Uvod
Oba sta zelo močna opioidna (narkotično-)analgetika, ki sta kemijsko sorodna morfinu, vendar se proizvajata sintetično. Spadata v majhno skupino opioidov v morfinski seriji, znanih kot morfinani, in nimata nekaterih kemijskih skupin originalnega opijevega alkaloida, čeprav še vedno vsebujeta temeljni, biološko aktivni del molekule, znan kot N-metil-morfinan, ki je z narkotičnimi opijevimi alkaloidi povezan na podoben način kot tropan s kokainom in alkaloidi atropa belladonna, kot je atropin. Analgetični agonisti morfinana so običajno analgetično boljši od morfina.
Racemorfan je racemat levorfanola in dekstroorfana. To pomeni, da je enaka mešanica dveh optičnih izomerov, od katerih je eden zelo močan opioid levorfanol, drugi pa spojina dekstroorfan, ki je v večjih odmerkih disociativna in po svojem delovanju spominja na ketamin. Dekstroorfan je prav tako kot dekstrometorfan, zdravilo proti kašlju, ki se prodaja brez recepta in se prav tako uporablja kot disociativ, vendar brez metilne (etrske) skupine na fenolnem hidroksilu. Z drugimi besedami, dekstrometorfan je dekstrometorfanov metil eter, dekstrometorfan pa je neopioidni optični izomer levorfanola. Levometorfan ali levorfanol metil eter je močan opioidni analgetik, ki bi ga na opioidni lestvici uvrstil na približno enako raven učinkovitosti kot hidrokodon (Vicodin) ali za polovico manj kot morfin.
Racemorfan ima enako kemijsko strukturo, če jo najdete v knjigah, čeprav je polovica molekul v bistvu zrcalna podoba drugih. Očitno ima enako molekulsko maso in ima tudi enako kemijsko oznako, razen dejstva, da se namesto predpone d, l-(dextro-, levo-) uporablja predpona l-(levo-). Formula 17-metil-morfinan-3-ol je nomenklatura USP, ki je posebej določena za levorfanol in opisuje samo levorotatorni izomer - ne pa tudi racemata.
Racemorfan ima enako kemijsko strukturo, če jo najdete v knjigah, čeprav je polovica molekul v bistvu zrcalna podoba drugih. Očitno ima enako molekulsko maso in ima tudi enako kemijsko oznako, razen dejstva, da se namesto predpone d, l-(dextro-, levo-) uporablja predpona l-(levo-). Formula 17-metil-morfinan-3-ol je nomenklatura USP, ki je posebej določena za levorfanol in opisuje samo levorotatorni izomer - ne pa tudi racemata.
Oprema in steklovina.
- 1 L in 200 ml bučke z okroglim dnom;
- povratni hladilnik;
- magnetno mešalo z grelno površino;
- stroj za rotacijo;
- Vakuumski vir;
- 1 L Buchnerjeva bučka in lij;
- 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 čaše;
- Vir plinastega vodika (H2);
- steklena palica;
- običajni lij;
- Filtrirni papir;
- pH indikatorski papir;
- komplet zabliskovno kromatografijo z aluminijevim oksidom;
- ledene in oljne kopeli;
- 1 L ločilni lij.
Reagenti.
- 2-(1-cikloheksadienil)etilamin 6,2 g;
- p-metoksifenilacetil klorid 9,4 g;
- fosforilklorid 3 g;
- raztopina hidrobromske kisline (HBr);
- razredčena raztopina klorovodikove kisline (HCl);
- kavstična soda (NaOH) ~100 g;
- l-vinska kislina - neobvezno (če izdelujemo levorfanol)
- Alternativne možnosti (če ne gre za katalitično redukcijo kot zadnji korak; po želji):
- CH2O: metilen oksid (alternativni končni postopek);
- mravljinčna kislina (tudi alternativni postopek);
- Fosforna kislina (tudi alternativni postopek);
- Benzen 130 ml;
- Petroleter;
- metanol 100 mL;
- Destilirana voda;
- Anisol;
- Vodka, Everclear ali denaturirani etanol (slednji je strupen): (po potrebi) za pripravo razredčene raztopine za kristalizacijo končnega izdelka (zlasti racemorfana);
- natrijev bikarbonat (NaHCO3), 5-odstotna raztopina, 200 mililitrov;
- Raneyjev nikelj 1,5 g;
- Razbarvani ogljik;
- Formaldehid;
- dietil eter (Et2O);
(-)-3-hidroksi-N-metilmorfinan:
vrelišče: 401 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 198-199 °C;
molekulska masa: 257,377 g/mol;
gostota: 0,9711 g/mol;
številka CAS: 77-07-6.
Postopek
1. 6,2 g 2-(1-cikloheksadienil)etilamina (1), ki ga damo v 1 L bučko z okroglim dnom z 80 mL benzena, nato pa v prisotnosti natrijevega bikarbonata (5% raztopina, 200 mL) obdelamo z 9,4 g p-metoksifenilacetil klorida (2) v benzenu. Pri tem se mešanica meša in zunanje hladi (ledena kopel).
2. Kemikalija, ki nastane, je oljnat amid, ki kristalizira, če ga opraskamo s stekleno palčko. Sedaj ga ponovno kristalizirajte iz mešanice n-heksana in benzena. Kemikalijo, N-2-(1-cikloheksadienil)etil-p-metoksifenilacetamid (3), ki je v obliki brezbarvnih lusk in se topi pri temperaturi 86-86,5 °C, dobimo v količini 12,5 g.
3. 3 g te snovi v mešanici s 3 g fosforilklorida (POCl3) in 50 ml benzena se 30 minut refluksira v 200 ml bučki z okroglim dnom in povratnim hladilnikom. Nastaneraztopina rdečkasto rumene barve in izloča se vodikov klorid.
3. 3 g te snovi v mešanici s 3 g fosforilklorida (POCl3) in 50 ml benzena se 30 minut refluksira v 200 ml bučki z okroglim dnom in povratnim hladilnikom. Nastaneraztopina rdečkasto rumene barve in izloča se vodikov klorid.
4. Rm je treba ohladiti do temperature r.t. Nato dodamo petroleter - toliko, da nastane rdečkasta oborina. S tem časom se prepričamo, da se oborina ne bo več usedala (da je proces obarjanja končan), nato pa oborino ločimo s filtriranjem.
5. To raztopimo v razredčeni vodni raztopini klorovodikove kisline. Pretresemo z benzenom in filtriramo skozi filtrirni papir, navlažen z benzenom.
6. Sedaj ob zunanjem hlajenju in mešanju naredimo to alkalno s previdnim dodajanjem močne kavstične sode (aq. raztopina NaOH) v ločilnem liju. Za ta postopek potrebujete pH-papir. Nato ločite plast benzena in posušite, pri čemer benzen izhlapi, v vakuumu.
7. Rdeči ostanek (4) nato raztopimo v 50 ml metanola. Reduciramo ga nad 1,5 g Raneyjevega nikljevega katalizatorja z vodikovim plinom (H2).
5. To raztopimo v razredčeni vodni raztopini klorovodikove kisline. Pretresemo z benzenom in filtriramo skozi filtrirni papir, navlažen z benzenom.
6. Sedaj ob zunanjem hlajenju in mešanju naredimo to alkalno s previdnim dodajanjem močne kavstične sode (aq. raztopina NaOH) v ločilnem liju. Za ta postopek potrebujete pH-papir. Nato ločite plast benzena in posušite, pri čemer benzen izhlapi, v vakuumu.
7. Rdeči ostanek (4) nato raztopimo v 50 ml metanola. Reduciramo ga nad 1,5 g Raneyjevega nikljevega katalizatorja z vodikovim plinom (H2).
8. Raneyjev nikelj odstranimo s filtracijo, metanol pa odstranimo z izparevanjem v vakuumu.
9. Ostanek raztopite v benzenu. Lahko ga očistimo tako, da ga spustimo skozi kromatografsko kolono, napolnjeno z aluminijevim oksidom. Po izhlapevanju benzenovega topila v vakuumu raztopimo rumeno obarvano in oljnato bazo v dodatnih 50 ml metanola.
10. To nevtraliziramo s hidrobromno kislino (ne preveč, sicer bo napadla metoksi skupino fenolnega estra, ki zaenkrat ostane) do pH 7 in uparimo v vakuumu. Ostanek tega kristalizira, če ga opraskamo s stekleno paličico.
11 . To raztopite z majhno količino vode (vendar dovolj). Ko se segreje do vrelišča, dodajte razbarvani ogljik. Nato vročo raztopino filtrirajte. Tako dobite 1,5 g spojine 1-(p-metoksibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolin hidrobromid (sol) (5), ki je v obliki brezbarvnih prizem in ima tališče 197-198°С.
Ta izokinolinski produkt se nato na enega od več načinov pretvori v racemorfan (levorfanol+dektrorofan). Odkrijejo se lahko tudi drugi načini, ki dobro delujejo, vendar je ta metoda verjetno najboljša, saj se spojina metilira hkrati z redukcijo.
9. Ostanek raztopite v benzenu. Lahko ga očistimo tako, da ga spustimo skozi kromatografsko kolono, napolnjeno z aluminijevim oksidom. Po izhlapevanju benzenovega topila v vakuumu raztopimo rumeno obarvano in oljnato bazo v dodatnih 50 ml metanola.
10. To nevtraliziramo s hidrobromno kislino (ne preveč, sicer bo napadla metoksi skupino fenolnega estra, ki zaenkrat ostane) do pH 7 in uparimo v vakuumu. Ostanek tega kristalizira, če ga opraskamo s stekleno paličico.
11 . To raztopite z majhno količino vode (vendar dovolj). Ko se segreje do vrelišča, dodajte razbarvani ogljik. Nato vročo raztopino filtrirajte. Tako dobite 1,5 g spojine 1-(p-metoksibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolin hidrobromid (sol) (5), ki je v obliki brezbarvnih prizem in ima tališče 197-198°С.
Ta izokinolinski produkt se nato na enega od več načinov pretvori v racemorfan (levorfanol+dektrorofan). Odkrijejo se lahko tudi drugi načini, ki dobro delujejo, vendar je ta metoda verjetno najboljša, saj se spojina metilira hkrati z redukcijo.
Katalitično reducirajte kinolin v prisotnosti formaldehida z eno od številnih sprejemljivih metod (splošna katalitična redukcija - mnoge bodo delovale s polkompleksnim, cikličnim aril-aminom, kot je ta). Ne pozabite uporabiti formaldehida! Vnasprotnem primeru uporabite drugo metodo.
Drug, drugačen način za dokončanje postopka je naslednji.
Drug, drugačen način za dokončanje postopka je naslednji.
Po Raneyjevi redukciji niklja ločite produkt od katalizatorja in ga očistite, kot je bilo opisano prej. Sedaj reagirajte s produktom (5 ) s formaldehidom (CH2O) in vodikovim plinom (H2) ali mravljično kislino, pri čemer pride do 2-metilne zamenjave izokinolina. To segrevajte z desetkratno (x10) maso v fosforni kislini (specifična teža 1,75, 88 %) pri 140-150 °C približno 70 ur ali nekoliko dlje. Dobljeno rjavo raztopino ohladimo z ledom (z vodo in tudi navzven) in jo z amonijakom previdno naredimo bazično, z uporabo pH indikatorja fenolftaleina. Glej spodaj pri kristalizaciji, saj se to zelo natančno nanaša na ta primer.
Obpredpostavki, da izdelek ohranjate na stopnji racemorfana in kristalizirate, lahko to storite z anizolom in razredčenim etilnim alkoholom.
Rekristalizacija racemorfana.
(Natančneje, začnite tam, kjer se je končal prejšnji odstavek)
Pri ekstrakciji stresite prosto bazo z dietiletrom in nato eter izparevajte v vakuumu. Rakemorfan nato sublimiramo v oljni kopeli pri temperaturi 180-199 °C, v vakuumu pod 0,3 mm Hg. Enkrat ga lahko rekristalizirate iz anizola (in morda razredčenega etanola?). Po izhlapevanju etra lahko tudi dvakrat rekristalizirate z uporabo anizola ali tega in razredčenega etilnega alkohola pri drugi rekristalizaciji(?). Najbolj topna sol racemorfana je očitno hidrobromid, lahko pa uporabimo tudi hidroklorid ali celo sulfat (ali bi lahko to sol ustvarili pred rekristalizacijo? To bi bilo gotovo koristno). Vendar pa lahko za gotovost preverite, ali je sulfat uporaben.
Pri ekstrakciji stresite prosto bazo z dietiletrom in nato eter izparevajte v vakuumu. Rakemorfan nato sublimiramo v oljni kopeli pri temperaturi 180-199 °C, v vakuumu pod 0,3 mm Hg. Enkrat ga lahko rekristalizirate iz anizola (in morda razredčenega etanola?). Po izhlapevanju etra lahko tudi dvakrat rekristalizirate z uporabo anizola ali tega in razredčenega etilnega alkohola pri drugi rekristalizaciji(?). Najbolj topna sol racemorfana je očitno hidrobromid, lahko pa uporabimo tudi hidroklorid ali celo sulfat (ali bi lahko to sol ustvarili pred rekristalizacijo? To bi bilo gotovo koristno). Vendar pa lahko za gotovost preverite, ali je sulfat uporaben.
Levorfanol
Če želimo dvakrat močnejšo in manj strupeno spojino levorfanol (kot da bi bila prva vsaj približno tako strupena kot martini) (čisti opioid iz te racemične mešanice opioida in sredstva, ki vpliva na receptorje NMDA, ki je dekstrorofan, kot je bilo že omenjeno), bi morali z optično ločitvijo z l-vinsko kislino dobiti levorfanol tartrat, ki se lahko loči od preostale dekstrorofanove baze. Dekstroorfan se lahko tudi shrani in pretvori v hidrobromidno sol za uporabo kot ketaminu podoben disociativni in psihotomimetični preparat v veliko večjih odmerkih od tistih, pri katerih je racemorfan aktiven kot opioidni analgetik. Pravzaprav ne bi priporočal tega zadnjega koraka (resolucije), čeprav menim, da je levorfanol eden najboljših opioidov vseh časov, saj lahko zmanjša donose za izvedbo optične resolucije in res ni vredno dodatnega truda, saj morate preprosto narediti le dvakrat večji odmerek racemorfana, kot bi bil odmerek levorfanola (za moja navodila preverite zgoraj). Ni bistveno bolj strupen ali kaj podobnega, zato vas resnično spodbujam, da racemorfan ohranite takšen, kot je. Močnejši od heroina: vendar ne pričakujte, da bosta racemorfan ali levorfanol povzročila hiter naval ali blisk evforije kot heroin, fentanil ali morfij, čeprav povzročita naval, ko ju posrkaš ali vbrizgaš, in (ne glede na način jemanja) tako racemorfan kot levorfanol na koncu dejansko povzročita bolj stabilno stanje in celo močnejši občutek evforije kot morfij ali demerol. So zelo evforični, vendar traja nekaj časa: približno 30 do 45 minut ali več, da se začnejo glavni učinki, če jih zaužijete peroralno; ali približno pet minut za to po injekciji (približno petnajst minut po snifanju), zato ne jemljite več, če mislite, da ne deluje(!), ker bo! Vrhunec se doseže približno po eni uri in pol (celo po dveh urah) (nato pa vrhunec traja ure in ure). Vrh po injiciranju je približno eno uro; ali uro in petnajst minut po insuflaciji.
Ne glede na to, ali se uporablja racemorfan ali levorfanol, je ključno, da imamo tehtnico z možnostjo natančnega merjenja do 1 do 2 miligramov. V ustih je 3 do 4 mg levorfanola zelo močan odmerek. To vam bo povedal nekdo, ki ima veliko osebnih izkušenj (s farmacevtsko proizvedenim levorfanolom) s to čudovito, a zelo močno spojino. Racemorfan je v osnovi za polovico manj močan. Če ju vbrizgamo, sta obe snovi približno dvakrat bolj učinkoviti kot peroralno. Bodite pozorni! Gre za zelo močna narkotično-analgetična zdravila!
Ne glede na to, ali se uporablja racemorfan ali levorfanol, je ključno, da imamo tehtnico z možnostjo natančnega merjenja do 1 do 2 miligramov. V ustih je 3 do 4 mg levorfanola zelo močan odmerek. To vam bo povedal nekdo, ki ima veliko osebnih izkušenj (s farmacevtsko proizvedenim levorfanolom) s to čudovito, a zelo močno spojino. Racemorfan je v osnovi za polovico manj močan. Če ju vbrizgamo, sta obe snovi približno dvakrat bolj učinkoviti kot peroralno. Bodite pozorni! Gre za zelo močna narkotično-analgetična zdravila!
Last edited by a moderator:
