Povzetek: V tem primeru je treba upoštevati, da je treba v primeru kemijskih kemikalij upoštevati tudi njihovo kemijsko sestavo.
Izvedba študije protivnetnih učinkov mefedrona in opredelitev njegovih etoloških značilnosti sta obvezna stopnja pri raziskovanju 4-MMC, ki velja za eno najbolj priljubljenih psihoaktivnih snovi v smislu rekreativne uporabe. Vnos, prenos in koncentracija mefedrona v njegovih ciljnih tkivih niso odvisni le od vnesenega odmerka, temveč tudi od številnih drugih dejavnikov - porazdelitve snovi, stopnje in hitrosti absorpcije, načina presnove in izločanja. Skozi študijo je pomembno določiti delež snovi, porazdeljene v ciljnih tkivih ali bioloških tekočinah, s katerimi se prenaša, tako da je mogoče ugotoviti, kateri del aplicirane snovi se podvrže biotransformaciji in kateri del pride v sistemski krvni obtok nespremenjen. Prav tako je v fazi predkliničnega testiranja poleg preučevanja glavnih mehanizmov delovanja potreben obsežen fenotipski pregled, ki je potreben za poglobljeno razumevanje farmakodinamike in stranskih učinkov snovi. Eden od pomembnih vidikov takega presejanja je študija psihoaktivnih lastnosti snovi.
Cilji študije.
1. Določiti kognitivne motivacijske in vedenjske vzorce pri podganah, ki so jim dajali 4-metilmetkatinon.
2. Preučiti delovanje endotelija z izvajanjem vaskularnih farmakoloških testov z uporabo blokade sinteze NO pod ultrazvočnim nadzorom hitrosti pretoka krvi v femoralni arteriji podgane in laserskim dopplerskim pretočnim merjenjem splošne hemodinamike in hitrosti mikrocirkulacije v medenični mišici.
3. Ugotoviti in oceniti proinflamatorne in imunoregulacijske aktivnosti 4-metilmetkatinona z uporabo modela edema tačke, povzročenega s formalinom, in testa NBT.
Materiali in metode.
Študija je bila izvedena na 40 samcih podgan Wistar, težkih 180-200 g. Določene so bile 4 skupine: Podgane, ki so dobivale mefedron intraperitonalno vsakih 48 ur v odmerku 5 mg/kg, raztopljenem v raztopini NaCl 0,9 (0,5 ml). 3) podgane, ki so dobivale mefedron peroralno (skozi cevko) vsakih 48 ur v odmerku 5 mg/kg, raztopljenem v raztopini NaCl 0,9 (0,5 ml). 4) Podgane, ki so dobivale mefedron intraperitonealno vsakih 48 ur v odmerku 5 mg/kg, raztopljenem v raztopini NaCl 0,9 (0,5 ml), pred dajanjem formalina za model edema tačke, povzročenega s formalinom.
Opis študije in razprava.
Ugotavljanje kognitivnih motivacijskih in vedenjskih vzorcev pri podganah, ki so jim dajali 4-metilmetkatinon. Za dosego tega cilja so bili oblikovani naslednji cilji: oceniti vpliv 4-metilmetkatinona na raven vzburjenosti, anksioznosti in odpornosti na stres pri podganah. Za ugotavljanje psihoemocionalnega stanja preučevanih živali smo uporabili nadgrajeni protokol Hallovega testa, ki vključuje postavitev predmeta v standardizirano areno in registracijo kazalnikov aktivnosti z uporabo programskega in strojnega kompleksa PANLAB Harvard Apparatus. Diskretna vedenjska dejanja, zabeležena s kompleksom programske in strojne opreme, so bila izbrana kot ocenjevalne enote.
Študija je bila izvedena na 30 podganah (skupina 1, 2 in 3). Pred poskusom so bile živali nastanjene v laboratorijskem vivariju z 10 osebki v kletki, z nespremenjenim 12-urnim režimom, pri sobni temperaturi 22-24 °C in 60-odstotni vlažnosti, s standardno prehrano. Poskusi so bili izvedeni poleti. Dobljeni rezultati so bili preverjeni glede normalnosti porazdelitve z uporabo Shapiro-Wilkovega merila in obdelani z metodami variacijske statistike z uporabo Studentovega t-testa in računalniškega programskega paketa STATISTICA. Slika shematično prikazuje načrt poskusa. Za oceno raziskovalnega vedenja so bili zabeleženi horizontalna aktivnost, reakcija na nego, iskalna aktivnost, lokomotorična aktivnost, uriniranje in iztrebljanje. Poskus je potekal v zatemnjeni sobi, izolirani od zunanjega hrupa in sončne svetlobe, v obdobju od 10 do 14 ur. Odprto polje je bilo kvadratno območje velikosti 150x150 cm s stranicami, visokimi 30 cm. Temperatura v prostoru je bila vzdrževana na 23 stopinjah Celzija. Po vsaki živali je bilo odprto polje razkuženo, da bi se odpravilo smrad. Pred študijo vsake skupine je bila na odprto polje izpuščena ničelna žival.
Na 21. dan so bile podgane odstranjene iz poskusa. Po anesteziji podgan je bila na fiksni ploščadi izvedena izolacija desne karotidne arterije, izpostavljena je bila medialna stegenska mišica in kateterizirana je bila leva femoralna vena. Večkomponentna študija hemodinamskih parametrov je bila raziskana z metodo specializiranih provokacijskih testov z dajanjem acetilholina in natrijevega nitroprusida (NO) v femoralni kateter. Parametri (sistolični krvni tlak, diastolični krvni tlak, srčni utrip) so bili zabeleženi s senzorjem TDS. Senzor je bil nameščen nad srednjo tretjino desne femoralne arterije, zabeleženi pa so bili naslednji kazalniki: največja sistolična (VS) in diastolična (VD) hitrost, povprečna (QAs) in volumetrična (QAM) hitrost pretoka krvi, indeks pulzacije (PL, Goslingov indeks) in indeks upornosti (RI, Pourcelotov indeks). Za merjenje hitrosti krvnih celic v žilah mikrocirkulacijske posteljice je bila uporabljena igelna sonda-senzor, ki je bila nameščena v spodnjo tretjino medialne široke stegenske mišice. Vazoaktivna sredstva (acetilholin - 40 mcg/kg, natrijev nitroprusid - 30 mcg/kg) so bila vbrizgana skozi kateter, vstavljen v levo femoralno veno, zaporedoma v 15-minutnih intervalih. Tako je bilo omogočeno vzporedno spremljanje hemodinamskih parametrov in parametrov mikrocirkulacije v tristopenjskem sistemu (centralni obtok - elastični žilni sistem - periferni žilni sistem). Statistična obdelava rezultatov je bila opravljena s programsko opremo STATISTICA 10. Nato je bil izračunan koeficient endotelijske disfunkcije (QED). Statistična analiza je bila izvedena s Spearmanovim rang testom, izračun zanesljivosti med skupinami pa s Studentovim parametričnim t-testom.
Predstavljeni diagrami kažejo, da vpliv mefedrona na vedenje živali ustreza njegovim glavnim učinkom, povezanim z znanim mehanizmom delovanja. Tako diagram 1 prikazuje znatno povečanje horizontalne motorične aktivnosti v primerjavi s kontrolno skupino. Diagram 2 prikazuje, da se znatno zmanjša število dejanj groominga. Ta pojav je posledica zmanjšanja motivacijskega vpliva glede na trenutno potrebo. V diagramu 3 je jasno prikazano povečanje dejanj iztrebljanja in uriniranja, kar je eden od pogostih učinkov jemanja 4-mmc. Povečanje horizontalne aktivnosti lahko kaže na anksiolitične, anksiozne, agitacijske učinke ali povečanje motorične aktivnosti brez čustvene komponente (motorično vzburjenje). Tudi reakcije na grooming je mogoče razlagati dvoumno, saj se pogostost dejanj groominga poveča tako v stresnem kot v ugodnem okolju. Najbolj nedvoumno je mogoče razlagati manifestacije raziskovalne aktivnosti ter pogostost uriniranja in defekacije. Z uporabo tega algoritma je mogoče sklepati, da je farmakodinamični učinek v zvezi z večjo živčno aktivnostjo mogoče razlagati kot motorično vzburjenje s čustveno komponento.
Kontrolna skupina je pokazala enako vrsto odzivov na uvedbo ACH in NO, ki so se kazali kot padec sistoličnega, diastoličnega in srednjega krvnega tlaka, zmanjšanje linearne hitrosti mikrocirkulacije ter diastolične hitrosti gibanja krvi v femoralni arteriji (v nadaljevanju FA), (kazalniki podatkov - Vd, Vad); 2) povečanje sistolične hitrosti gibanja krvi v FA (VS, Vas), Purcellov in Goslingov indeks. Parametri so se v 2 minutah vrnili na prvotne vrednosti.
Nadaljnja statistična obdelava je bila izvedena pri določanju števila vrednosti v času za vsak vzorec, ki so bile izražene v odstotkih. Spearmanovo merilo, ki je bilo uporabljeno za statistično analizo, je pokazalo najboljši izraz potrebne razlike v statistično pomembnih parametrih. Največja stopnja korelacije (p<0,05) je bila ugotovljena med indeksom srednjega arterijskega tlaka (v nadaljevanju MAD), linearno hitrostjo mikrocirkulacije, sistolično hitrostjo in razliko sistolično-diastolične hitrosti v femoralni arteriji. Drugi sonografski parametri so pokazali nizko in manj zanesljivo korelacijo z dinamiko krvnega tlaka in hitrostjo mikrocirkulacije. Študija peroralnega dajanja 4-mmc je pokazala statistično značilno povečanje kazalnikov SAD, DAD in koeficienta endotelijske disfunkcije (QED) v primerjavi s kontrolno skupino. Kazalnika največje sistolične (VS) in največje diastolične hitrosti (VD) sta se med provokacijskimi testi pri podganah skupine 3, v kateri so peroralno dajali mefedron, pomembno zmanjšala.
Učinkovitost od endotelija odvisnih sprostitvenih dejavnikov, ki se sprostijo in aktivirajo z dajanjem acetilholina, je kvantitativno in kvalitativno zmanjšana. Učinek, ki ga posreduje NO kot odgovor na provokacijski test z ACH, se zmanjša zaradi negativnega učinka 4-mmc na proizvodnjo in izražanje tega dejavnika ter aktivnost gvanilat ciklaze. Od ACH povzročena endotelijsko odvisna relaksacija mikrocirkulacijskih žil, ki jo posredujejo muskarinski receptorji, je prav tako motena zaradi degeneracije receptorske aktivnosti in tudi zaradi zmanjšanja gostote receptorjev na površini endotelocitov. Verjetno je mehanizem zmanjšanja reakcije, ki jo posreduje ACH in je odvisna od endotelija, kot odgovor na uporabo mefedrona posledica znatnega povečanja tvorbe prostih radikalov (superoksidnih in hidroksilnih) v hipoksičnem stanju celice, ki medsebojno delujejo z NO2 in NO3.
V primerjavi s kazalniki kontrolne skupine se je statistično značilno zmanjšala presnovna aktivnost nevtrofilcev za 38,4 % (Me = 13,1 z interkvartilnim razponom od 10,3 do 15,9 z razliko 5,3 pri p=0,002; z = 3,008). V študiji absorpcijske sposobnosti fagocitoze z dodatkom lateksa so se kazalniki povečali s 13,1 Me na 16,5 Me, pri čemer se je v skupini 3 (intraperitonealno dajanje) odstotek povečal za 18,2 %, vendar je odstotek razlike v primerjavi s kontrolno skupino 18,0 %, kar je pomemben in statistično zanesljiv dokaz imunosupresivnega delovanja. Ugotovljeno je bilo tudi statistično značilno zmanjšanje spontane fagocitoze v skupini 3, ki se je v primerjavi z intaktnimi živalmi zmanjšala za 25,3 % (pri p>0,0001, z=2,84).
Izvedba študije protivnetnih učinkov mefedrona in opredelitev njegovih etoloških značilnosti sta obvezna stopnja pri raziskovanju 4-MMC, ki velja za eno najbolj priljubljenih psihoaktivnih snovi v smislu rekreativne uporabe. Vnos, prenos in koncentracija mefedrona v njegovih ciljnih tkivih niso odvisni le od vnesenega odmerka, temveč tudi od številnih drugih dejavnikov - porazdelitve snovi, stopnje in hitrosti absorpcije, načina presnove in izločanja. Skozi študijo je pomembno določiti delež snovi, porazdeljene v ciljnih tkivih ali bioloških tekočinah, s katerimi se prenaša, tako da je mogoče ugotoviti, kateri del aplicirane snovi se podvrže biotransformaciji in kateri del pride v sistemski krvni obtok nespremenjen. Prav tako je v fazi predkliničnega testiranja poleg preučevanja glavnih mehanizmov delovanja potreben obsežen fenotipski pregled, ki je potreben za poglobljeno razumevanje farmakodinamike in stranskih učinkov snovi. Eden od pomembnih vidikov takega presejanja je študija psihoaktivnih lastnosti snovi.
Cilji študije.
1. Določiti kognitivne motivacijske in vedenjske vzorce pri podganah, ki so jim dajali 4-metilmetkatinon.
2. Preučiti delovanje endotelija z izvajanjem vaskularnih farmakoloških testov z uporabo blokade sinteze NO pod ultrazvočnim nadzorom hitrosti pretoka krvi v femoralni arteriji podgane in laserskim dopplerskim pretočnim merjenjem splošne hemodinamike in hitrosti mikrocirkulacije v medenični mišici.
3. Ugotoviti in oceniti proinflamatorne in imunoregulacijske aktivnosti 4-metilmetkatinona z uporabo modela edema tačke, povzročenega s formalinom, in testa NBT.
Materiali in metode.
Študija je bila izvedena na 40 samcih podgan Wistar, težkih 180-200 g. Določene so bile 4 skupine: Podgane, ki so dobivale mefedron intraperitonalno vsakih 48 ur v odmerku 5 mg/kg, raztopljenem v raztopini NaCl 0,9 (0,5 ml). 3) podgane, ki so dobivale mefedron peroralno (skozi cevko) vsakih 48 ur v odmerku 5 mg/kg, raztopljenem v raztopini NaCl 0,9 (0,5 ml). 4) Podgane, ki so dobivale mefedron intraperitonealno vsakih 48 ur v odmerku 5 mg/kg, raztopljenem v raztopini NaCl 0,9 (0,5 ml), pred dajanjem formalina za model edema tačke, povzročenega s formalinom.
Opis študije in razprava.
Ugotavljanje kognitivnih motivacijskih in vedenjskih vzorcev pri podganah, ki so jim dajali 4-metilmetkatinon. Za dosego tega cilja so bili oblikovani naslednji cilji: oceniti vpliv 4-metilmetkatinona na raven vzburjenosti, anksioznosti in odpornosti na stres pri podganah. Za ugotavljanje psihoemocionalnega stanja preučevanih živali smo uporabili nadgrajeni protokol Hallovega testa, ki vključuje postavitev predmeta v standardizirano areno in registracijo kazalnikov aktivnosti z uporabo programskega in strojnega kompleksa PANLAB Harvard Apparatus. Diskretna vedenjska dejanja, zabeležena s kompleksom programske in strojne opreme, so bila izbrana kot ocenjevalne enote.
Študija je bila izvedena na 30 podganah (skupina 1, 2 in 3). Pred poskusom so bile živali nastanjene v laboratorijskem vivariju z 10 osebki v kletki, z nespremenjenim 12-urnim režimom, pri sobni temperaturi 22-24 °C in 60-odstotni vlažnosti, s standardno prehrano. Poskusi so bili izvedeni poleti. Dobljeni rezultati so bili preverjeni glede normalnosti porazdelitve z uporabo Shapiro-Wilkovega merila in obdelani z metodami variacijske statistike z uporabo Studentovega t-testa in računalniškega programskega paketa STATISTICA. Slika shematično prikazuje načrt poskusa. Za oceno raziskovalnega vedenja so bili zabeleženi horizontalna aktivnost, reakcija na nego, iskalna aktivnost, lokomotorična aktivnost, uriniranje in iztrebljanje. Poskus je potekal v zatemnjeni sobi, izolirani od zunanjega hrupa in sončne svetlobe, v obdobju od 10 do 14 ur. Odprto polje je bilo kvadratno območje velikosti 150x150 cm s stranicami, visokimi 30 cm. Temperatura v prostoru je bila vzdrževana na 23 stopinjah Celzija. Po vsaki živali je bilo odprto polje razkuženo, da bi se odpravilo smrad. Pred študijo vsake skupine je bila na odprto polje izpuščena ničelna žival.
Na 21. dan so bile podgane odstranjene iz poskusa. Po anesteziji podgan je bila na fiksni ploščadi izvedena izolacija desne karotidne arterije, izpostavljena je bila medialna stegenska mišica in kateterizirana je bila leva femoralna vena. Večkomponentna študija hemodinamskih parametrov je bila raziskana z metodo specializiranih provokacijskih testov z dajanjem acetilholina in natrijevega nitroprusida (NO) v femoralni kateter. Parametri (sistolični krvni tlak, diastolični krvni tlak, srčni utrip) so bili zabeleženi s senzorjem TDS. Senzor je bil nameščen nad srednjo tretjino desne femoralne arterije, zabeleženi pa so bili naslednji kazalniki: največja sistolična (VS) in diastolična (VD) hitrost, povprečna (QAs) in volumetrična (QAM) hitrost pretoka krvi, indeks pulzacije (PL, Goslingov indeks) in indeks upornosti (RI, Pourcelotov indeks). Za merjenje hitrosti krvnih celic v žilah mikrocirkulacijske posteljice je bila uporabljena igelna sonda-senzor, ki je bila nameščena v spodnjo tretjino medialne široke stegenske mišice. Vazoaktivna sredstva (acetilholin - 40 mcg/kg, natrijev nitroprusid - 30 mcg/kg) so bila vbrizgana skozi kateter, vstavljen v levo femoralno veno, zaporedoma v 15-minutnih intervalih. Tako je bilo omogočeno vzporedno spremljanje hemodinamskih parametrov in parametrov mikrocirkulacije v tristopenjskem sistemu (centralni obtok - elastični žilni sistem - periferni žilni sistem). Statistična obdelava rezultatov je bila opravljena s programsko opremo STATISTICA 10. Nato je bil izračunan koeficient endotelijske disfunkcije (QED). Statistična analiza je bila izvedena s Spearmanovim rang testom, izračun zanesljivosti med skupinami pa s Studentovim parametričnim t-testom.
Predstavljeni diagrami kažejo, da vpliv mefedrona na vedenje živali ustreza njegovim glavnim učinkom, povezanim z znanim mehanizmom delovanja. Tako diagram 1 prikazuje znatno povečanje horizontalne motorične aktivnosti v primerjavi s kontrolno skupino. Diagram 2 prikazuje, da se znatno zmanjša število dejanj groominga. Ta pojav je posledica zmanjšanja motivacijskega vpliva glede na trenutno potrebo. V diagramu 3 je jasno prikazano povečanje dejanj iztrebljanja in uriniranja, kar je eden od pogostih učinkov jemanja 4-mmc. Povečanje horizontalne aktivnosti lahko kaže na anksiolitične, anksiozne, agitacijske učinke ali povečanje motorične aktivnosti brez čustvene komponente (motorično vzburjenje). Tudi reakcije na grooming je mogoče razlagati dvoumno, saj se pogostost dejanj groominga poveča tako v stresnem kot v ugodnem okolju. Najbolj nedvoumno je mogoče razlagati manifestacije raziskovalne aktivnosti ter pogostost uriniranja in defekacije. Z uporabo tega algoritma je mogoče sklepati, da je farmakodinamični učinek v zvezi z večjo živčno aktivnostjo mogoče razlagati kot motorično vzburjenje s čustveno komponento.
Kontrolna skupina je pokazala enako vrsto odzivov na uvedbo ACH in NO, ki so se kazali kot padec sistoličnega, diastoličnega in srednjega krvnega tlaka, zmanjšanje linearne hitrosti mikrocirkulacije ter diastolične hitrosti gibanja krvi v femoralni arteriji (v nadaljevanju FA), (kazalniki podatkov - Vd, Vad); 2) povečanje sistolične hitrosti gibanja krvi v FA (VS, Vas), Purcellov in Goslingov indeks. Parametri so se v 2 minutah vrnili na prvotne vrednosti.
Nadaljnja statistična obdelava je bila izvedena pri določanju števila vrednosti v času za vsak vzorec, ki so bile izražene v odstotkih. Spearmanovo merilo, ki je bilo uporabljeno za statistično analizo, je pokazalo najboljši izraz potrebne razlike v statistično pomembnih parametrih. Največja stopnja korelacije (p<0,05) je bila ugotovljena med indeksom srednjega arterijskega tlaka (v nadaljevanju MAD), linearno hitrostjo mikrocirkulacije, sistolično hitrostjo in razliko sistolično-diastolične hitrosti v femoralni arteriji. Drugi sonografski parametri so pokazali nizko in manj zanesljivo korelacijo z dinamiko krvnega tlaka in hitrostjo mikrocirkulacije. Študija peroralnega dajanja 4-mmc je pokazala statistično značilno povečanje kazalnikov SAD, DAD in koeficienta endotelijske disfunkcije (QED) v primerjavi s kontrolno skupino. Kazalnika največje sistolične (VS) in največje diastolične hitrosti (VD) sta se med provokacijskimi testi pri podganah skupine 3, v kateri so peroralno dajali mefedron, pomembno zmanjšala.
Učinkovitost od endotelija odvisnih sprostitvenih dejavnikov, ki se sprostijo in aktivirajo z dajanjem acetilholina, je kvantitativno in kvalitativno zmanjšana. Učinek, ki ga posreduje NO kot odgovor na provokacijski test z ACH, se zmanjša zaradi negativnega učinka 4-mmc na proizvodnjo in izražanje tega dejavnika ter aktivnost gvanilat ciklaze. Od ACH povzročena endotelijsko odvisna relaksacija mikrocirkulacijskih žil, ki jo posredujejo muskarinski receptorji, je prav tako motena zaradi degeneracije receptorske aktivnosti in tudi zaradi zmanjšanja gostote receptorjev na površini endotelocitov. Verjetno je mehanizem zmanjšanja reakcije, ki jo posreduje ACH in je odvisna od endotelija, kot odgovor na uporabo mefedrona posledica znatnega povečanja tvorbe prostih radikalov (superoksidnih in hidroksilnih) v hipoksičnem stanju celice, ki medsebojno delujejo z NO2 in NO3.
V primerjavi s kazalniki kontrolne skupine se je statistično značilno zmanjšala presnovna aktivnost nevtrofilcev za 38,4 % (Me = 13,1 z interkvartilnim razponom od 10,3 do 15,9 z razliko 5,3 pri p=0,002; z = 3,008). V študiji absorpcijske sposobnosti fagocitoze z dodatkom lateksa so se kazalniki povečali s 13,1 Me na 16,5 Me, pri čemer se je v skupini 3 (intraperitonealno dajanje) odstotek povečal za 18,2 %, vendar je odstotek razlike v primerjavi s kontrolno skupino 18,0 %, kar je pomemben in statistično zanesljiv dokaz imunosupresivnega delovanja. Ugotovljeno je bilo tudi statistično značilno zmanjšanje spontane fagocitoze v skupini 3, ki se je v primerjavi z intaktnimi živalmi zmanjšala za 25,3 % (pri p>0,0001, z=2,84).
- Ob dajanju mefedrona poskusnim živalim so zabeležili statistično pomembno spremembo analiziranih vedenjskih dejanj. To dejstvo kaže na prisotnost specifičnega psihotropnega delovanja te spojine, povezanega s pretirano povišano stopnjo vzburjenosti in anksioznosti, vendar z zmanjšano odpornostjo na stres. Tako so rezultati študije na tej stopnji razširili informacije o profilu delovanja spojine. Opazovani psihotropni učinki 4-mmc poglabljajo razumevanje njegovega farmakološkega delovanja in bi morali biti predmet nadaljnjih študij.
- Vztrajno povišani parametri krvnega tlaka v začetnih stanjih podgan iz skupine 3 (mefedron) ter njihovi relativni kazalniki po provokacijskih testih so posledica motenj ne le v izražanju NO (enega glavnih vazodilatacijskih dejavnikov, ki uravnavajo delovanje mikrocirkulacijskih žil), temveč tudi prostaciklinov in dejavnikov endotelijske hiperpolarizacije (EDHF). Rezultati študije so na tej stopnji potrdili teoretično predpostavko o pretiranem negativnem učinku mefedrona tako na endotelij mikrocirkulacijskih žil kot na vitalnost srčno-žilnega sistema kot celote. Pridobljene podatke je mogoče uporabiti pri načrtovanju predkliničnih študij za razširitev spektra zapletov, povezanih z uporabo 4-mmc, ter za oblikovanje algoritma kliničnih priporočil za farmakološko korekcijo teh zapletenih stanj.
- Glede na to, da mefedron verjetno zmanjša perfuzijsko prepustnost celične stene in transportno funkcijo beljakovin, vpliva na pasivno in olajšano difuzijo ter aktivni transport, na določen način vpliva na kognitivne vzorce (vključno z zapoznelimi pojavi) in ima tudi sposobnost pozitivnega vpliva na koagulacijsko komponento hemostaze (hiperkoagulacija), lahko domnevamo, da prevladuje aktivnost COX-2 kot glavnega encima, ki ima vlogo pri indukciji alternativne faze vnetja. Zato je uporaba selektivnih zaviralcev COX-2 za zdravljenje vnetnih bolezni pri bolnikih, ki uporabljajo 4-mmc, najprimernejša in upravičena. Vendar so za natančno opredelitev farmakološkega zdravljenja, namenjenega lajšanju vnetnih procesov, povezanih z uporabo 4-mmc, potrebne dodatne predklinične študije.
- Rezultati na tretji stopnji študije so dokazali zmanjšanje presnovne in absorpcijske aktivnosti nevtrofilcev pri podganah iz skupine 3 (intraperitonealna uporaba 4-mmc) v primerjavi s kazalniki živali iz kontrolne skupine. To opredeljuje mefedron kot snov, ki ima imunosupresivni učinek. Ta ugotovitev je podlaga za nadaljnje študije o patogenetski korektivni imunoterapiji.
Last edited by a moderator: