Uvod
V tej temi želim predstaviti sintezo 4-fluoroamfetamina (4-FA). Značilnost te sinteze je, da skorajda ne potrebuje predhodnih sestavin, ki jih prepoveduje INCB (International Narcotics Control Board). Nitroetan lahko sintetiziramo sami (glej povezave). Tukaj je celotna sinteza iz 4-klorobenzaldehida, vendar si lahko pot poenostavite z nakupom 4-fluorobenzaldehida.
4-fluoroamfetamin je subjektivno zelo podoben amfetaminu, vendar z določenim učinkom na sproščanje serotonina, zaradi česar imajo učinki verjetno pridih delovanja, podobnega MDMA. Podatki o interakciji z receptorji kažejo, da je racemični p-fluoroamfetamin 2/3 enako močan kot d-amfetamin, kar verjetno pomeni, da sta racemični različici obeh zdravil skoraj enakovredni. Zdi se, da je to zanimiv analog amfetamina za uporabo kot stimulans, verjetno pa je to tudi še nepreverjeni 4-fluorometamfetamin. Sinteza 2-fluoroamfetamina poteka podobno. Ima izrazitejši stimulativni učinek kot 4-FA, pri katerem prevladujejo učinki MDMA. 2-fluoroamfetamin je dobra alternativa amfetaminu, le odmerek je treba nekoliko povečati. Te snovi niso vključene na sezname prepovedanih snovi konvencije INCB, vendar so po številnih lokalnih zakonih analogi ali derivati.
4-fluoroamfetamin je subjektivno zelo podoben amfetaminu, vendar z določenim učinkom na sproščanje serotonina, zaradi česar imajo učinki verjetno pridih delovanja, podobnega MDMA. Podatki o interakciji z receptorji kažejo, da je racemični p-fluoroamfetamin 2/3 enako močan kot d-amfetamin, kar verjetno pomeni, da sta racemični različici obeh zdravil skoraj enakovredni. Zdi se, da je to zanimiv analog amfetamina za uporabo kot stimulans, verjetno pa je to tudi še nepreverjeni 4-fluorometamfetamin. Sinteza 2-fluoroamfetamina poteka podobno. Ima izrazitejši stimulativni učinek kot 4-FA, pri katerem prevladujejo učinki MDMA. 2-fluoroamfetamin je dobra alternativa amfetaminu, le odmerek je treba nekoliko povečati. Te snovi niso vključene na sezname prepovedanih snovi konvencije INCB, vendar so po številnih lokalnih zakonih analogi ali derivati.
Splošno
Reakcija je za takšno spojino precej preprosta, vendar obstaja nekaj razlik. Prvi korak je Henryjeva kondenzacija 4-fluorobenzaldehida z nitroetanom, ki poteka z zmernim izkoristkom z n-butilaminom kot katalizatorjem pod povratnim tokom. Če kot katalizator uporabimo etilendiamonijev diacetat pri sobni temperaturi, je izkoristek minimalen. Izplen je boljši, če reakcijsko zmes pred filtriranjem ohladimo v zamrzovalniku. Druga možnost je, da se reakcija namesto v izopropanolu izvede v 100 ml refluksnega toluena in da se uporabi Dean-Starkova past za ločevanje nastale vode v reakciji, ki bi reakcijo pospešila. Vendar ni znano, kako dobro bi ta tehnika delovala, saj se izkoristki niso izboljšali z uporabo etilamina kot katalizatorja in sušenjem reakcijske zmesi nad molekulskimi siti.
V drugi reakcijski fazi se vmesni nitropropen reducira z litijevim aluminijevim hidridom, vendar se v tem primeru uporabi nekonvencionalen postopek. Namesto dodajanja nitroalkena raztopini LAH se raztopina LAH kapljično dodaja raztopini nitroalkena. S tem se zmanjšajo stranske reakcije. Presežek LAH lahko dehalogenira atom fluora iz substrata, pri čemer nastane navaden amfetamin, česar ne želimo. S tem zaporedjem dodajanja zagotovimo, da je vedno presežek nitroalkena in ne LAH.
Drug način redukcije nitroalkena v amfetamin je, da reakcijo izvedemo v dveh korakih, najprej reduciramo dvojno vez z natrijevim borohidridom, nato pa preostalo nitro skupino reduciramo v amin s cinkovo/formsko kislino.
Prav tako moram omeniti, da se lahko 2- ali 4-FP2NP precej dobro reducira z metodo Al/Hg kot pri sintezi amfetamina.
Ocena težavnosti: 5/10
V drugi reakcijski fazi se vmesni nitropropen reducira z litijevim aluminijevim hidridom, vendar se v tem primeru uporabi nekonvencionalen postopek. Namesto dodajanja nitroalkena raztopini LAH se raztopina LAH kapljično dodaja raztopini nitroalkena. S tem se zmanjšajo stranske reakcije. Presežek LAH lahko dehalogenira atom fluora iz substrata, pri čemer nastane navaden amfetamin, česar ne želimo. S tem zaporedjem dodajanja zagotovimo, da je vedno presežek nitroalkena in ne LAH.
Drug način redukcije nitroalkena v amfetamin je, da reakcijo izvedemo v dveh korakih, najprej reduciramo dvojno vez z natrijevim borohidridom, nato pa preostalo nitro skupino reduciramo v amin s cinkovo/formsko kislino.
Prav tako moram omeniti, da se lahko 2- ali 4-FP2NP precej dobro reducira z metodo Al/Hg kot pri sintezi amfetamina.
Ocena težavnosti: 5/10
Oprema in steklovina.
- 500 ml bučka s štirimi vrati, opremljena s termometrom, sidrnim mešalom in povratnim kondenzatorjem s števcem mehurčkov;
- 2 L bučka z okroglim dnom (RBF);
- Magnetno mešalo z grelno ploščo;
- Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
- Laboratorijska tehtnica (primerna za 0,01-500 g);
- Buchnerjeva bučka (2 L) in lij (ali majhen Schottov filter);
- rotacijski uparjalnik;
- Vakuumski vir;
- 2000 ml x1; 250 ml x3; 500 ml x3; 100 x2 čaše;
- steklena palica;
- Aparat za suhi plin HCl;
- povratni hladilnik;
- Laboratorijski termometer (od 50 °C do 250 °C) z nastavkom za bučko;
- Erlenmeyerjeva bučka s prostornino 1 L;
- aparat za destilacijo;
- 1 L ločilni lij;
- Vrelni lističi;
- merilni valji 100 in 500 ml;
Reagenti.
- 140 g, 1 mol 4-klorobenzaldehida;
- 58 g, 1 mol kalijevega fluorida (KF);
- 5 g nitrobenzena;
- 7,98 g tetrakis(dietilamino)fosfonijevega bromida;
- ~50 ml klorobenzena;
- 30 g, 0,4 mol Nitroetan;
- 20 ml izopropanola (IPA);
- 1 mL N-butilamina;
- ~100 mL metanola;
- 600 mL tetrahidrofurana (THF);
- 7,6 g, 0,2 mol Litij aluminijev hidrid (LAH; LiAlH4);
- ~150 mL destilirane vode (H2O);
- 7,5 mL 15 % aq natrijevega hidroksida (NaOH);
- 250 mL petroletra ali DCM;
- 50 mL 0,1M klorovodikove kisline (HCl);
- 25 % raztopina amoniaka (NH4OH);
- ~100 g magnezijevega sulfata (MgSO4), brezvodnega;
- suh HCl plin;
2-(4-fluorofenil)-1-metiletilamin:
vrelišče 215 °C pri 760 mm/Hg;
molekulska masa: 151,2 g/mol (baza);
gostota: 1,042 g/cm3;
številka CAS: 459-02-9 (baza)
Postopek
4-fluorobenzaldehid Iz 4-klorobenzaldehida (2)
140 g (1 mol) 4-klorobenzaldehida (1), 58 g (1 mol) kalijevega fluorida, 5 g nitrobenzena in 7,98 g tetrakis(dietilamino)fosfonijevega bromida (katalizator faznega prenosa) [TDPB] damo v 500 mL bučko s štirimi grli, opremljeno s termometrom, sidrnim mešalom in povratnim hladilnikom z merilnikom mehurčkov. Mešanica se nato med mešanjem segreje na 190 °C in reagira 20 ur. Po končani reakciji se reakcijska zmes ohladi, raztopi v klorobenzenu, netopne sestavine se filtrirajo in produkt (4-fluorobenzaldehid) (2) se očisti s frakcijsko destilacijo pod znižanim tlakom. Izplen 77 %, selektivnost 93 %.
4`-fluorofenil-2-nitropropen (3)
4-fluorobenzaldehid (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroetan (30 g, 0,4 mol), 20 ml izopropanola in 1 ml n-butilamina smo v isti bučki 5 ur segrevali pod povratnim tokom. Reakcijska zmes se je čez noč ohladila na sobno temperaturo, medtem ko je potekala kristalizacija. Surovi rumeni produkt smo filtrirali in rekristalizirali iz minimalne količine vročega metanola, da smo dobili 20 g (55 %, 0,11 mol) bledo rumenih kristalov (3) (m.p. 64-66 °C).
4`-fluoro-amfetamin (4)
Litij aluminijev hidrid (7,6 g, 0,2 mol), raztopljen v 200 mL THF, smo po kapljicah dodali mešani raztopini 4-fluoro-fenil-2-nitropropena (3) (18,1 g, 0,1 mol) v 200 mL suhega THF in zmes pustili mešati pri sobni temperaturi 4 ure v 2 L RBF. Presežek hidrida smo razgradili s previdnim dodajanjem 7,5 ml vode, 7,5 ml 15 % NaOH in nazadnje še 22,5 ml vode. Mešanico smo filtrirali z odsesavanjem, filtrsko pogačo pa sprali z 2 x 100 ml toplega THF. THF smo odstranili v vakuumu, surovi ostanek pa raztopili v 100 mL petroletra in ekstrahirali s 3 x 50 mL 0,1M HCl. Združene kisle frakcije smo bazificirali s 25 % amoniakom (NH4OH) in surovi proizvod ekstrahirali s 3 x 50 mL petroletra, združene ekstrakte posušili nad MgSO4 in topilo uparili v vakuumu. Ostanek smo dvakrat destilirali in dobili 8 g (52 %) 4-fluoro-amfetamina kot brezbarvno tekočino, t.š. 78 °C pri 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), t.š. (HCl sol) 152-154 °C. Klorovodikovo sol (4) lahko pripravimo z raztapljanjem proste baze v desetkratni prostornini petroletra in s prehodom skozi suh HCl plin, dokler se kristali ne ločijo več.
Last edited: