Vprejšnjem delu smo govorili o tem, kaj so enantiomeri na splošno, in na primeru amfetamina. Pri razlagi izrazov se ne bom ustavil, vse potrebne opredelitve so bile podane v tej temi. Danes bomo govorili o zrcalnih dvojčkih metamfetamina. In tu situacija ni tako enoznačna kot pri amfetaminu.
Ker v tem poglavju še ni posebne teme o metamfetaminu, bomo podrobneje obravnavali njegovo farmakokinetiko glede na stereoizomerijo. Kot vedno obstajata D- in L-enantiomera. Poglobimo se v njihove podobnosti in razlike.
Pogosto se domneva, da ima d-menth močnejše fiziološke in farmakološke učinke kot L-menth ter da so spodbujevalni učinki, ki jih ima l-menth na osrednji živčni sistem, od 2 do 10-krat manj močni kot učinki D-mentha.
Podatki o farmakološki aktivnosti enantiomerov metamfetamina so predstavljeni v eni od klasičnih študij iz leta 2006. V tej študiji je 12 uživalcev metamfetamina prejemalo intravensko D-met (0,25 in 0,5 mg/kg), L-met (0,25 in 0,5 mg/kg), racemični metamfetamin (0,5 mg/kg) ali placebo, pri čemer je bila uporabljena 6-urna, dvojno slepa, s placebom nadzorovana, uravnotežena navzkrižna zasnova. The perfection!
Na splošno sta d-metal in racemični metamfetamin povzročila bistveno dolgotrajnejše kardiovaskularne in subjektivne učinke kot l-metal. Čeprav so bili najvišji učinki 0,5 mg/kg l-metha podobni kot pri odmerkih, ki so vsebovali d-meth, so se ti učinki hitro razblinili.
Odmerek 0,5 mg/kg l-amfetamina je v daljšem časovnem obdobju povzročil bistveno manj subjektivnih učinkov kot primerljiv odmerek d-metha in racemičnega metha. Izjema je bila denarna vrednost, ki je ostala podobna vsem odmerkom, ki so vsebovali d-meth, skozi čas. Pri tistih učinkih, ki jih je povečal večji odmerek l-metha, je bila velikost podobna kot pri odmerku 0,25 mg/kg d-metha. Nasprotno pa je 0,25-mg/kg odmerek l-metha povzročil malo fizioloških ali subjektivnih učinkov, ki pogosto niso bili večji od placeba. Oba izomera sta pri večini subjektivnih meritev povzročila učinek odvisen od odmerka.
Metamfetamin naj bi svoje vedenjske učinke dosegel s povečanjem sinaptičnih koncentracij dopamina in noradrenalina v srednjem mozgu s kombinacijo povečanega sproščanja in zaviranja privzema. Vendar se zdi, da je sproščanje dopamina v nucleus accumbens najbolj vpleteno v posredovanje nagrajevalnih učinkov. Amfetamini delujejo na več sestavin monoaminske sinapse, vključno z nevronskim prenašalcem (uptake transporter), vezikularnim skladiščnim sistemom in monoaminooksidazo. Poročila kažejo, da so ti učinki na sinapso stereoselektivni, pri čemer je d-enantiomer močnejši od l-enantiomera.
Stereoizomeri metamfetamina povzročajo izrazito različne odzive dopamina, noradrenalina in serotonina v različnih delih možganov pri podganah. D-meth (2 mg/kg) je pri sproščanju dopamina v kaudatu močnejši od l-metha (12 in 18 mg/kg). Z uporabo in vitro testov privzema in sproščanja je bil d-met 17-krat močnejši pri sproščanju dopamina kot l-meth in bistveno močnejši pri blokiranju privzema dopamina (inhibicijska konstanta [Ki], 114+-11 nm proti 4840+-178 nm (sic!)). Te razlike v sproščanju dopamina bi lahko pojasnile bistveno večje subjektivne učinke, ki jih je povzročil d-meth (racemični in 0,5 mg/kg) v primerjavi z l-methom (0,5 mg/kg) pri več meritvah. Učinki 0,5 mg/kg l-metha so bili manjši od še manjšega odmerka d-metha.
Poleg tega so se subjektivni učinki pri l-metu razmeroma hitro razblinili, saj so dosegli izhodiščne vrednosti 3 ure po odmerjanju v primerjavi s približno 6 urami pri d-metu. Najvišje ocene vzburjenosti, vznesenosti, pozitivnega razpoloženja in energičnosti so bile pri odmerkih, ki so vsebovali d-meth, bistveno višje kot pri placebu in so se sčasoma še naprej povečevale, medtem ko je l-meth (0,5 mg/kg) povzročil višje ocene le pri vzburjenosti, ki so se prav tako hitro razblinile (padec pri 1,5 uri).
Že prej so poročali, da na kardiovaskularni sistem bolj vpliva l-izomer amfetamina, zaradi česar bi lahko pričakovali podoben ali večji kardiovaskularni odziv po l-metu. Nasprotno pa so vsi odmerki, ki so vsebovali d-meth, znatno povečali sistolični in diastolični krvni tlak, srčni utrip in produkt hitrosti in tlaka, medtem ko je imel l-meth znatno manj kardiovaskularnih učinkov.
Zanimive rezultate je dala tudi študija iz leta 2017, v kateri so na miših preučevali lokomotorne učinke enantiomerov meta.
Pokazali so, da so psihostimulativni učinki, ki jih povzroči l-meth, manjši od tistih, ki jih izzove desetina odmerka d-metha. Poleg tega so bili plazemski farmakokinetični parametri in striatne koncentracije metamfetamina po dajanju l-metha v odmerku 10 mg/kg (ki ni povzročil psihomotorične aktivnosti) približno 11- oziroma 16-krat višji od tistih po dajanju 1 mg/kg d-metha. Kljub dejstvu, da se psihostimulativni učinki dveh enantiomerov med seboj razlikujejo, pri 1 mg/kg ni bilo ugotovljenih pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih v plazmi.
Na primer, učinki D-metha na sproščanje in privzem dopamina v sinaptosomih kaudata podgane naj bi bili približno 17- oziroma 42-krat večji od učinkov l-metha, kar je pokazalo, da je najvišja koncentracija dopamina v kaudatu podgane po s.c. dajanju 2 mg/kg D-metha približno 2,3-krat višja kot po dajanju 12 mg/kg L-metha.
Rezultati so skupaj pokazali, da so psihostimulativni učinki, ki jih povzroča d-meth, vsaj 10-krat močnejši od tistih, ki jih povzroča L-meth, glede na njune odmerke za povzročanje psihomotoričnih aktivnosti. Poleg tega različna psihoaktivna učinkovitost enantiomerov ni posledica razlik v plazemski farmakokinetiki ali možganskih koncentracijah metamfetamina/amfetamina po dajanju ustreznih enantiomerov.
Kako deluje?
Farmakodinamične razlike med izomeri bi lahko pojasnili z metabolitom d-amfetamina, d-amfetaminom. Čeprav je bilo nihanje koncentracije zdravila v krvni plazmi za metabolit amfetamin precej manjše kot za matično snov, metamfetamin, je amfetamin sam po sebi močan stimulans osrednjega živčnega sistema. Porazdelitev d-amfetamina v striatumu je po dajanju d-amfetamina hitra.34 Zato lahko enantiomerno specifična razlika v razporeditvi amfetamina poveča ravni d-amfetamina v možganih in povzroči pomembne učinke na osrednji živčni sistem.
D-amet lahko aktivira tudi alfa-adrenergične receptorje s sproščanjem noradrenalina iz perifernih simpatičnih terminalov prek mehanizmov prenosa monoaminov. In vitro je moč sproščanja norepinefrina pri d-metu dvakrat večja kot pri l-metu, kar je lahko razlog za večje kardiovaskularne učinke, ki smo jih opazili pri odzivu na d-met. Prejšnja poročila pri ljudeh so pokazala, da se po dajanju d-metha sistolični in diastolični krvni tlak znatno povečata. Zdaj pa je jasno, da se srčni utrip poveča, vendar le rahlo, in da se produkt hitrosti in tlaka zaradi povečanega sistoličnega krvnega tlaka izrazito poveča.
Kaj pa racemat?
Zanimivo je, da je imel racemat metamfetamina podobne učinke kot največji odmerek d-metamfetamina. Logično je domnevati, da je zaradi večjih kardiovaskularnih in subjektivnih učinkov d-izomera racemična mešanica manj koristna kot psihostimulant, vendar ugotovitve tega ne potrjujejo. Ni preproste razlage, zakaj je racemični metamfetamin pogosto enako močan kot enaka količina d-metamfetamina. Spremembe koncentracije zdravila v krvni plazmi d-metha ali l-metha, danega v odmerku 0,25 mg/kg samostojno, in spremembe istega izomera, kadar je bil dan v odmerku 0,25 mg/kg v racemični zmesi, so bile enakovredne, kar kaže na podobne farmakološke učinke med odmerki. Vendar ima racemični metamfetamin več kot aditivni učinek v primerjavi z enakovrednimi odmerki D/L-metha v racemični zmesi. Ena od možnih razlag je, da so razlike lahko posledica metabolita d-amfetamina. Tako subjektivni kot srčni učinki racemičnega metamfetamina so bili pogosto podobni učinkom odmerka, ki je vseboval več d-metha.
Nasprotno pa je bil manjši odmerek d-metha (0,25 mg/kg) pogosto podoben velikemu odmerku l-metha (0,5 mg/kg). To kaže, da je vedenjska in srčna aktivacija z l-methom morda posledica razlik v dinamiki receptorjev ali pa deluje po drugačnih poteh ali mehanizmih kot d-meth.
Razpolovni čas
Po odmerku 0,5 mg/kg d- in l-metha je bil razpolovni čas 10,3+-2,6 oziroma 13,3+-3,5 ure.
Povprečni razpolovni čas l-metha je bil po racemičnem dajanju nekoliko daljši.
Nekateri zaključki
D-meth sam ali kot racemat povzroča več subjektivnih in kardiovaskularnih učinkov kot enakovredni odmerki l-metha. Čeprav a
relativno velik odmerek l-metha povzročil podobne najvišje subjektivne in kardiovaskularne učinke, so se ti hitreje razpršili. Razlike v razporeditvi d-amfetamina, značilne za enantiomere, ter večji dopaminski in serotoninski odzivi pri živalih z d-metom kažejo na farmakološke mehanizme za razlike v odzivu, opažene pri izomerih.
Racemični metamfetamin ima podoben potencial zlorabe kot d-meth. Verjetno je stopnja vedenjske ali kardiovaskularne toksičnosti pri zlorabi racemičnih mešanic nizka. Zdi se, da L-meth ne povečuje toksičnih učinkov d-metha. Vendar se lahko toksični učinki povečajo, zlasti pri ponavljajočih se odmerkih, ker lahko stereoselektivne razlike v farmakokinetiki d-metha, l-metha in racemičnega metha povzročijo kopičenje l-metha.
In če se d-meth in racemat ne pozabita, potem je usoda izoliranega l- podobna usodi l-amfetamina. Vendar nekoliko boljša. Vsaj l-meth se zdaj uporablja kot simpatikomimetični vazokonstriktor, ki je v nekaterih državah aktivna sestavina nekaterih nosnih inhalatorjev za dekongestiv brez recepta. Toda kot snov za rekreacijo so njegove možnosti majhne.
Hvala za vaš čas.
Kot vedno, če imate razmišljanja ali izkušnje, povezane s to temo, vas vabim k dialogu.
Zanima me tudi, ali je vredno nadaljevati pogovor o stereoizomeriji poživil in rekreativnih snovi.
Last edited:
