Nevrobiologija dolgotrajne zasvojenosti.
Zasvojenost z drogami je resnično zapleten in dolgotrajen patološki proces, ki se pojavlja in nadaljuje v možganih ter ga uravnavajo različni genetski, epigenetski in okoljski dejavniki. Najpomembnejše ponovljivo odkritje pri preučevanju zasvojenosti z drogami je bilo dejstvo, da zloraba psihoaktivnih snovi aktivira mezolimbični dopaminergični sistem, ki okrepi farmakološke in naravne vire sistema nagrajevanja. Mezolimbični sistem sestavljajo naslednje strukture: dopaminergični nevroni (ventralno tegmentalno območje), njihovi aksoni (terminalna območja sosednjih jeder in prefrontalna skorja).
Psihostimulansi, alkohol, nikotin, opiati, THC vplivajo na ta sistem, kar povzroči povečanje sinaptičnih koncentracij dopamina. Te snovi imajo specifične receptorje v določenih delih možganov, končni učinek njihovega delovanja je povečanje ravni dopamina v mezolimbičnem sistemu. Znano je, da je glavni mehanizem delovanja sistema mediatorjev receptorsko posredovano delovanje. Kemični mediatorji so v tem primeru običajne makromolekule (pogosto beljakovine), ki opravljajo dve glavni funkciji: prepoznavanje in preoblikovanje (transdukcijo). V skladu s tem bo imel vsak receptor dve domeni: efektorsko in za vezavo liganda, na slednji so hidro - in lipofilna mesta, vezava liganda pa prispeva k spremembi strukture receptorja.
Najpogostejše vrste efektorskih mehanizmov receptorjev:
1. Receptorji, povezani s proteini G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptorji z ionskimi kanali;
3. Katalitični receptorji;
4. Receptorji, ki uravnavajo izražanje genov.
Eden najpomembnejših in splošno pomembnih dosežkov v smislu preučevanja zlorabe psihoaktivnih snovi je bila identifikacija tarč za glavne vrste drog, ki je rezultat številnih del na področju razvoja metod za vezavo radioligandov, preučevanja biokemijskih značilnosti vezavnih mest za droge, molekularne biologije kloniranja in identifikacije teh struktur. Preglednica 1 prikazuje glavne vrste psihoaktivnih snovi in njihove ciljne receptorje.
Psihoaktivne snovi imajo sposobnost tako povečevanja kot zmanjševanja regulativnih lastnosti receptorjev (preglednica 2). Te spremembe, ki potekajo prek genetskih mehanizmov, so povezane z razvojem tolerance na snovi in/ali odtegnitvenega sindroma. Rezultati preteklih raziskav so podpirali idejo, da je lokalizacija neposrednega celičnega učinka psihoaktivnih snovi izključno homogena. Vendar so trenutno znane številne vrste interakcij med psihoaktivnimi snovmi in receptorjem. Tako je na primer veljalo prepričanje, da ima nikotin en sam razred vezavnih centrov. Zdaj je že znan obstoj številnih oligomernih receptorjev, ki jih nikotin veže in aktivira.
Tako raznolikost vrst receptorjev kot tudi medmodalne interakcije med psihoaktivno snovjo in receptorjem postajajo vse pomembnejše. Prej je veljalo, da uporaba drog povzroča spremembe v specifičnih vezavnih centrih, v mehanizmih inaktivacije ali v ravneh endogenih ligandov. Trenutno nas raznolikost receptorjev za droge spodbuja, da ugotovimo, ali gre za spremembe v strukturi molekule receptorja ali v številu teh receptorjev na površini nevrona. Zloraba drog ima tudi dolgoročne posledice zaradi aktivacije izražanja genov, ki je posledica delovanja drog.
Zasvojenost z opioidi.
Za razlago odvisnosti od opioidov je bilo predlaganih več mehanizmov.
Hipoteza o cAMP. Aktivacija opioidnih receptorjev povzroči zmanjšanje aktivnosti adenilatne ciklaze, kar vodi v zmanjšanje ravni znotrajceličnega cAMP. To je odkril Shrama (skupaj z drugimi raziskovalci), ko so dokazali zmanjšanje ravni znotrajceličnega cAMP po dodajanju morfija v celično kulturo nevroblastoma. Vendar se ob nadaljnji izpostavljenosti raven cAMP vrne na normalno raven, ob vezavi antagonista opioidnih receptorjev pa koncentracija cAMP preseže kontrolne vrednosti. To je pokazalo, da se odpornost in odvisnost oblikujeta na celični ravni.
Verjetno procesi prilagajanja v signalni poti cAMP prispevajo k nastanku odpornosti na opioide in odvisnosti od njih. To smo poimenovali hipoteza cAMP o odvisnosti od opioidov. Kronična izpostavljenost opioidom je povzročila indukcijo adenilat ciklaze in proteinske kinaze A, vendar se je po ukinitvi opioidov koncentracija teh encimov močno zmanjšala. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da so vse tri vrste opioidnih receptorjev doživele razvoj odpornosti. Ugotovljeno je bilo tudi, da je mehanizem razvoja odpornosti na agoniste receptorjev kappa sestavljen iz odklopa receptorja od G-proteina, ki ga posreduje kinaza beta-adrenergičnih receptorjev.
Spremembe prevodnosti ionov. Aktivacija opioidnih receptorjev lahko spremeni prepustnost membran za kalijeve ione. Aktivacija proteinske kinaze C lahko oslabi aktivnost opioidnih receptorjev in vpliva na prevodnost ionov.
Spremembe endogenih ligandov. Kronična uporaba morfija povzroči zaviralni odziv sinteze endogenih opioidov, kar nadalje vodi v odvisnost od opioidov in odtegnitveni sindrom. Pokazalo se je, da opioidni agonisti zmanjšajo izražanje mRNA proencefalina.
Zasvojenost z alkoholom.
GABAergični sistem. Pri preučevanju učinkov alkohola na z GABA posredovano zajemanje klorjevih ionov (CL-) v "mikrokaravankah" možganov (izoliranih zlitih membranah možganskih celic) je bilo ugotovljeno, da se je zajemanje CL- povečalo. Tako bi lahko alkohol okrepil zaviranje nevronov, ki ga posreduje GABA. Vsak receptor GABA je sestavljen iz petih podenot, ki tvorijo kanal v središču kompleksa. Kronično uživanje alkohola je zmanjšalo delovanje receptorja GABA, zato so bili za povzročitev napadov potrebni manjši odmerki antagonistov GABA. Enkratni vnos alkohola je pri miših povečal tok CL v možganskih mikrookoljih, ki ga povzroča GABA, vendar se podoben učinek ni pojavil po rednem uživanju alkohola. Rezultati analiz so pokazali, da je redno uživanje alkohola pri podganah povzročilo zmanjšanje ravni mRNA ene od podenot alfa receptorja (tj. podenote alfa 1), pa tudi zmanjšanje ravni beljakovine alfa 1. Ti podatki potrjujejo hipotezo, da je razvoj odpornosti povezan z zmanjšanjem števila receptorjev GABA.
Glutamatergični sistem. Alkohol zmanjša prenos glutamata v receptorjih NMDA. Opazili so, da je izražanje nekaterih podenot receptorjev NMDA v možganski skorji povečano pri osebah z odvisnostjo od alkohola. Odstopanja v delovanju receptorjev NMDA (ocenjena z odzivom na ketamin) lahko prispevajo k subjektivnemu odzivu na uživanje etanola in povečajo tveganje za razvoj alkoholizma.
Serotonergični sistem. Nizke ravni 5-hidroksiindolacetične kisline (CSF HIAA) v likvorju so povezane s hitrim razvojem alkoholizma, agresivnim vedenjem in visoko impulzivnostjo. Obstajajo dokazi, da selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) - citalopram in flukostein - zmanjšujejo uživanje alkohola. Gostota serotoninskih prenašalcev je bila manjša v alkoholni skorji (v perikolealnem in sprednjem cingularnem korteksu).
Dopaminergični sistem. Kronično uživanje alkohola je bilo povezano z zmanjšanjem aktivnosti mezostrijskega dopaminergičnega sistema pri glodalcih ter koncentracije dopamina in njegovih metabolitov pri bolnikih alkoholikih. Zmanjšanje delovanja dopaminergičnega sistema je povzročilo kompenzacijske prilagoditvene spremembe receptorjev D2 (preobčutljivost in povečanje njihovega števila). Bolniki, odvisni od alkohola, pri katerih je prišlo do zgodnje ponovitve bolezni, so imeli nizko raven dopamina in povečano število receptorjev D2. Predlagano je bilo, da se ta kazalnik uporabi kot biološki označevalec tveganja za zgodnjo ponovitev bolezni pri bolnikih s kroničnim alkoholizmom. Iskanje povezav polimorfizma nevrotransmiterskih genov v celotnem genomu pri evropskih alkoholikih je pokazalo pomembno prevlado polimorfizma gena za receptor D2 (alel DRD2 TaqI B1).
Endokanabinoidni sistem. Kronični alkoholizem povzroči zmanjšanje števila receptorjev CB1 endokanabinoidnega sistema in njihovega signalno-prevodnega sistema ter tudi povečanje endogenih kanabinoidov: arahidoniletanolamida in 2-arahidonoilglicerola. Odstranitev receptorja CB1 blokira prostovoljno uživanje alkohola pri podganah. Tudi antagonist CB1, SR141716, zmanjša uživanje alkohola pri glodavcih.
Glicinski sistem. Glicinski receptorji (GlyR) v nucleus accumbens lahko delujejo kot tarče za alkohol, kadar ta vpliva na mezolimbični dopaminergični sistem. Glicin in strihnin spreminjata zunajcelično koncentracijo dopamina v nucleus accumbens, verjetno prek aktivacije in inhibicije GlyR. Glicin in strihnin vzajemno vplivata na uživanje alkohola pri samcih podgan Wistar, ki v večji meri dajejo prednost alkoholu.
Proteomika alkoholizma. Peroksidoksin, kreatin kinaza, proteini, ki vežejo maščobne kisline, so proteini, katerih izražanje je povečano pri kroničnih alkoholikih. Izražanje sinukleina, tubulina in enolaze pa je, nasprotno, zmanjšano. Te beljakovine so povezane z nevrodegeneracijo pri kroničnem alkoholizmu in nekatere od njih sovpadajo s spremembami pri Alzheimerjevi bolezni.
Zasvojenost z nikotinom.
Holinergični sistem. Nikotin vpliva na nikotinsko odvisne holinergične receptorje. Različne kombinacije podenot alfa in beta tvorijo receptorje z različnimi odzivi na agoniste in antagoniste. Občutljivost receptorja na agoniste in antagoniste je odvisna od podenot, ki sestavljajo receptor. Ko receptorje spodbudimo z nikotinom, postanejo neaktivni. Tako se dopaminergična stimulacija nevronov mezolimbičnega sistema po izpostavljenosti nizki koncentraciji nikotina dokaj hitro ustavi. Posledično so učinki nikotina samoregulativni in njegov učinek na vedenje ni tako izrazit kot učinek kokaina. Število vezavnih mest se s stalnim uživanjem nikotina spreminja. Ko se pri podganah prekine izpostavljenost nikotinu, se v amigdali aktivira adenilat ciklaza. Aktivnost adenilat ciklaze stimulira kalcijev kalmodulinski sistem (enako kot pri odtegnitvi opioidov in kanabinoidov).
GABA in metabotropni glutamatni receptorji. 2-metil-6-(feniletil)-piridin (MPEP), antagonist podtipa 5 metabotropnega glutamatnega receptorja (mGluR5), je zmanjšal vnos nikotina pri podganah. Antagonisti mGluR5 glutamatnih receptorjev in spojine, ki povečujejo gabaergični prenos, se tako lahko uporabljajo kot zdravila proti kajenju.
Opioidergični sistem. 24-urna abstinenca od jemanja nikotina je povzročila znatno povečanje ravni mRNA preproencefalina v hipokampusu in striatumu. S predhodnim dajanjem mekamilamina podganam so bili ti učinki blokirani. Domnevamo, da je opioidni sistem možganov vključen v prenos nikotinskega signala in pojav abstinenčnega sindroma.
Zasvojenost s kokainom.
Monoaminergični sistem. Kokain je zaviralec monoaminskih prenašalcev, zlasti dopamina, nekoliko pa vpliva tudi na prenašalce serotonina in noradrenalina. Hall (2004) je v svoji študiji opisal, da so miši z izbitim genom za dopaminski transporter še naprej uživale ob uporabi kokaina. Zato so bile ustvarjene miši z izpadom genov za prenašanje serotonina in noradrenalina. Ko so izločili tako dopaminske kot serotoninske transporterske gene, se sistem nagrajevanja ob uživanju kokaina ni aktiviral. Ko pa so izločili gene za prenašanje serotonina in noradrenalina, so opazili povečano aktivacijo sistema nagrajevanja.
Vloga kanabinoidov pri uživanju kokaina. Agonisti kanabinoidov HU210 izzovejo ponovno uporabo kokaina po odtegnitvi drog. Antagonisti kanabinoidnih receptorjev preprečujejo ponovitev bolezni. Selektivni antagonist receptorjev CB1, SR141716A, omili ponovitev bolezni, ki jo povzroči ponovna izpostavljenost dražljajem, povezanim s kokainom, ali uživanje kokaina.
Vpliv na transkripcijski faktor FosB. Prekomerna ekspresija FosB poveča občutljivost na lokomotorični učinek kokaina in morfija ter na sistem nagrajevanja. Poleg tega se poveča spontano uživanje kokaina in spodbuda za njegovo iskanje.
Delovanje kanabinoidov
Konoplja vpliva na kanabinoidne receptorje CB1 (centralni) in CB2 (imunske celice). Receptorji CB1 zavirajo adenilat ciklazo in kalcijeve kanale, aktivirajo kalijeve kanale in mitogensko aktivirano proteinsko kinazo. Akutne učinke kanabinoidov in razvoj odpornosti posredujejo receptorji, povezani z G-proteini. Za preučevanje presnove v jetrih z odpornostjo na delta-9-tetrahidrokanabinol smo pred laboratorijskimi živalmi dajali SKF-525A (zaviralec mikrosomskih encimov) ali fenobarbital (ojačevalec mikrosomskih encimov). Pridobljeni podatki so nam omogočili domnevati (ne pa tudi dokončno dokazati) presnovni mehanizem razvoja odpornosti. Ugotovljeno je bilo, da litij preprečuje sindrom odtegnitve konoplje (povečano izražanje beljakovin Fos v oksitocin-imunoreaktivnih nevronih ter povečanje izražanja mRNA oksitocina in koncentracije oksitocina v periferni krvi). Učinki litija oslabijo ob sistematičnem preventivnem dajanju antagonistov oksitocina. Odkritje molekularnih mehanizmov zasvojenosti z drogami je privedlo do identifikacije ligandov, ki so lahko zanesljive možnosti za zdravljenje (preglednica 3).
Zaključek.
Glavni končni mehanizem delovanja narkotikov je povezan z dopaminom v limbičnem sistemu. Stalno uživanje drog povzroči molekularne spremembe v številnih nevrotransmiterskih sistemih, zato so v razvoj odvisnosti od določene droge vključeni različni nevrotransmiterski sistemi. Preučevanje nevrobioloških osnov procesov zasvojenosti nam omogoča boljše razumevanje obstoječe farmakoterapije in bo v prihodnosti vodilo k razvoju novih in učinkovitejših metod zdravljenja.
Zasvojenost z drogami je resnično zapleten in dolgotrajen patološki proces, ki se pojavlja in nadaljuje v možganih ter ga uravnavajo različni genetski, epigenetski in okoljski dejavniki. Najpomembnejše ponovljivo odkritje pri preučevanju zasvojenosti z drogami je bilo dejstvo, da zloraba psihoaktivnih snovi aktivira mezolimbični dopaminergični sistem, ki okrepi farmakološke in naravne vire sistema nagrajevanja. Mezolimbični sistem sestavljajo naslednje strukture: dopaminergični nevroni (ventralno tegmentalno območje), njihovi aksoni (terminalna območja sosednjih jeder in prefrontalna skorja).
Psihostimulansi, alkohol, nikotin, opiati, THC vplivajo na ta sistem, kar povzroči povečanje sinaptičnih koncentracij dopamina. Te snovi imajo specifične receptorje v določenih delih možganov, končni učinek njihovega delovanja je povečanje ravni dopamina v mezolimbičnem sistemu. Znano je, da je glavni mehanizem delovanja sistema mediatorjev receptorsko posredovano delovanje. Kemični mediatorji so v tem primeru običajne makromolekule (pogosto beljakovine), ki opravljajo dve glavni funkciji: prepoznavanje in preoblikovanje (transdukcijo). V skladu s tem bo imel vsak receptor dve domeni: efektorsko in za vezavo liganda, na slednji so hidro - in lipofilna mesta, vezava liganda pa prispeva k spremembi strukture receptorja.
Najpogostejše vrste efektorskih mehanizmov receptorjev:
1. Receptorji, povezani s proteini G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptorji z ionskimi kanali;
3. Katalitični receptorji;
4. Receptorji, ki uravnavajo izražanje genov.
Eden najpomembnejših in splošno pomembnih dosežkov v smislu preučevanja zlorabe psihoaktivnih snovi je bila identifikacija tarč za glavne vrste drog, ki je rezultat številnih del na področju razvoja metod za vezavo radioligandov, preučevanja biokemijskih značilnosti vezavnih mest za droge, molekularne biologije kloniranja in identifikacije teh struktur. Preglednica 1 prikazuje glavne vrste psihoaktivnih snovi in njihove ciljne receptorje.
Psihoaktivne snovi imajo sposobnost tako povečevanja kot zmanjševanja regulativnih lastnosti receptorjev (preglednica 2). Te spremembe, ki potekajo prek genetskih mehanizmov, so povezane z razvojem tolerance na snovi in/ali odtegnitvenega sindroma. Rezultati preteklih raziskav so podpirali idejo, da je lokalizacija neposrednega celičnega učinka psihoaktivnih snovi izključno homogena. Vendar so trenutno znane številne vrste interakcij med psihoaktivnimi snovmi in receptorjem. Tako je na primer veljalo prepričanje, da ima nikotin en sam razred vezavnih centrov. Zdaj je že znan obstoj številnih oligomernih receptorjev, ki jih nikotin veže in aktivira.
Tako raznolikost vrst receptorjev kot tudi medmodalne interakcije med psihoaktivno snovjo in receptorjem postajajo vse pomembnejše. Prej je veljalo, da uporaba drog povzroča spremembe v specifičnih vezavnih centrih, v mehanizmih inaktivacije ali v ravneh endogenih ligandov. Trenutno nas raznolikost receptorjev za droge spodbuja, da ugotovimo, ali gre za spremembe v strukturi molekule receptorja ali v številu teh receptorjev na površini nevrona. Zloraba drog ima tudi dolgoročne posledice zaradi aktivacije izražanja genov, ki je posledica delovanja drog.
Zasvojenost z opioidi.
Za razlago odvisnosti od opioidov je bilo predlaganih več mehanizmov.
Hipoteza o cAMP. Aktivacija opioidnih receptorjev povzroči zmanjšanje aktivnosti adenilatne ciklaze, kar vodi v zmanjšanje ravni znotrajceličnega cAMP. To je odkril Shrama (skupaj z drugimi raziskovalci), ko so dokazali zmanjšanje ravni znotrajceličnega cAMP po dodajanju morfija v celično kulturo nevroblastoma. Vendar se ob nadaljnji izpostavljenosti raven cAMP vrne na normalno raven, ob vezavi antagonista opioidnih receptorjev pa koncentracija cAMP preseže kontrolne vrednosti. To je pokazalo, da se odpornost in odvisnost oblikujeta na celični ravni.
Verjetno procesi prilagajanja v signalni poti cAMP prispevajo k nastanku odpornosti na opioide in odvisnosti od njih. To smo poimenovali hipoteza cAMP o odvisnosti od opioidov. Kronična izpostavljenost opioidom je povzročila indukcijo adenilat ciklaze in proteinske kinaze A, vendar se je po ukinitvi opioidov koncentracija teh encimov močno zmanjšala. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da so vse tri vrste opioidnih receptorjev doživele razvoj odpornosti. Ugotovljeno je bilo tudi, da je mehanizem razvoja odpornosti na agoniste receptorjev kappa sestavljen iz odklopa receptorja od G-proteina, ki ga posreduje kinaza beta-adrenergičnih receptorjev.
Spremembe prevodnosti ionov. Aktivacija opioidnih receptorjev lahko spremeni prepustnost membran za kalijeve ione. Aktivacija proteinske kinaze C lahko oslabi aktivnost opioidnih receptorjev in vpliva na prevodnost ionov.
Spremembe endogenih ligandov. Kronična uporaba morfija povzroči zaviralni odziv sinteze endogenih opioidov, kar nadalje vodi v odvisnost od opioidov in odtegnitveni sindrom. Pokazalo se je, da opioidni agonisti zmanjšajo izražanje mRNA proencefalina.
Zasvojenost z alkoholom.
GABAergični sistem. Pri preučevanju učinkov alkohola na z GABA posredovano zajemanje klorjevih ionov (CL-) v "mikrokaravankah" možganov (izoliranih zlitih membranah možganskih celic) je bilo ugotovljeno, da se je zajemanje CL- povečalo. Tako bi lahko alkohol okrepil zaviranje nevronov, ki ga posreduje GABA. Vsak receptor GABA je sestavljen iz petih podenot, ki tvorijo kanal v središču kompleksa. Kronično uživanje alkohola je zmanjšalo delovanje receptorja GABA, zato so bili za povzročitev napadov potrebni manjši odmerki antagonistov GABA. Enkratni vnos alkohola je pri miših povečal tok CL v možganskih mikrookoljih, ki ga povzroča GABA, vendar se podoben učinek ni pojavil po rednem uživanju alkohola. Rezultati analiz so pokazali, da je redno uživanje alkohola pri podganah povzročilo zmanjšanje ravni mRNA ene od podenot alfa receptorja (tj. podenote alfa 1), pa tudi zmanjšanje ravni beljakovine alfa 1. Ti podatki potrjujejo hipotezo, da je razvoj odpornosti povezan z zmanjšanjem števila receptorjev GABA.
Glutamatergični sistem. Alkohol zmanjša prenos glutamata v receptorjih NMDA. Opazili so, da je izražanje nekaterih podenot receptorjev NMDA v možganski skorji povečano pri osebah z odvisnostjo od alkohola. Odstopanja v delovanju receptorjev NMDA (ocenjena z odzivom na ketamin) lahko prispevajo k subjektivnemu odzivu na uživanje etanola in povečajo tveganje za razvoj alkoholizma.
Serotonergični sistem. Nizke ravni 5-hidroksiindolacetične kisline (CSF HIAA) v likvorju so povezane s hitrim razvojem alkoholizma, agresivnim vedenjem in visoko impulzivnostjo. Obstajajo dokazi, da selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) - citalopram in flukostein - zmanjšujejo uživanje alkohola. Gostota serotoninskih prenašalcev je bila manjša v alkoholni skorji (v perikolealnem in sprednjem cingularnem korteksu).
Dopaminergični sistem. Kronično uživanje alkohola je bilo povezano z zmanjšanjem aktivnosti mezostrijskega dopaminergičnega sistema pri glodalcih ter koncentracije dopamina in njegovih metabolitov pri bolnikih alkoholikih. Zmanjšanje delovanja dopaminergičnega sistema je povzročilo kompenzacijske prilagoditvene spremembe receptorjev D2 (preobčutljivost in povečanje njihovega števila). Bolniki, odvisni od alkohola, pri katerih je prišlo do zgodnje ponovitve bolezni, so imeli nizko raven dopamina in povečano število receptorjev D2. Predlagano je bilo, da se ta kazalnik uporabi kot biološki označevalec tveganja za zgodnjo ponovitev bolezni pri bolnikih s kroničnim alkoholizmom. Iskanje povezav polimorfizma nevrotransmiterskih genov v celotnem genomu pri evropskih alkoholikih je pokazalo pomembno prevlado polimorfizma gena za receptor D2 (alel DRD2 TaqI B1).
Endokanabinoidni sistem. Kronični alkoholizem povzroči zmanjšanje števila receptorjev CB1 endokanabinoidnega sistema in njihovega signalno-prevodnega sistema ter tudi povečanje endogenih kanabinoidov: arahidoniletanolamida in 2-arahidonoilglicerola. Odstranitev receptorja CB1 blokira prostovoljno uživanje alkohola pri podganah. Tudi antagonist CB1, SR141716, zmanjša uživanje alkohola pri glodavcih.
Glicinski sistem. Glicinski receptorji (GlyR) v nucleus accumbens lahko delujejo kot tarče za alkohol, kadar ta vpliva na mezolimbični dopaminergični sistem. Glicin in strihnin spreminjata zunajcelično koncentracijo dopamina v nucleus accumbens, verjetno prek aktivacije in inhibicije GlyR. Glicin in strihnin vzajemno vplivata na uživanje alkohola pri samcih podgan Wistar, ki v večji meri dajejo prednost alkoholu.
Proteomika alkoholizma. Peroksidoksin, kreatin kinaza, proteini, ki vežejo maščobne kisline, so proteini, katerih izražanje je povečano pri kroničnih alkoholikih. Izražanje sinukleina, tubulina in enolaze pa je, nasprotno, zmanjšano. Te beljakovine so povezane z nevrodegeneracijo pri kroničnem alkoholizmu in nekatere od njih sovpadajo s spremembami pri Alzheimerjevi bolezni.
Zasvojenost z nikotinom.
Holinergični sistem. Nikotin vpliva na nikotinsko odvisne holinergične receptorje. Različne kombinacije podenot alfa in beta tvorijo receptorje z različnimi odzivi na agoniste in antagoniste. Občutljivost receptorja na agoniste in antagoniste je odvisna od podenot, ki sestavljajo receptor. Ko receptorje spodbudimo z nikotinom, postanejo neaktivni. Tako se dopaminergična stimulacija nevronov mezolimbičnega sistema po izpostavljenosti nizki koncentraciji nikotina dokaj hitro ustavi. Posledično so učinki nikotina samoregulativni in njegov učinek na vedenje ni tako izrazit kot učinek kokaina. Število vezavnih mest se s stalnim uživanjem nikotina spreminja. Ko se pri podganah prekine izpostavljenost nikotinu, se v amigdali aktivira adenilat ciklaza. Aktivnost adenilat ciklaze stimulira kalcijev kalmodulinski sistem (enako kot pri odtegnitvi opioidov in kanabinoidov).
GABA in metabotropni glutamatni receptorji. 2-metil-6-(feniletil)-piridin (MPEP), antagonist podtipa 5 metabotropnega glutamatnega receptorja (mGluR5), je zmanjšal vnos nikotina pri podganah. Antagonisti mGluR5 glutamatnih receptorjev in spojine, ki povečujejo gabaergični prenos, se tako lahko uporabljajo kot zdravila proti kajenju.
Opioidergični sistem. 24-urna abstinenca od jemanja nikotina je povzročila znatno povečanje ravni mRNA preproencefalina v hipokampusu in striatumu. S predhodnim dajanjem mekamilamina podganam so bili ti učinki blokirani. Domnevamo, da je opioidni sistem možganov vključen v prenos nikotinskega signala in pojav abstinenčnega sindroma.
Zasvojenost s kokainom.
Monoaminergični sistem. Kokain je zaviralec monoaminskih prenašalcev, zlasti dopamina, nekoliko pa vpliva tudi na prenašalce serotonina in noradrenalina. Hall (2004) je v svoji študiji opisal, da so miši z izbitim genom za dopaminski transporter še naprej uživale ob uporabi kokaina. Zato so bile ustvarjene miši z izpadom genov za prenašanje serotonina in noradrenalina. Ko so izločili tako dopaminske kot serotoninske transporterske gene, se sistem nagrajevanja ob uživanju kokaina ni aktiviral. Ko pa so izločili gene za prenašanje serotonina in noradrenalina, so opazili povečano aktivacijo sistema nagrajevanja.
Vloga kanabinoidov pri uživanju kokaina. Agonisti kanabinoidov HU210 izzovejo ponovno uporabo kokaina po odtegnitvi drog. Antagonisti kanabinoidnih receptorjev preprečujejo ponovitev bolezni. Selektivni antagonist receptorjev CB1, SR141716A, omili ponovitev bolezni, ki jo povzroči ponovna izpostavljenost dražljajem, povezanim s kokainom, ali uživanje kokaina.
Vpliv na transkripcijski faktor FosB. Prekomerna ekspresija FosB poveča občutljivost na lokomotorični učinek kokaina in morfija ter na sistem nagrajevanja. Poleg tega se poveča spontano uživanje kokaina in spodbuda za njegovo iskanje.
Delovanje kanabinoidov
Konoplja vpliva na kanabinoidne receptorje CB1 (centralni) in CB2 (imunske celice). Receptorji CB1 zavirajo adenilat ciklazo in kalcijeve kanale, aktivirajo kalijeve kanale in mitogensko aktivirano proteinsko kinazo. Akutne učinke kanabinoidov in razvoj odpornosti posredujejo receptorji, povezani z G-proteini. Za preučevanje presnove v jetrih z odpornostjo na delta-9-tetrahidrokanabinol smo pred laboratorijskimi živalmi dajali SKF-525A (zaviralec mikrosomskih encimov) ali fenobarbital (ojačevalec mikrosomskih encimov). Pridobljeni podatki so nam omogočili domnevati (ne pa tudi dokončno dokazati) presnovni mehanizem razvoja odpornosti. Ugotovljeno je bilo, da litij preprečuje sindrom odtegnitve konoplje (povečano izražanje beljakovin Fos v oksitocin-imunoreaktivnih nevronih ter povečanje izražanja mRNA oksitocina in koncentracije oksitocina v periferni krvi). Učinki litija oslabijo ob sistematičnem preventivnem dajanju antagonistov oksitocina. Odkritje molekularnih mehanizmov zasvojenosti z drogami je privedlo do identifikacije ligandov, ki so lahko zanesljive možnosti za zdravljenje (preglednica 3).
Zaključek.
Glavni končni mehanizem delovanja narkotikov je povezan z dopaminom v limbičnem sistemu. Stalno uživanje drog povzroči molekularne spremembe v številnih nevrotransmiterskih sistemih, zato so v razvoj odvisnosti od določene droge vključeni različni nevrotransmiterski sistemi. Preučevanje nevrobioloških osnov procesov zasvojenosti nam omogoča boljše razumevanje obstoječe farmakoterapije in bo v prihodnosti vodilo k razvoju novih in učinkovitejših metod zdravljenja.
Last edited by a moderator:
