4-hidroksibutanojska kislina (GHB ali γ-hidroksibutanojska kislina) - je naravni nevrotransmiter centralnega živčnega sistema in tudi psihoaktivna snov, ki ima depresivne, sedativne in evforogene lastnosti. Ta snov je znana že od konca 19. stoletja, vendar je prvo zbirno študijo objavil Henri Laborti v začetku leta 1960, ki je obsegala preučevanje receptorjev GABA z namenom ustvariti analog popolnega inhibitornega nevrotransmiterja, ki bi lahko prehajal skozi krvno-možgansko pregrado. Maja 1990 je bil GHB predstavljen kot prehransko dopolnilo in so ga prodajali bodybuilderjem kot sredstvo za uravnavanje telesne teže in kot zdravilo za spanje ter tudi kot nadomestek za L-triptofan. Novembra 1990 je FDA objavila izjavo, v kateri je opozorila na nezakonit status realizacije GHB. Leta 2001 je bila ta snov uvrščena na seznam IV Konvencije iz leta 1971 in jo je Komisija Združenih narodov za prepovedane droge dala pod mednarodni nadzor. V Združenih državah Amerike je bil GHB marca 2000 uvrščen na seznam I Zakona o nadzorovanih snoveh. Vendar se uporablja v natrijevem oksibatu na podlagi IND ali NDA ameriške agencije FDA, zato se šteje za snov s seznama III, vendar s kaznimi za trgovino s snovmi s seznama I, kar je ena od več drog, ki so uvrščene na več seznamov. GHB lahko nastane tudi kot posledica fermentacije, zato ga je mogoče v majhnih količinah zaznati v nekaterih vrstah piva in vinski trti, zlasti sadni. Količina snovi, ki je prisotna v vinski trti, je farmakološko nepomembna za povzročitev psihoaktivnih učinkov.
GHB se običajno uporablja v obliki soli, kot je natrijev γ-hidroksibutirat (NaGHB, natrijev oksibat ali Xyrem) ali kalijev γ-hidroksibutirat. Snov ima molekulsko formulo C4H8O3, molekulsko maso 104,11 g/mol za kislino in 126,09 g/mol za raztopino soli. Tališče je 145-146 °C. Snov je dobro topna v vodi, alkoholu in etru. Temperatura vrelišča je približno 180 °C, log Kow=(-0,40) pri 25 °C, hitrostna konstanta reakcije hidroksilnih radikalov = 7,0X10-12 cu cm/molekula-sek pri 25 °C. GHB je naravno prisotna kratkoverižna maščobna kislina, ki jo najdemo v tkivu sesalcev. GHB je hidroksikarboksilna kislina, katere soli so v farmaciji znane tudi kot oksibati. GHB in GBL se v vodnih medijih medsebojno pretvarjata. GBL se pretvori v GHB s hidrolizo, GHB pa v GBL z intramolekularno esterifikacijo, odvisno od pH in temperature raztopine. Soli GHB so brez vonja in delno higroskopične. Natrijev oksibat ima značilen slan okus. O postopku sinteze GHB je leta 1874 prvič poročal Aleksander Zajcev. Po standardnem algoritmu je GHB sintetiziral iz γ-butirolaktona (GBL) z dodajanjem natrijevega hidroksida etanolu ali vodi. V zadnjem času je GHB v nekaterih državah pod nadzorom, zato se uporabljajo bolj zapleteni načini sinteze, npr. iz tetrahidrofurana (THF). GHB se v nezakonitih laboratorijih sintetizira na več različnih načinov, na primer s pretvorbo GBL v GHB pri alkalnem pH. Pri tem je treba dodati natrijev ali kalijev klorid. S to reakcijo so povezani številni nevarni dejavniki, zlasti zato, ker je ta reakcija eksotermna in ker je GBL zelo vnetljiv. Poleg tega komercialno dostopni gospodinjski ali industrijski izdelki, ki se uporabljajo za sintezo, niso namenjeni za uživanje in vsebujejo druge potencialno strupene snovi, vključno s težkimi kovinami in drugimi organskimi topili, kot sta aceton in toliol. Uporaba teh izdelkov kot reagentov lahko privede do resne toksičnosti, če je nastali izdelek nečist.
Farmakokinetika in farmakodinamika.
GHB lahko prehaja skozi možgansko-krvno pregrado in se sintetizira in vivo kot produkt presnove GABA po dajanju GBL ali 1,4-BD. Ta snov se presnavlja prek cikla citronske kisline z nastankom ogljikovega dioksida in vode. Aktivira lahko tudi pentozno fosfatno pot. GHB se hitro absorbira in presnavlja, razpolovna doba v plazmi je približno 20 minut (po peroralnem odmerku 12,5 mg/kg) in ima strmo krivuljo "odziv na odmerek". Leta 1969 sta Roth in Giarman odkrila, da se [3H]GABA spremeni v [3H]GHB z nastankom jantarnega polaldehida (vmesne spojine) v možganskem tkivu. To so potrdili Anderson in drugi. Preobrazbo omogočata encima GABA aminotransferaza in jantarna polaldehid-reduktaza. V človeških in prašičjih možganih je ta encim dimeren (MR med 82 000 in 110 000 Da), medtem ko je v možganih podgan in goveda prisoten kot monomerni protein. Encim je prav tako lokaliziran v mitohondrijih, zato so domnevali, da so mitohondriji prvotno mesto sinteze GHB s poznejšim prenosom v citosol. GHB se sintetizira tudi po dajanju γ-butirolaktona (GBL). Hidrolizo GBL v GHB in vivo izvaja laktonaza. V polni krvi podgan je razpolovni čas GBL le ena minuta, poleg tega je serum aktivnejši od plazme. Ugotovljeno je bilo, da imajo podganja jetra znatno aktivnost laktonaze. V človeški cerebrospinalni tekočini pa je ni. Mišično tkivo lahko veže večino začetnega odmerka GBL, kar upočasni njegovo pretvorbo v GHB in podaljša trajanje delovanja. Poleg tega se 1,4-BD v naravnih razmerah hitro presnovi v GHB v reakciji, ki jo posreduje alkoholna dehidrogenaza (ADH).
Predpostavlja se, da se GHB presnavlja z nastankom jantarne kisline in citronske kisline (cikel TCA/Krebsov cikel), pri čemer na koncu nastaneta ogljikov dioksid in voda. GHB "usmerja" glukozo-6-fosfat (G6P) na pentozno fosfatno pot (proizvaja ribozo za sintezo nukleinskih kislin in NADPH). V kislem okolju se GHB lahko spremeni v lakton, GBL, in ta proces je bil uporabljen za plinsko kromatografsko analizo snovi. GBL niso odkrili v plazmi ali urinu, zato se domneva, da v naravnih razmerah do te pretvorbe ne prihaja. GHB se pri ljudeh hitro absorbira, vrh koncentracije (Cmax) se doseže v 20-60 minutah po dajanju (tmax = 20-60 min). S povečevanjem odmerkov opazimo znatno povečanje tmax z majhno spremembo najvišje plazemske koncentracije (Smax). Po odmerku 12,5 mg/kg je bil razpolovni čas eliminacije 20 minut. Le 2-5 % se je izločilo z urinom v nespremenjeni obliki. V dvojno slepem, randomiziranem, navzkrižno nadzorovanem preskušanju "odmerek-odziv" je bilo ugotovljeno, da so bile povprečne najvišje koncentracije GHB v plazmi 79,1, 83,1, 113,5 in 130,1 mg/L po peroralnem dajanju 40, 50, 60 in 72 mg/kg. Fiziološki in subjektivni učinki GHB so bili odvisni od odmerka in tudi od koncentracije GHB v plazmi. Po dajanju 1,4-BD v odmerku 25 mg/kg je bila največja koncentracija v plazmi 45,6 mg/l in je bila dosežena v 39,4 minutah od zaužitja 1,4-BD, eliminacijski razpolovni čas pa je bil v povprečju 32 minut.
Kot je bilo že omenjeno, so GHB prvič sintetizirali leta 1960 z namenom preučiti učinke GABA in maslene kisline ter sintetizirati spojino, ki bi preprečevala oksidacijo in bi lahko prehajala krvno-možgansko pregrado. Kasneje sta Bessman in Fishbein ugotovila, da je GHB endogena spojina, ki obstaja kot metabolit GABA. V teh študijah so GHB izolirali iz podganjih in človeških možganov. Opravljenih je bilo veliko študij o njegovih učinkih na različne nevrotransmiterske sisteme. Čeprav so te študije dale različne rezultate, glavni podatki kažejo na dejstvo, da GHB pretežno vpliva na dopaminergični sistem. Prav tako se lahko sočasno poveča sproščanje endogenih opioidov, na primer dynorfina. Pri razmeroma visokih odmerkih GHB se v določenih predelih možganov poveča raven ACh. V delih Gesse so GHB dajali kuncem intravensko, podganam pa intraperitonealno (od 250 do 2000 mg/kg). Rezultati študije so pokazali, da se je v možganskem tkivu (predvsem v kaudatnem jedru) rahlo povečala raven 5-HT in NA ter tudi znatno povečala raven DA. Največje povečanje koncentracije DA je bilo zabeleženo po 1-2 urah po dajanju 2000 mg/kg, nato pa se je koncentracija postopoma zmanjševala. DOPA povzroči občutnejše povečanje začetne koncentracije DA v možganih podgan, GHB pa stabilnejše povečanje. Skupno dajanje teh snovi (DOPA 50 mg/kg i.v. in GHB 2000 mg/kg i.p.) povzroči nadaljnje povečanje. GHB ne vpliva na DOPA-dekarboksilazo. Glede na zgoraj navedeno lahko sklepamo, da GHB očitno ni induktor MAO. GHB posredno zmanjšuje tudi izražanje receptorjev NDMA v možganski skorji, kar določa njegovo morebitno nevrotoksičnost, ki ob dolgotrajni uporabi povzroča motnje prostorskega spomina. Kar zadeva krivuljo sprememb koncentracije DA v sinapsi ob uporabi GHB, se sprva pojavi zaviranje sproščanja DA v sinapsi, poveča pa se tudi proizvodnja DA v nevronih. Nato pride do stimulacije sproščanja DA v odvisnosti od odmerka. GHB nima afinitete do receptorjev GABA. V študijah o učinkih GHB na specifične receptorje GABA so s pomočjo NCS-382 ugotovili, da je bila največja koncentracija vezavnih mest GHB v čutilnih čebulicah, hipokampusu in možganski skorji. Sam receptor je povezan z družino Gi- in Go-proteinov. Ko se aktivira, pride do povečanja spontanega vzburjenja v nevronih prefrontalne skorje. Glede na dejstvo, da NCS-382 zavira ta učinek, lahko domnevamo, da se GHB veže na receptor, specifičen za GHB, in povzroči ta odziv. Glede na to, da DA upočasnjuje aktivnost prefrontalnih nevronov, lahko domnevamo, da GHB zmanjša raven DA in tako prepreči zaviranje eksicitacije nevronov prefrontalne skorje. V študijah z uporabo CGP-35348 so razkrili, da aktivacija receptorjev GABA z GHB povzroči hiperpolarizacijo. Odkrili so Na-odvisni prenašalec GHB, ki ga po sproščanju nevronov izloča iz sinaptičnega razcepa.
Glede nevroendokrinih lastnosti GHB je znano, da znatno poveča raven prolaktina in rastnega hormona. Glede na to, da DA zavira nastajanje prolaktina, pride do znižanja ravni DA s pomočjo GHB, zato se domneva, da povečanje rastnega hormona ni neposredno povezano z zaviranjem. Po drugi strani pa 5-HT spodbuja izločanje prolaktina in rastnega hormona pri podganah in ljudeh, zato lahko GHB povzroči sproščanje prolaktina in rastnega hormona s spremembo sproščanja 5-HT iz živčnih terminalov. GHB ima tudi neposreden učinek na nevrone hipotalamusa in spodbuja izločanje hormona, ki sprošča GH. Spanje v počasnih valovih in spanje s hitrimi gibi oči (REM), ki ga povzroča GHB, velja za obdobje, ko je proizvodnja GH največja. GHB poveča tudi prag občutljivosti receptorjev za pritisk, ne da bi neposredno vplival na kemoreceptorje. Ima tudi močan jetrni in ledvični vazodilatacijski učinek, kar kaže na dejstvo, da ima GHB "protišokovno delovanje". V nedavnih študijah je bilo ugotovljeno, da ta snov nima nobenih negativnih učinkov med anestezijo, tudi če ni ustrezne nevroleptanalgetične premedikacije. Vendar pa včasih pride do progresivne hipertenzivne epizode in zmanjšanja amplitude vala T (kar je povezano z zmanjšanjem ravni kalija v krvnem serumu). V poskusu je dokazano, da GHB zmanjšuje raven holesterola v krvi. Rezultati raziskav GHB glede njegovega vpliva na električno aktivnost z elektroencefalogramom (EEG) so pokazali, da uporaba GHB povzroča očitne epileptiformne spremembe v EEG (pri živalih), ki jih v študijah na ljudeh prostovoljcih ni opaziti. Poleg tega GHB nadzoruje krče, ki jih povzročajo kemične snovi (amonijev klorid, strihnin, kardiazol in izoniazid). Na podlagi vedenjskih in elektroencefalografskih meril je bilo ugotovljeno, da je spanje, ki ga povzroči GHB, opisano kot nerazločljivo od naravnega spanja, za razliko od kome, pri kateri so motene faze spanja 1-2-3-4-REM. GHB okrepi 3-4 faze (spanje delta/počasni valovi), ki jim sledi spanje REM. Učinki spanja, ki jih okrepi GHB, pri običajnih odmerkih izginejo v 3-4 urah brez stranskih učinkov.
Klinični učinki in odmerjanje.
Subjektivni zaželeni pozitivni učinki GHB vključujejo: psihostimulacijo pri majhnih odmerkih, sedacijo pri večjih odmerkih; sprostitev mišic; kognitivno evforijo, primerljivo s kokainom, MDMA in majhnimi odmerki agonistov opioidnih receptorjev; učinek "dezinhibicije", za katerega je značilna nagnjenost uporabnika k različnim "grandioznim" dejanjem, tveganim dejanjem; prizadete sanje (povečanje trajanja vizualnega spanja, svetlosti in zapomljivosti spanja); povečana empatija, navezanost in družabnost; povečan libido in cenjenje glasbe; povečanje stopnje introspekcije in vpogleda; pospešitev mišljenja v majhnih odmerkih; vizualno popačenje perspektive (učinek, odvisen od odmerka), popačenje zaznave globine; slušne iluzije in halucinacije. Neželeni negativni učinki vključujejo: od odmerka odvisno depresijo dihanja (do patološkega tipa Cheyne-Stokesovega dihanja), dehidracijo, slabost, bruhanje, hipersalivacijo, funkcionalne motnje prebavil, glavobol, razširitev zenic, krče in konvulzije, vazodilatacijo, motnje ejakulacije in orgazma, zmanjšano objektivno analizo, vznemirjenost in tesnobo, motnje kratkoročnega spomina do amnezije (pri velikih odmerkih absolutna retrogradna amnezija), slušne halucinacije. Da bi se izognili prevelikemu odmerjanju in tako preprečili pojav neželenih učinkov, je priporočljivo začeti z najmanjšim odmerkom in ga postopoma povečevati za 10 %.
Običajno se GHB uporablja peroralno ali intranazalno z vdihavanjem praškaste oblike snovi. Za intravensko dajanje v obliki raztopine je močno odsvetovano. Začetni odmerek, povezan z blagimi zaznavnimi učinki, znaša od 10 do 15 mg/kg. Uporabnik občuti empatijo, splošno kognitivno obremenitev s pozitivnimi učinki, psihostimulacijo, izboljšanje razpoloženja. Srednji odmerki se gibljejo med 15-20 mg/kg, zgornja meja srednjih odmerkov pa je približno 30 mg/kg. Odmerki 40 mg/kg in več veljajo za visoke. Povezani so z izrazitimi stranskimi učinki. Odmerki, ki presegajo 60 mg/kg, povzročijo prehodno komatozno stanje, povezano z GHB, ki lahko traja do nekaj ur. Čas nastopa učinkov pri peroralnem dajanju je v povprečju od 10 do 20 minut in doseže vrh pri 60 minutah. Skupno trajanje delovanja je približno 3 ure. V primeru prevelikega odmerjanja, pri katerem se pojavi z zdravilom povzročeno spanje, lahko traja do 6-7 ur, odvisno od odmerka. Danes obstaja zdravilo z imenom "Xyrem", ki ga vzamemo pred spanjem, pri čemer odmerek titriramo glede na želeni učinek. Običajno ga vzamemo v odmerku 4,5 grama pol ure pred spanjem, pri čemer odmerek delimo z 2,25 grama. GHB se uporablja tudi za zdravljenje alkoholizma v odmerku 5 50-100 mg/kg na dan (v treh ali več odmerkih) in tudi za zdravljenje odtegnitve od alkohola.
Posebna navodila in drugo.
Študije o toksičnosti GHB kažejo, da lahko povzroči komo, neredne klonične gibe, znižano telesno temperaturo, hipotenzijo, halucinacije, slabost, bruhanje, bradikardijo, depresijo dihanja in apnejo. Druge psihoaktivne snovi lahko te toksične učinke še poslabšajo. Študije o akutni toksičnosti pri ljudeh so pokazale, da peroralno dajanje GHB v odmerku 10 mg/kg ne povzroči amnezije in hipotenzije. Spanje REM povzročijo odmerki 20-30 mg/kg, ta odmerek lahko povzroči tudi Cheyne-Stokesovo dihanje. Po standardnem odmerku GHB 60 mg/kg se po 5 minutah pojavi zaspanost, nato komatozno stanje, ki traja 1-2 uri, nato pa nenadno prebujanje. Koma lahko traja do 4-6 ur. V študijah Helricha so ugotovili, da je koncentracija snovi v plazmi, ki presega 260 mg/L, povezana z globokim spanjem, 52-160 mg/L z lahkim spanjem, koncentracija, manjša od 52 mg/L, pa z budnostjo. Proti kliničnim učinkom GHB je bilo preizkušenih veliko sredstev. Splošno sprejeta zdravila za zdravljenje komatoznega stanja (na primer nalokson ali flumazenil) niso bila učinkovita. Poleg tega različna antikonvulzivna sredstva (npr. etosuksimid, natrijev valproat, klonazepam, diazepam, L- dopa, fenobarbital) niso imela nobenega učinka, prav tako ne izpiranje želodca, aktivno oglje in drugi absorbenti. Zato zdravljenje zastrupitve z GHB vključuje predvsem podporne in simptomatske ukrepe, včasih se uporablja umetna ventilacija pljuč skozi intubacijsko cevko. Vendar pa uporabnik po približno sedmih urah običajno ponovno pride k zavesti.
Last edited by a moderator: