Spregovorimo o tem, kaj je enantiomerizem in kako vpliva na snovi, farmakologijo snovi in telo.
Za začetek povejmo, kaj so izomeri. Izomeri so kemikalije z enako formulo, vendar različno strukturo. Določen atom se lahko na molekulo priključi na različnih mestih - tako dobimo geometrijske izomere. Vendar nas zanima še ena skupina izomerov - optični ali stereoizomeri. Ti se razlikujejo po tem, da se vsi njihovi atomi nahajajo na istih mestih določene molekule, vendar na različnih točkah v prostoru.
Zaradi jasnosti vzemimo poseben primer stereoizomerov - enantiomere. O njih bomo razpravljali danes in ta koncept je enostavno razložiti. Enantiomeri so zrcalni stereoizomeri. Med seboj se razlikujejo tako, kot se odsev v ogledalu razlikuje od odbitega predmeta. Analogija je okvirna, vendar vključuje resnični predmet in njegov "neresnični" odsev. Medtem ko sta v paru enantiomerov obe molekuli enako resnični in imata hkrati različno biološko aktivnost.
Enantiomeri se med seboj razlikujejo po strukturi, kot se desna dlan razlikuje od leve.
Pomembno je, da označimo še nekaj izrazov.
Desni in levi. Če nadaljujemo analogijo z dlanmi, tako kot obstajata desna in leva dlan, obstajata tudi desni in levi enantiomeri. Lahko sta absolutna R (right) in S (sinister) ter relativna D (dexter) in L (laevus). Med temi zapisi obstaja razlika, ki pa bo naš pogovor popeljala v divjino kemije. Glavna stvar, ki smo jo opazili, je, da so enantiomeri desni in levi.
Kiralnost. O molekuli pravimo, da je kiralna ali da ima kiralnost, kadar se v prostoru ne združuje s svojo zrcalno sliko. Izraz temelji na starogrškem imenu najbolj prepoznavnega kiralnega predmeta - dlani. In če nisem imel časa, da bi vas zmedel, potem je očiten sklep izjava: vsi enantiomeri so kiralni.
Kiralni center\axis\plane je tisti del molekule, iz katerega izhaja zrcalna razlika v prostoru. Odvisno od kompleksnosti in strukture molekule je to lahko atom (najpogosteje ogljik), medatomski prostor, stran izhoda iz ravnine ali smer spirale molekule.
Optična dejavnost. Razlika med enantiomeri se ujame, tudi če so preprosto shranjeni v kozarcu. Na različne načine obračajo ravnino polarizacije svetlobe. Če vrtenje poteka v smeri urinega kazalca, se takšen enantiomer imenuje desno vrteči in je označen z (+). Če se ravnina polarizacije vrti v nasprotni smeri urinega kazalca, imamo levo vrteči enantiomer (-).
Racemat. To je enakovredna zmes enantiomerov + in -. Vrtenje enega enantiomera se kompenzira z vrtenjem drugega. Skupno je rotacija racemične zmesi enaka 0. Take zmesi lahko označimo kot (±), rac (racem) ali RS (SR).
Zakaj stereoizomerija povzroča različne biološke učinke snovi?
Terciarne strukture tvorijo edinstvena tridimenzionalna vezavna, katalitična in stabilizacijska področja. V makroskopskem merilu se med normalno rastjo in razvojem tako človeško srce kot
astrointestinalni sistem imata specifične rotacijske vzorce, poleg tega pa se razvije levo-desna ''zrcalna'' simetrija. Edinstveni odnosi med strukturo in aktivnostjo so torej posledica posebnih arhitekturnih omejitev na več sistemskih ravneh. Zato lahko v kiralnem okolju pri stereoizomerih pride do selektivne absorpcije, vezave na beljakovine, transporta, encimskih interakcij in presnove, interakcij z receptorji in vezave na DNK.
Tako ima lahko vsak stereoizomer ali izomerna zmes različne farmakokinetične, farmakodinamične, terapevtske profile in profile neželenih učinkov. Sposobnost določene strukture, da se prilagodi kiralnim razlikam, bo vplivala na velikost in vrsto razlik v učinkih (če sploh), ki jih opazimo med enantiomeri. Na primer, en enantiomer se lahko popolnoma ne more povezati z določenim receptorjem ali encimom ali izgubi natančno uskladitev na katalitskem mestu, medtem ko pri drugi molekuli ne pride do nobene okvare. O teh posledicah stereospecifičnosti so poročali za več farmacevtskih razredov, vključno z antibiotiki, kardiovaskularnimi, kemoterapevtičnimi, pljučnimi, revmatičnimi in psihotropnimi zdravili.
Zdaj pa je (končno) čas, da spregovorimo o specifičnih snoveh.
Enantiomeri amfetamina
Oba stereoizomera amfetamina sta posredna agonista kateholaminergičnih sistemov, predvsem preprečujeta ponovni privzem dopamina in noradrenalina ter spodbujata njuno sproščanje iz živčnih terminalov. Oba izomera imata različno delovanje. To se je na primer pokazalo v študijah, namenjenih zdravljenju narkolepsije z amfetaminom D in L posamično. D-amfetamin se je izkazal za močnejšega od L-amfetamina, tako vedenjsko kot farmakološko.
Farmakologija dekstroamfetamina je podrobno opisana tukaj. Ne ukvarjajmo se z njo in preusmerimo pozornost na levamfetamin. Vendar bomo D potrebovali za primerjavo. Na splošno ima L-amfetamin več periferne in kardiovaskularne strani kot D, katerega delovanje je večinoma centralno.
Ko primerjamo farmakološke profile in vivo izomerov amfetamina, je D-amfetamin tri- do petkrat močnejši od L-amfetamina.
Poleg tega analiza relativnih učinkov izomerov amfetamina na posamezne kateholamine pokaže, da ima D-amfetamin večji učinek na dopamin kot na noradrenalin, medtem ko ima L-amfetamin bolj uravnoteženo delovanje, saj poveča tako dopaminergično kot noradrenergično nevrotransmisijo.
Dekstroamfetamin skoraj 10-krat bolj zavira ponovni privzem dopamina kot levamfetamin, čeprav je bil ponovni privzem noradrenalina pri običajnih odmerkih enak. Majhni odmerki levoamfetamina povzročajo večje učinke na noradrenalin kot dekstroamfetamin. D-amfetamin ima tudi, čeprav majhno, delovanje na ponovni privzem 5-HT, pri čemer je delovanje L-amfetamina tako majhno, da bi ga bilo komaj vredno omeniti.
Obstaja možnost, da zaradi dodajanja levoamfetamina k adrenergičnim lastnostim vodi do spolne okrepitve v primerjavi z D-amfetaminom. To lahko pojasni preglede, da ima racemat večje učinke na spolno delovanje kot čisti D-amfetamin. Po drugi strani pa ima za mnoge vsak stimulans v kakršni koli obliki vznemirljiv učinek.
Tudi enaka količina L-izomera je imela komaj kaj enakih stranskih učinkov kot D. Šele ko se je odmerek zdravila Levo-amph podvojil (40 mg), so bili stranski učinki primerljivi z D-amphom (20 mg). Ena od starih študij je pokazala tudi, da je levoamfetamin,
kolikor ima manj "centralnih stranskih učinkov" kot dekstroamfetamin, morda sčasoma postal zdravilo po izbiri za agresivne,
sovražno podskupino hiperkinetičnih otrok/ Da, v 70. letih prejšnjega stoletja so obstajale takšne študije. Mimogrede, od takrat se levamfetamin pojavlja le v zgodovinskih pregledih.
Polovična življenjska doba
Pomembno je poudariti, da je razpolovna doba amfetamina zelo odvisna od izomera. Za D-amfetamin je po podatkih razpolovni čas približno 9-11 ur, za L-amfetamin pa je razpolovni čas 11-14 ur. pH urina lahko spremeni ta farmakokinetični parameter, ki se lahko giblje od 7 ur pri kislem urinu do 34 ur pri alkalnem urinu.
Zdravila z enantiomeri amfetamina
Adderall numero uno, ki vsebuje 76 % dekstroamfetamina in 24 % levoamfetamina, če preračunamo vse soli. V industrijski farmakologiji obstajajo še druge kombinacije enantiomerov amfetamina. Zdravila na osnovi dekstroamfetamina se aktivno uporabljajo tudi danes. Vendar pa je bil levamfetamin izpuščen iz zgodovine. Zadnji predstavnik - L-amfetamin sukcinat se je na Madžarskem prodajal med letoma 1952 in 1955 pod blagovno znamko Cydril. Zanimivo bi bilo pogledati podatke o tem zdravilu, vendar jih na spletu praktično ni.
Čeprav je zdravilo Cydril doseglo veliko manj pozornosti kot racemat ali D-izomer, so klinična preskušanja, izvedena v 70. letih prejšnjega stoletja, pokazala, da sta oba izomera amfetamina klinično učinkovita pri zdravljenju ADHD. Danes farmacevtskih oblik, ki vsebujejo enantiočisti levoamfetamin, ne izdelujejo več. Amfetamin je pod mednarodnim nadzorom. Enantiomera D in L ter racemat so uvrščeni na seznam II Konvencije Združenih narodov o psihotropnih snoveh iz leta 1971.
Kar zadeva ulični amfetamin, je najpogosteje racemat v razmerju blizu 1 : 1, kar je najverjetneje posledica optimizacije proizvodnje, Proizvodnja čistega D-amfetamina je neučinkovita. Levamfetamin pa je primernejši za vlogo terapevtskega zdravila kot rekreativne snovi. Vendar je zgodovina pokazala, da tudi v medicinski farmakologiji levamfetamin kot samostojna snov ni imel mesta.
Hvala za vaš čas.
Če imate kakršne koli izkušnje, informacije ali razmišljanja o delovanju in obetih čistega levamfetamina ali na splošno o tej temi, vas vabim k razpravi.
V naslednjem delu serije o stereoizomeriji bomo govorili o metamfetaminu in morda tudi o kokainu.
