilo samo izpareva, da dobimo kristalno bazo.
Enostavna α-bromiranje propiofenona s 95-odstotnim izkoristkom
Citiram:
"Med številnimi načini α-bromiranja ketonov smo imeli enako odlične rezultate s CuBr2 v refluksnem CHCl3-EtOAc.
Povzeto po:
Udobna dvostopenjska sinteza α-diketonov iz α-metilenskih ketonov
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Splošni postopek:
2-bromocilkododekanon
Ciklododekanon (9,1 g 0,050 mol), kloroform (50 mL) in etil acetat (50 mL) smo dali v 250 mL bučko s tremi grli, opremljeno z magnetnim mešalom, dušikovo dovodno cevjo in povratnim hladilnikom. Močvirnat bakrov bromid (22,3 g, 0,10 mol) smo dodajali v majhnih obrokih v obdobju dveh ur, pri čemer smo reakcijsko zmes vzdrževali pri 75-80 °C, medtem ko smo skozi reakcijsko raztopino dovajali stalni tok dušikovega plina. Zelena barva iz vsake porcije je izginila, preden je bila dodana naslednja porcija. Po končanem dodajanju smo raztopino segrevali 1,5 ure, dokler zelena barva in temen bakrov bromid nista izginila, ohladili in filtrirali, brezbarvni trdni bakrov bromid pa splaknili s 25 ml kloroforma. Združeni filtrat in izpirek smo rotacijsko uparili, oljnati ostanek pa smo ponovno raztopili v 200 mL dietil etra, splaknili z vodo (50 mL), 5 % natrijevim bikarbonatom (2 × 50 mL) in slanico (50 mL) ter posušili nad natrijevim sulfatom. Po filtraciji, rotacijskem izparevanju topila in ohlajanju (-10 °C) se je nastalo olje strdilo, tako da so nastali kremno obarvani kristali (11,8 g, 90 %) 2-bromociklododekanona.
α-bromopropiofenon je bil pripravljen na 100 mmol (dodajanje 1,5 h, mešanje 1,5 h) kot olje. Izdelek 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Glede na preglednico I je reakcija s propiofenonom trajala skupno 5 ur s 95-odstotnim izkoristkom.
Najprej začnemo z α-bromopropiofenonom. Če tega predhodnika nimamo, ga moramo izdelati iz lahko dostopnega in poceni propiofenona. Obstaja veliko načinov za pretvorbo propiofenona v α-bromopropiofenon, vendar je najboljši od vseh naslednji:
Selektivna brominacija z bakrovim(II) bromidom
L.C. King in G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Povzetek
Heterogeni sistem, sestavljen iz bakrovega(II) bromida v kloroform-etil acetatu, omogoča selektivno bromiranje ketonov. Ta sistem je najčistejši in najbolj neposreden za selektivno bromiranje, o katerem so poročali doslej. V tem prispevku je opisana selektivna bromizacija hidroksiacetofenonov.
Tu je splošni pregled postopka bromiranja ketonov (zlasti acetofenonov) s CuBr2 v refluksnem topilu etilacetat/kloroform v razmerju 1:1.
Splošni postopek za heterogeno bromiranje z bakrovim(II) bromidom
Bakrov(II) bromid smo brez sušenja fino zmleli v možnarju in pestilcu na približno 80 mrežnih očes, da bi zagotovili veliko reakcijsko površino. Bakrov(II) bromid (0,050 mol) smo dali v erlenmajerico, opremljeno s povratnim hladilnikom, in dodali etil acetat (25 mL) ter ga na magnetnem mešalniku z vročo ploščo pripeljali do povratnega toka. Spojino, ki jo je treba bromirati (0,030 mol; priporočljivo je uporabiti majhen presežek, da se izognemo možnosti dibromiranja), smo raztopili ali razredčili z vročim kloroformom (25 mL) (ali dodatnimi 25 mL etil acetata, če spojina ni topna v kloroformu) in dodali v bučko. Nastalo reakcijsko zmes smo ob močnem mešanju ponovno segrevali, da bi zagotovili popolno izpostavljenost bakrovega(II) bromida reakcijskemu mediju, dokler ni bila reakcija končana, kar se je pokazalo po spremembi barve raztopine iz zelene v jantarno, izginotju vse črne trdne snovi in prenehanju nastajanja vodikovega bromida. Pri številnih spojinah je bila bromiranje, glede na sestavo pridobljenih mešanih bakrovih bromidov, ocenjeno kot 90-95 % končano v 30-60 minutah, čeprav se je temno zelena barva ohranila še veliko dlje. Barvo je bilo mogoče odstraniti z razbarvanjem z Noritom A po odstranitvi bakrovega(I) bromida s filtracijo. V vsakem primeru je bilo ugotovljeno indukcijsko obdobje, ki se je spreminjalo glede na izhodno snov. Bakrov(I) bromid smo zbrali s filtriranjem in ga dobro izprali z etil acetatom. Izkoristek bakrovega(I) bromida je bil v vsakem primeru 96-100 %. Topila smo iz filtrata odstranili pod znižanim tlakom, razen kadar je imel proizvod nizko vrelišče, kar je zahtevalo frakcionirano destilacijo.
Kakor koli že, ko dobite α-bromopropiofenon, lahko izberete eno od dveh možnosti. Po neprijetnem načinu morate najprej izolirati α-bromopropiofenon, ki ga nato uporabite v naslednji reakciji (zamudno in smrdljivo, razen če seveda α-bromopropiofenon že imate):
Ne pozabite, da je α-pirolidino-propiofenon eden od poskusnih modelov, vendar za primer poskusne reakcije uporabljajo dietilamin za izdelavo α-dietilamino-propiofenona. Če v tej reakciji dietilamin nadomestimo s pirolidinom, dobimo želeni α-pirolidino-propiofenon.
Povzeto iz Chem. Abs. Vol. 56, 2384g in/ali US Pat. 3,001,910 (1961):
"1145 g α-bromopropiofenona in 850 g dietilamina se med mešanjem združita in segrevata na vodni kopeli do vrenja. Oborina se filtrira pod odsesavanjem in spere z benzenom. Filtrat stresemo z vodnim vodikovim kloridom, vodno raztopino naredimo alkalno in eterificiramo. Raztopino, ki je osvobojena etra, frakcioniramo. Temperatura vrelišča (6 mm) je 140 °C, izkoristek pa 800 g. Bazo raztopimo v etil acetatu in oborimo z izopropanolnim vodikovim kloridom. Po sesalni filtraciji in izpiranju z etrom se ugotovi, da je izkoristek 750 g (80 %), temperatura taljenja pa 168 °C."
Veliko boljša in priročnejša pot je, da začnemo tam, kjer se je sinteza α-bromopropiofenona v refluksnem etil acetatu/kloroformu končala: z zamenjavo pirolidina s piridinom dobimo želeni α-pirolidino-propiofenon.
Priprava substituiranih 1-benzoilpiridinijevih soli
"Piridinijeve bromide lahko pripravimo neposredno iz filtrata, ki vsebuje surov α-bromoketon, z dodatkom majhnega presežka (0,03 mol) ali piridina, ki mu sledi segrevanje na parni kopeli. Alternativni postopek je bil odstranitev kloroform-etil acetata pod znižanim tlakom in raztopitev surovega α-bromoketona (lahrymatory!) v acetonu pred dodatkom piridina. Pri slednji metodi so včasih dobili surove proizvode, ki so bili manj obarvani in so imeli višjo temperaturo taljenja. Obe metodi sta dali dobre izkoristke."
Mislim, da bi bilo 24 ur dovolj za želeno pretvorbo. Verjetno bi bilo potrebno manj časa. Potek reakcije bi lahko zlahka ocenili z opazovanjem počasnega odlaganja piridinske soli. Prav tako ni bojazni, da bi se tvorili pomembni stranski produkti, saj narava strukture α-pirolidino-propiofenona preprečuje tvorbo pirazinskih kontaminantov. V primeru učinka mora biti α-pirolidino-propriofenon edini pridobljeni material. Vsekakor je ta sinteza idealna, saj se od komercialnega propiofenona do končnega izdelka α-pirolidino-propiofenona pride neposredno, brez uporabe vakuumske destilacije, pri čemer gre v bistvu za postopek "ena posoda".
Glede odmerjanja ne vem. V skladu s patentom naj bi tablete, ki naj bi jih izdelali, v idealnem primeru vsebovale po 25 mg izdelka. Te tablete naj bi se jemale vsak dan ob vsakem obroku, tako da bi bil povprečni dnevni odmerek 75 mg. Neželeni učinki so bili začasno znižanje krvnega tlaka, pri čemer je bilo zaželeno, da ni bilo opaziti nobenega hipertenzivnega odziva (dobro zame!).
(Opomba fidelis: to je bilo na desni strani "US Pat. 3,001,910", vendar v svojem majhnem polju, tako da nisem bil prepričan, kam točno ga je treba umestiti) Možna bromiranje/aminiranje v eni posodi?
Ref: J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
V zvezi z neposredno aminizacijo α-bromoketonov s heterocikli so v preglednici II (str. 3460) v tem članku navedeni 66-99 % izkoristki za različne α-piridino-acetofenone. To močno nakazuje, da je najboljši in najvarnejši način, da iz reakcijske faze CHCl3-EtOAc takoj preidemo na substitucijo s pirolidinom. Ker se nihče ne ukvarja rad z lakriminatornim α-bromopropiofenonom, je ta sprememba dobrodošla za poenostavitev postopka od začetka do konca. Zanima me, ali se obori sol želenega produkta ali zgolj sol samega pirolidina? Ali pa se sploh oborina kakšna sol izloča?
Začel bi s koncentriranjem mešanice CHCl3/EtOAc (bp 77/82 °C), koncentrat izpral z razredčenim NaOH in nato z vodo. Nato organsko fazo ekstrahiramo z 10-odstotno HCl, kisle ekstrakte zberemo in skrbno bazificiramo, produkt ekstrahiramo v ustrezno topilo in amin oborimo s suhim plinom HCl. Kdo ve? Morda lahko topilo samo izpareva, da dobimo kristalno bazo.
Enostavna α-bromiranje propiofenona s 95-odstotnim izkoristkom
Citiram:
"Med številnimi načini α-bromiranja ketonov smo imeli enako odlične rezultate s CuBr2 v refluksnem CHCl3-EtOAc.
Povzeto po:
Udobna dvostopenjska sinteza α-diketonov iz α-metilenskih ketonov
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Splošni postopek:
2-bromocilkododekanon
Ciklododekanon (9,1 g 0,050 mol), kloroform (50 mL) in etil acetat (50 mL) smo dali v 250 mL bučko s tremi grli, opremljeno z magnetnim mešalom, dušikovo dovodno cevjo in povratnim hladilnikom. Močvirnat bakrov bromid (22,3 g, 0,10 mol) smo dodajali v majhnih obrokih v obdobju dveh ur, pri čemer smo reakcijsko zmes vzdrževali pri 75-80 °C, medtem ko smo skozi reakcijsko raztopino dovajali stalni tok dušikovega plina. Zelena barva iz vsake porcije je izginila, preden je bila dodana naslednja porcija. Po končanem dodajanju smo raztopino segrevali 1,5 ure, dokler zelena barva in temen bakrov bromid nista izginila, ohladili in filtrirali, brezbarvni trdni bakrov bromid pa splaknili s 25 ml kloroforma. Združeni filtrat in izpirek smo rotacijsko uparili, oljnati ostanek pa smo ponovno raztopili v 200 mL dietil etra, splaknili z vodo (50 mL), 5 % natrijevim bikarbonatom (2 × 50 mL) in slanico (50 mL) ter posušili nad natrijevim sulfatom. Po filtraciji, rotacijskem izparevanju topila in ohlajanju (-10 °C) se je nastalo olje strdilo, tako da so nastali kremno obarvani kristali (11,8 g, 90 %) 2-bromociklododekanona.
α-bromopropiofenon je bil pripravljen na 100 mmol (dodajanje 1,5 h, mešanje 1,5 h) kot olje. Izdelek 95 %, bp 64-66 °C (1 mmHg) [lit. bp 110-111 °C (3 mmHg)].
Glede na preglednico I je reakcija s propiofenonom trajala skupno 5 ur s 95-odstotnim izkoristkom.
