Ketamin 2-(2-klorofenil)-2-(metilamino)cikloheksan-1-on, znan tudi kot special K, lady k, super k, vitamin K, mačji pomirjevalo, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, je disociativno zdravilo iz razreda arilcikloheksilaminov. V medicini se uporablja kot anestetično sredstvo, povzroča disociativno anestezijo, sedacijo in amnezijo. Značilnost ketamina je ohranitev dihalnih refleksov in stimulacija srčne dejavnosti. Ketamin je racemična zmes, sestavljena iz S- in R-enantiomerov, in se v klinični praksi uporablja od leta 1970. Je v vodi topen arilcikloheksilamin z molekulsko maso 238 g/mol in pKa 7,5. Ketamin, ki se uporablja kot hidroklorid v rahlo kisli vodni raztopini, včasih vsebuje benzetonijev klorid ali klorobutanol kot konzervans. Drugi ogljik cikloheksanskega radikala je asimetričen. Aktivni enantiomer je S-ketamin. Je 3-4-krat bolj aktiven kot njegov desni izomer.
Najpogosteje je na voljo kot raztopina za parenteralno uporabo v koncentracijah 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml ali v obliki majhnih kristalov bele ali rahlo rumenkaste barve. Na črnem trgu se prodaja v obliki prahu, kapsul s ketaminom v prahu ali brisalcev, prepojenih z raztopino ketamina določene koncentracije. Videti je kot bel ali skoraj bel kristalinični prah s šibkim značilnim vonjem, topen v vodi. Tališče je 262-263 stopinj Celzija. Topen je v vodi v koncentraciji 20 g/100 ml, lahko topen v metanolu, alkoholu, srednje topen v kloroformu. Po daljši izpostavljenosti svetlobi lahko spremeni barvo v rumeno in tvori oborine. Pri segrevanju sprošča strupene hlape klorida in dušikovih oksidov. Ketamina ne smemo mešati z benzodiazepini in barbiturati v eni injekcijski brizgi. Hraniti ga je treba v prostoru, zaščitenem pred svetlobo, s temperaturo zraka največ 25 stopinj. Ketaminova raztopina se običajno šteje, da ji je rok uporabnosti potekel po 3 letih.
Farmakokinetika in farmakodinamika.
Ketamin je podvržen obsežni presnovi in se najprej demetilira v norketamin, pri čemer reakcijo katalizirata jetrna encima CYPB6 in CYP3A4 citokroma p450. Demetilacija poteka stereoselektivno, saj 3A4 demetilira S-enantiomer hitreje kot desnosučno obliko, medtem ko 2B6 demetilira oba enantiomera enako učinkovito in hitro. Nato se norketamin presnovi v hidroksinorketamin dehidronorketamin (NHK oziroma DHNK). CYP3A4 in CYP3A5 sta odgovorna za nastanek 2S; 4S; 2R; 4R. Faza alfa traja približno 45 minut z razpolovnim časom 10 do 15 minut in ustreza anestetičnemu učinku zdravila. Pri intramuskularnem dajanju biološka uporabnost doseže 93 %, najvišje plazemske koncentracije pa so dosežene v 5-30 minutah po dajanju.
Peroralna biološka uporabnost ketamina je le 16-29 %, najvišje koncentracije pa se dosežejo v 20-120 minutah, kar je povezano z intenzivno presnovo v jetrih med prvim prehodom snovi. Intranazalna in intrarektalna biološka uporabnost znaša od 25 % do 45 %. Ketamin se hitro porazdeli v tkivih z visoko perfuzijsko zmogljivostjo, vključno z možgani, in se veže na plazemske beljakovine od 10 % do 50 %, kar pojasnjuje velik porazdelitveni volumen 3-5 l/kg. Enkratna intravenska bolusna injekcija ketamina v odmerku 2 mg/kg povzroči enake koncentracije enantiomerov v plazmi po 1 minuti z največjo koncentracijo 1800 ng/ml.
Eliminacijski razpolovni čas je 186 minut pri intravenski uporabi (s skupnim očistkom 19,1 ml/min) in 155 minut pri intramuskularni uporabi s skupnim očistkom 23,2 ml/min. Približno 85-95 % metabolitov ketamina se izloči z urinom, nizke koncentracije ketamina se izločijo z žolčem in blatom. Po intravenskem dajanju se 91 % apliciranega odmerka po porazdelitvi izloči z urinom, 3 % pa v blatu. V osrednjem živčevju in cerebrospinalni tekočini se največja koncentracija doseže hitreje kot v krvni plazmi. Tam se ketamin porazdeli predvsem v možganskem deblu, medtem ko se norketamin in dehidronorketamin porazdelita predvsem v cerebelumu in ledvicah. Srednji smrtni odmerek pri intravenski uporabi pri miših je 224 mg/kg, pri intraperitonealni uporabi pa 400 mg/kg.
Ketamin se veže z alosteričnim fenciklidinskim mestom, ki se nahaja znotraj kanala NMDAR, in tako nekonkurenčno blokira receptor. Ketamin ima relativno visoko sposobnost vezave tega receptorja (približno 86 %), afiniteta pa je v prisotnosti magnezijevih ionov v razponu od 0,18 do 3,1. Prav ta blokada je podlaga za disociativne anestetične in amnestične učinke snovi ter njene antidepresivne, analgetične in psihosomatske učinke. Dokazano je, da so z inhibicijo te vrste receptorjev povezani tudi kognitivni primanjkljaji. S-ketamin ima večjo sposobnost vezave na receptor NMDA kot desnosučni izomer (2,5- do 3-krat večjo). V membranskih frakcijah homogenatov možganskih celic je IC50 = 1,6-1,9. V študijah z uporabo elektrofizioloških posnetkov celih celic človeških embrionalnih ledvic (HEK) 293T, transfiksiranih z različnimi podenotami NMDAR, je bilo dokazano, da ketamin v odsotnosti znotrajceličnega magnezija zavira receptorje, sestavljene iz GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. Zato je zaviranje vsakega posameznega podtipa receptorjev odvisno od koncentracije znotrajceličnega magnezija. Prav tako ketamin zavira kanale HCN1 in HCN2 z ES50 = 8,2, kar je povezano z anestetičnimi in antidepresivnimi učinki ketamina. V visokih koncentracijah ketamin potencira receptorje, ki delujejo na GABA, dokazano pa je tudi, da ketamin zaviralno vpliva na absorpcijo te vrste receptorjev z IC50 = 45. Funkcionalni pomen vpliva ketamina na te vrste receptorjev je nejasen, vendar obstaja teoretična razlaga pozitivnega učinka, ki ga zagotavlja ta mehanizem delovanja, in sicer izenačitev halucinogene moči pri uporabi ketamina. Če torej iz določenih genetskih razlogov pride do mutacije kanalov in ketamin močneje vpliva na to vrsto receptorjev, potem med anestezijo ne more priti do halucinacij. Ketamin se veže tudi na muskarinske in nikotinske acetilholinske receptorje (mAChR oziroma nAChR).
Obstajajo dokazi, da ketamin vpliva na prenašalce DA, pri čemer je afiniteta do receptorjev D2 približno 0,06-1, sama snov pa deluje kot agonist teh receptorjev z EC50 = 0,9 M, kar pojasnjuje psihomimetične učinke ketamina. Vezava ketamina na receptorje 5-HT2 (afiniteta do njih je približno 15) je lahko povezana z analgetičnimi učinki snovi, v študijah pa so se znatno povečale ravni zunajceličnega serotonina v prefrontalni skorji in v dorzalnem rafe jedru pri miših. Končno ketamin deluje kot zaviralec ponovnega privzema noradrenalina, vendar to dejstvo nima klinično pomembnih učinkov. Do danes je bila objavljena le ena študija o vplivu metabolitov ketamina na monoaminergične receptorje in prenašalce, v kateri je imel norketamin afiniteto do DA. Drugo mesto delovanja ketamina je sigma-receptor. Obstajata dva podtipa, čeprav so nekoč domnevali, da obstaja še tretji podtip. Ketamin se veže na oba in ima afiniteto IC50=15. Glede na to, da je aktivacija tega receptorja obetavna v okviru ciljane terapije za zdravljenje depresije, lahko domnevamo, da bo preučevanje teh mehanizmov prineslo pozitivne rezultate pri iskanju novih metod uporabe ketamina in njegovih učinkov.
Prav tako lahko učinek ketamina na to vrsto receptorjev pozitivno vpliva na nevroplastičnost. Obstajajo študije, ki opisujejo učinek ketamina (v koncentracijah od 30 do 300 µl) na indukcijo tonične supresije pretoka natrijevega kanala v izoliranih ventrikularnih miocitih morskih prašičkov. To je lahko ena od točk uporabe pri njegovi uporabi kot lokalnega anestetika, vendar so za to potrebne koncentracije veliko višje od običajnih terapevtskih. Ketamin je zaviralec napetostnih kalcijevih kanalov L-tipa (VDCC), zato z aktiviranjem receptorjev АМРА, ki mu sledita povečano sproščanje možganskega nevrotrofičnega dejavnika in aktivacija kompleksa rapamicina, uresničuje svoje antidepresivne učinke.
Klinični učinki ketamina.
Kar zadeva zaželene pozitivne učinke rekreativne uporabe ketamina, ima zmeren ali izrazit sedativni učinek. Zelo izraziti učinki, povezani s "spontanimi telesnimi občutki", se s povečanjem odmerka izravnajo. Evforija zaradi uporabe ketamina je opisana kot rahla ali zmerna. Pri visokih odmerkih sta motena splošna motorična aktivnost in motorične sposobnosti, sorazmerno z večanjem odmerka se pojavijo učinki "optičnega drsenja", omotica, stopnja tesnobe se zmanjšuje do njene popolne odsotnosti (vendar se lahko z večanjem odmerka poveča tudi stopnja tesnobe. Pri nekaterih uporabnikih se lahko raven tesnobe poveča tudi ob uporabi majhnih odmerkov. To je indikacija za prekinitev uporabe).
Pri majhnih in srednjih odmerkih se pojavijo učinki "konceptualno razmišljanje", "izboljšanje potopitve", "povečano vrednotenje glasbe" in "introspekcija". Pojav različnih zvočnih in optičnih iluzij uporabniki prav tako ocenjujejo kot pozitiven. "Eksistencialno samouresničitev" in "Povečanje duhovnosti" sta subjektivna osebna učinka ketamina. Ob uporabi ketamina se krvni tlak v povprečju poveča za 25 %, srčni utrip pa za 20 %, prav tako se povečata minutni volumen srca in poraba kisika v miokardu. Pozitivni inotropni učinek je povezan s povečanjem notranjega pretoka kalcija, ki ga modulira cAMP. Ketamin lahko znatno poveča tlak v pljučni arteriji, pljučni žilni upor in znotrajpljučni šant. Hemodinamski učinki ketamina niso odvisni od odmerka, večkratno dajanje te snovi pa povzroči manjše ali celo nasprotne učinke. Verjetno je mehanizem zgornjih sprememb posledica dejstva, da ketamin zavira delovanje baroreceptorjev z učinkom na receptorje NMDA jedra nucleus tractus solitarii, pa tudi zaradi simpatično-nevronskega sproščanja noradrenalina.
Negativni neželeni učinki rekreativne uporabe ketamina vključujejo: izrazito sedacijo do globoke omamljenosti in kome, popolno izgubo nadzora nad motoriko in zavestjo, hipersalivacijo, slabost in bruhanje, zmanjšan libido, telesno avtonomijo, motnje uriniranja do popolne nezmožnosti praznjenja mehurja (v nekaterih primerih cistitis, hidronefroza, dizurija, pojav krvi v urinu in druga podobna patologija, povezana z urinskim sistemom, ki je ena glavnih oblik toksičnosti ketamina, zlasti pri dolgotrajni uporabi); pojavita se tudi depersonalizacija in derealizacija, pogost déjà vu (nekateri uporabniki ta simptom pripisujejo pozitivnim učinkom), nezmožnost logičnega in abstraktnega razmišljanja, zmedenost, nezmožnost osredotočanja na določeno nalogo, okvara kratkoročnega spomina (pri velikih odmerkih - popolna retrogradna amnezija), potlačitev osebnih predsodkov, psihoza, sinestezija, prostorska in časovna dezorientacija, izkrivljanje občutka časa, izrazite slušne in vidne halucinacije (prave in lažne).
Halucinacije so najpogostejše in so pri srednjih in visokih odmerkih opisane kot svetli, hitro premikajoči se barviti in zapleteni geometrijski vzorci ali konstante oblike, fraktali in barve, organizirani ali neorganizirani, brez strukture ali strukturni, ki se nahajajo daleč zunaj zaznavanja uporabnikovih misli, lahko jih spremljajo vizualni šum, svetli prebliski, podobe resničnih ljudi, predmetov. Pri uporabi ketamina se lahko razvije odvisnost, vendar je njena možnost precej majhna in ostaja na psihosomatski ravni brez fizičnih manifestacij. Neželeni učinki uporabe ketamina so tudi: anafilaktične reakcije (redko) in preobčutljivostne reakcije, anoreksija (pri daljši uporabi), delirij, simptom "flashbulb", disforija, nespečnost, diplopija, nistagmus, povečan tonus skeletnih mišic in tonično-klonični napadi, povečan intraokularni tlak, bradikardija, aritmija, laringospazem, povečana pogostost dihalnih gibov (pri indukcijskih odmerkih).
Načini uporabe in odmerki.
- Pri peroralni uporabi so odmerki ketamina od 1,5 mg/kg do 4 mg/kg. Takšen način dajanja pomaga preprečiti draženje nosne sluznice, bolečino. Priporočljiva je uporaba kapsul (če je ketamin v obliki prahu). Trajanje delovanja pri peroralni uporabi je v povprečju 1-2 uri, začetek delovanja pa se postopoma začne po 10-40 minutah.
- Pri intranazalnem dajanju se učinki pokažejo po 5-15 minutah, skupno trajanje pa je do dve uri (v povprečju 1-1,5 ure). S tem načinom dajanja je enostavno spremljati in nadzorovati svoje stanje in pogostost uporabe. Začetni (mali) odmerek ketamina je 0,2-0,8 mg/kg, srednji odmerek pa 0,8-1,5 mg/kg. Odmerki, večji od 1,85 mg/kg, veljajo za visoke in povečujejo tveganje za neželene učinke, halucinacije, retrogradno amnezijo in izgubo zavesti z depresijo dihanja.
- Pri parenteralnem dajanju (intravensko in intramuskularno) se odmerki začnejo pri 0,05 mg/kg in zagotavljajo posebne subjektivne občutke med ketaminskim tripom. Vendar pa v primeru povečanja odmerka obstaja tveganje za nastanek splošne anestezije na konici igle, za katero sta značilni retrogradna amnezija in nezmožnost priklica občutka ketaminskega tripa, zato se svetuje temeljita titracija ali nizek začetni odmerek.
Posebna navodila, nevarne interakcije z drugimi snovmi.
Ketamina ne priporočamo za rekreativno uporabo osebam z boleznimi ščitnice, ledvic, duševnimi motnjami, infekcijskimi boleznimi, možganskimi tumorji ali kontuzijami, kroničnimi hudimi (ali zmernimi) boleznimi srca in ožilja, pljuč, jeter in ledvic. Kadar se ketamin uporablja skupaj z etanolom, fenotiazini, antihistaminiki, katerimi koli uspavalnimi tabletami, lahko poslabša depresijo osrednjega živčevja, kar poveča tveganje za razvoj centralne dihalne odpovedi.
Nizko tveganje pri uporabi skupaj s ketaminom (ali okrepitvi učinkov ketamina): gobe, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, konoplja, MXE, PCP, N20, MDMA, meskalin, DXM, SSRIS, kofein.
Veliko tveganje pri uporabi skupaj s ketaminom: Amfetamini, kokain, benzodiazepini, MAOI.
Izjemno visoko tveganje pri uporabi skupaj s ketaminom: Alkohol, GHB/GBL, opioidi, tramadol.
Pri osebah, ki jemljejo hormonsko terapijo, rekreativna uporaba ketamina v kakršnih koli odmerkih ni priporočljiva zaradi velikega tveganja za povišan krvni tlak. V nekaterih primerih lahko po zaužitju velikega odmerka ketamina pride do depresivnega stanja, poslabšanja kratkoročnega in dolgoročnega spomina (tudi verbalnega in vizualnega). Ta kognitivni primanjkljaj se brez farmakološkega zdravljenja nekaj časa povrne. Absolutne kontraindikacije za uporabo ketamina so: hude bolezni srca in ožilja (na primer nenadzorovana hipertenzija ali nestabilna angina pektoris), nenadzorovana psihoza ali shizofrenija, nosečnost v katerem koli roku, hude bolezni jeter (ciroza, aktivni hepatitis katere koli etiologije, hepatocelularni karcinom in tako naprej).
Last edited by a moderator: