MDMA (3,4-metilendioksi-N-metilamfetamin) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans ) - je psihoaktivna snov, ki spada v razred feniletilaminov. Uporaba MDMA je povezana s stimulativnimi učinki, evforijo, zadovoljstvom itd. MDMA ima kompleksen farmakološki profil, ki ga sestavljajo predvsem učinki zaviralca sproščanja in ponovnega privzema monoaminov ter dodatni učinki, ki vključujejo omejitev sinteze in razgradnje nevrotransmiterjev. Za razliko od amfetamina ima pomemben učinek na serotonin
in metamfetamina, ki povečata predvsem število kateholaminov. To snov je leta 1912 prvič sintetiziral Anton Köllisch, ki se je pod okriljem podjetja Merck KGaA (iz Darmstadta, Nemčija) ukvarjal z iskanjem učinkovitega hemostatičnega sredstva (predhodnik hemostatičnega zdravila metilhidrastinin kot derivat fenilizopropilamina safrol, slednji je aromatično olje, ki ga najdemo v sasafrasu, muškatnem oreščku in drugih rastlinah). Leta 1914 je bila snov patentirana. Leta 1927 je Max Oberlin ugotovil, da so učinki MDMA na žilno gladko mišično tkivo podobni učinkom adrenalina in efedrina, trdil pa je tudi, da ima ta snov hemostatične in uterotonične lastnosti. Vendar so kasneje raziskave prekinili zaradi povišanja cene safrilmetilamina. Farmakološke poskuse je leta 1952 in 1959 izvedla družba Merck. Strupene učinke je na skrivaj preučevala vojska ZDA na laboratorijskih živalih na univerzi v Michiganu v letih 1953-1954. Leta 1960 sta dva poljska kemika (Biniecki in Krajewski) objavila članek, v katerem sta opisala postopek sinteze MDMA, ki je bil leta 1961 objavljen v Chemical Abstracts. Do leta 1970 ni bilo nobenih uradnih poskusov MDMA na ljudeh. Ameriški kemik Alexander T. Shulgin, ki se je zelo zanimal za psihoaktivne droge (leta 1967 je na primer sintetiziral tesno povezan 3,4-metilendioksietilamfetamin ali MDE), je nekoč omenil, da je MDMA prvič sintetiziral leta 1965, vendar ta datum ni zanesljivo preverjen. Informacije o pojavu MDMA v ZDA kot rekreativne droge so nejasne, vendar je M. M. Kirsch, pisatelj iz Los Angelesa, v svoji knjigi "Designer Drugs" navedel, da so ga "številni kemiki na črnem trgu sintetizirali v šestdesetih letih prejšnjega stoletja, vendar so ugotovili, da sta LSD in MDA bolj donosna". Shulgin je v publikaciji iz leta 1997 "Zgodnja zgodovina MDMA" pripovedoval o občasni izmenjavi mnenj, ki jo je imel s kemikom, lastnikom kemičnega podjetja v Los Angelesu. Kemik je Shulgina prosil, naj mu pomaga sintetizirati DOB in MDMA. Med konferenco Ameriškega združenja za farmakologijo in eksperimentalno terapijo, ki je avgusta 1970 potekala na univerzi Stanford, je Shulgin slučajno srečal mladega "farmakologa/psihologa" z enakim imenom kot kemikova stranka s srednjega zahoda. Ta oseba je prišla v San Francisco, da bi preučevala ulične droge na brezplačni medicinski kliniki Haight Ashbury. Čez nekaj časa je bil Shulgin obveščen, da se je mladi farmakolog/psiholog vrnil na Srednji zahod. Avgusta 1970 je čikaška policija zasegla prvi vzorec MDMA v ZDA. podatki iz analize so bili prvič objavljeni na srečanju kemikov kriminalističnih laboratorijev. Avtor je predstavil ugotovitve o "novi seriji amfetaminov", med katerimi so bili DOM, TMA, MDA in takrat skoraj neznani MDMA. uradniki DEA so poročali, da so v tem in drugih "... zaseženih laboratorijih domnevno izdelovali nadzorovano snov (MDA)", vendar so ugotovili, da so izdelovali MDMA. Zato "preiskave niso nadaljevali zaradi nenadzorovanega statusa MDMA". Leta 1974 so laboratoriji DEA analizirali pet uličnih vzorcev MDMA iz Champaigna v Illinoisu in Aspna v Koloradu. keith Bailey in njegovi sodelavci iz raziskovalnih laboratorijev oddelka za varovanje zdravja v Ottawi v Kanadi so avgusta 1974 predložili znanstveni rokopis, v katerem so identificirali pet N-metiliranih analogov halucinogenih amfetaminov in poročali, da so MDMA "srečali na prepovedanem trgu" v Kanadi. V začetku leta 1976 so v Ontariu v Kanadi izvedli racijo v laboratoriju za proizvodnjo MDMA, zato je bil MDMA 11. junija 1976 uvrščen na seznam v Kanadi.
Okoli leta 1975 se je z MDMA ponovno začel ukvarjati Alexander Shulgin, prav tako s sedežem na zahodni obali. Shulgin je spoznal mladega študenta, ki se je zanimal za droge, zlasti za "nekatere N-metilirane spojine" (kot je MDMA). Študent je pri lastnih poskusih ugotovil, da ima MDMA pomembno "amfetaminu podobno komponento". Shulgin je v svoji laboratorijski beležnici tega študenta označil kot
"Marty" ("~1975: Marty poroča o znatni vsebnosti amfetaminu podobne snovi". Verjetno istega leta je Shulgin spoznal še eno osebo, ki je uporabljala MDMA. V okencu na desni strani 186 njegovega laboratorijskega zvezka (ni jasno, kdaj ga je Shulgin dodal) so navedeni poskusi nekega "Flipa" z "N-metili", zlasti z "N-metiliranim MDA" (tj. MDMA). "Flip" je vzel 15, 30, 45, 60, 75, 100 in 150 mg MDMA. Odmerki do 60 mg so bili "brez učinka", zaradi 75 mg je bil "razblinjen", zaradi 100 mg in 150 mg pa "aktiven". Glede na okoliščine je verjetno, da je "Flip" kolega z univerze v San Franciscu, ki ga je Shulgin identificiral kot nekoga, ki je v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja sintetiziral nekaj N-metiliranih fenetilaminov. Deloval je med letoma 1972 in 1983 in analiziral več kot 20 000 vzorcev uličnih drog. Leta 1981 je bil v podzemni reviji WET citiran zgodnji distributer MDMA: "Ekstazi smo prvič začeli distribuirati pred petimi leti ...". To bi pomenilo, da je bilo leto 1976 prvo leto njegove distribucije kot rekreativne droge. Kolikor je mogoče rekonstruirati iz literature, je ime "ekstazi" leta 1981 skoval nekdanji študent teologije in poznejši promotor MDMA Michael Clegg. Sredi leta 1977 je Aleksander Šulgin nekaj MDMA predal enemu od svojih dolgoletnih znancev, psihoterapevtu Leu Zeffu, ki je konec šestdesetih let prejšnjega stoletja postal "tajni vodja" kroga podzemnih terapevtov, ki so v psihoterapiji uporabljali psihedelike. Zeffov odziv na MDMA je bil navdušen, zato je preložil svoje načrte za upokojitev, da bi znanje o MDMA razširil med več sto kolegi psihoterapevti. Znani guru na področju drog Timothy Leary se je leta 1978 na vzhodni obali udeležil svojih prvih potovanj z MDMA. Očitno svojega navdušenega odziva na to novo "drogo, ki ustvarja empatijo", ni takoj objavil. Njegov opis je bil objavljen veliko pozneje, vendar je Leary s svojimi osebnimi povezavami pripomogel k širši distribuciji MDMA. Shulginova in Nicholsova predstavitev na konferenci NIDA leta 1976 je bila leta 1978 objavljena v zborniku konference. Poleg tega je Shulgin leta 1978 pripravil še druge znanstvene predstavitve in objave, ki so prispevale k širjenju znanja o učinkih MDMA. Shulginove lastne samopreizkuse z MDMA je začel septembra 1976, decembra 1976 pa je na konferenci NIDA predstavil psihofarmakološke ugotovitve o MDMA. Sredi leta 1977 je nekaj MDMA predal psihoterapevtu Leu Zeffu, kasnejšemu promotorju MDMA v psihoterapiji na nacionalni ravni. Leta 1978 je Shulgin trikrat govoril o MDMA ali o njem objavil. Vendar je v širšem smislu videti, kot da je "MDMA naletel na Shulfina", ne pa da je Shulgin naletel na MDMA. V začetku osemdesetih let se je uporaba MDMA zaporedoma še bolj razširila po ZDA. Do konca sedemdesetih let je bilo po ocenah razdeljenih 10.000 tablet na leto, leta 1983 pa se je njegova uporaba povečala na 30.000 tablet na mesec. Predvsem zaradi naraščajoče uporabe v nekaterih večjih teksaških mestih, ki se je začela leta 1983, so ameriški senatorji posredovali in pozvali agencijo DEA, naj jo uvrsti na seznam zaradi ogrožanja mladih. DEA je začela postopke, potrebne za njegovo prepoved, in MDMA je bil uvrščen na seznam 1. julija 1985.
Medtem ko se je v zadnjih letih zmanjšalo napačno prodajanje drugih drog kot tablet MDMA (čeprav bi se ta problem lahko vrnil, kot kažejo podatki iz zanke 2021), se je to, kar bi lahko bil v nekaterih pogledih pozitiven razvoj (večja gotovost potrošnikov glede snovi, ki jo kupujejo, in zmanjšanje bolj tveganih ponarejevalcev in napačne prodaje), izničilo zaradi vse večjih tveganj zaradi tablet in prahu MDMA z visoko jakostjo. Center EMCDDA Trendspotter navaja, da je "več kot polovica (53 %) vseh testiranih tablet ekstazija leta 2015 vsebovala več kot 140 miligramov MDMA, medtem ko je bilo leta 2009 teh tablet le 3 %. Do leta 2018 je še več kot 72 % vzorcev vsebovalo več kot 150 miligramov MDMA, v povprečju 171 miligramov na tableto, kar je precej več od povprečja 50-80 miligramov, ki so ga v Evropi dosledno beležili v devetdesetih in dvajsetih letih prejšnjega stoletja, od leta 2014 pa se je to število stalno povečevalo. V zadnjih letih so se pojavile tudi "super tabletke" z razponom 270-340 miligramov, kar je do štirikrat večji odmerek od običajnega odmerka za odrasle. Konkurenčni proizvajalci, ki imajo na voljo poceni surovine, tekmujejo med seboj, da bi na trg poslali najmočnejše tablete (čeprav od določene točke naprej ni jasno, ali si potrošniki to dejansko želijo). Širjenje potencialnega obsega vsebnosti MDMA v tabletah skupaj s pojavom zelo močnih tablet je bilo opredeljeno kot ključno gonilo hitrega naraščanja števila nujnih zdravstvenih stanj in smrtnih primerov, povezanih z MDMA, od leta 2013. MDMA je razvil tudi precejšnjo nišo na spletnih trgih darknet, do katerih se dostopa prek namenskih brskalnikov TOR in za katere se plačuje s kriptovalutami, kot je Bitcoin. Po ocenah iz študij trga darknet iz leta 2015 je bil MDMA tretja najbolj priljubljena droga (za konopljo in farmacevtskimi izdelki), kupljena na darknetu, ki je predstavljala 25 % prodaje drog. Med tistimi, ki so v svetovni raziskavi o drogah leta 2019 poročali o pridobivanju MDMA, jih je 67 % poročalo, da so ga pridobili prek darkneta, kar je več kot za katero koli drugo drogo. To je več kot leta 2015, ko je bil ta odstotek 48,7 %, ko je bil prav tako višji kot za katero koli drugo drogo. Center EMCDDA je leta 2019 poročal tudi, da "transakcije, ki vključujejo količine tablet MDMA, ki kažejo na srednjo raven trga, predstavljajo več kot dvakrat večji prihodek od prodaje maloprodajnih količin". To je v popolnem nasprotju z drugimi drogami, ki se prodajajo v darknetu, kot sta konoplja in kokain, pri katerih je primerjalna prodaja "pretežno na maloprodajni ravni". Poročila uporabnikov predlagajo, da se MDMA, kupljen na temnem omrežju, dojema kot bolj kakovosten od ponudbe na običajnih trgih, kjer so prisotni trgovci - morda deloma zaradi uporabniškega sistema ocenjevanja izdelkov in prodajalcev v slogu eBaya, ki deluje kot neformalni sistem nadzora kakovosti in večje odgovornosti prodajalcev. Čeprav obstajajo pomisleki glede enostavnosti, s katero lahko mlajši potencialni uporabniki dostopajo do MDMA (in drugih drog) prek darkneta (tehnične ovire na trgu so za tehnično spretne posameznike razmeroma enostavne), lahko obstaja tudi možnost zmanjšanja škode zaradi neformalnega nadzora kakovosti in, za ljudi brez dostopa do bolj uveljavljenih zaupanja vrednih prodajalcev, manjšega sodelovanja z neznanimi trgovci. Kar zadeva pravni status MDMA v Evropi, se glede na državo razlikujejo dajatve in zakonitost snovi. Tako je v Združenem kraljestvu MDMA razvrščen v razred A, obtožbe za posedovanje vključujejo največ sedemletno zaporno kazen in/ali nedoločen čas, za proizvodnjo in prodajo pa dosmrtno kazen; Nemčija: nezakonito; Francija: nezakonito; Nizozemska: nezakonito; Španija: nezakonito; Češka: posedovanje 5 tablet in manj se ne šteje za hudo kaznivo dejanje. Portugalska: količina, manjša od 1 g, je dekriminalizirana. Druge evropske države: nezakonito. ZDA: nezakonito, seznam I, razred D 1995; Kanada: Mehika: nezakonito; Avstralija: nezakonito; Nova Zelandija: nezakonito; Singapur: nezakonito; Hongkong: nezakonito; Izrael: nezakonito.
Po poročilih ameriške vlade DEA: leta 2015 se je izkazalo, da so bile številne droge, ki so se prodajale kot MDMA/molly, sintetični katinoni, kot sta metilon ali etilon, kot nadomestek oglaševane droge. New Jersey: Leta 2014 je poročanje pokazalo, da je bil velik del MDMA, s katerim se je trgovalo v New Jerseyju, dejansko metilon. Pravi MDMA je bil predrag za ustvarjanje dobička, zato so ga nadomestili z metilonom. New York: Leta 2014 so laboratorijske analize pokazale, da je večina domnevno čistega MDMA/"mollyja" vsebovala katinone, kot je metilon. 87 % "mollyjev", ki jih je DEA analizirala med letoma 2009 in 2013, je vsebovalo 0 % MDMA, namesto tega so večinoma vsebovali "kopalne soli", kot je metilon. Na zahodni Floridi je 0 % analiziranih "mollyjev" vsebovalo MDMA, namesto tega so večinoma vsebovali "kopalne soli". "Laboratorijske analize drog, ki jih je agencija DEA zasegla v New Yorku in so bile predložene kot "Molly" med letoma 2011 in 2012, so pokazale, da so bili eksponati dejansko različne nadzorovane in nenadzorovane snovi, kot so 3,4-metilendioksimetatinon (metilon), 4-metil-netilkatinon (4-MEC), 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDA) in 3,4-metilendioksiprovaleron (MDPV), vendar ne MDMA. Od leta 2017 so tablete ekstazija v ZDA razmeroma čiste, saj večina tablet ekstazija, prodanih v ZDA, zdaj vsebuje predvsem MDMA. Nekatere tablete, zlasti v Evropi, so nevarne, saj vsebujejo pravi MDMA, vendar v prevelikih/nevarnih odmerkih.
MDMA je strukturno podoben amfetaminom in meskalinu. Vendar se funkcionalno razlikuje. Ta snov ima molekulsko formulo C11H15NO2, imenovano (RS)-1-(benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-metilpropan-2-amin. MDMA je kiralna molekula, ki ima dva enantiomera S in R. S-MDMA ima močnejše učinke kot R-MDMA. Po podatkih raziskav je oblika S povezana s sproščanjem velikih količin dopamina, medtem ko oblika R povečuje raven serotonina. Snov najpogosteje najdemo v obliki hidrokloridne soli, ki je lahko topna v vodi pri pKA 9,9. To dejstvo je podlaga za njeno ionizacijo v plazmi. Snov je lipofilna in prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Kot rezultat raziskav MDMA se je izkazalo, da gre za precej stabilno spojino, ki lahko ostane klinično aktivna tudi po 21 letih skladiščenja. Glede na to, da ni posebnih pogojev za shranjevanje, je to priporočljivo. Vendar pa je treba shranjevati v zaprtih, nepredušnih posodah, brez izpostavljenosti ultravijolični svetlobi pri sobni temperaturi. Vrenje je pri 100-110 °C pri 0,4 mmHg. Topnost v vodi je 7034 mg/L pri 25 °C (ocenjena vrednost), parni tlak 2,27X10-3 mm Hg pri 25 °C (ocenjena vrednost). Praviloma se ekstazi nahaja v obliki hidroklorida, ki je videti kot prah bele do rjave barve, topen v vodi (ni priporočljivo uporabljati oborine, ki večinoma nastane) in ga je mogoče dati v želatinske kapsule za peroralno uporabo. Najpogostejša oblika so stisnjene tablete različnih oblik in barv. Tablete pogosto vsebujejo druge snovi in nečistoče, ki so lahko druge psihoaktivne snovi ali pa primesi brez psihoaktivnega delovanja. Raznolikost primesi v tabletah je velika in lahko sega od kofeina do 2C-V, kar vpliva na kakovostne in količinske značilnosti. Povprečna koncentracija MDMA v tabletah je praviloma od 75 % do 95 %. Žal je bilo v članku iz leta 2005 ugotovljeno, da je bilo 61 % testiranih tablet ekstazija ponarejenih z drugimi drogami, kar je deloma posledica pomanjkljive regulacije nezakonitega trga. Kar 46 % tablet ekstazija pa je vsebovalo 0 % MDMA. 39 % tablet ekstazija je vsebovalo samo MDMA, 5 % tablet ekstazija je vsebovalo samo MDA (podobna snov kot MDMA, čeprav veliko manj raziskana), 5 % tablet ekstazija je vsebovalo samo DXM (običajno ga najdemo v Robitussinu, zdravilu proti kašlju), 2 % je vsebovalo samo kofein, 1 % samo metamfetamin, 1 % samo psuedoefedrin (poživilo, ki ga najdemo v zdravilih proti prehladu in gripi), ostale pa so bile neznane ali mešane.
Farmakokinetika in farmakodinamika.
Glavna načina presnove MDMA sta N-demetilacija in izguba metilenskega mostu, ki povezuje katehol, pri čemer obe poti posredujejo različni citokromi P450. Pogosti presnovki MDMA so MDA, 3,4-dihidroksimetamfetamin, 3,4-dihidroksiamfetamin, 4-hidroksi-3-metoksi-metamfetamin in 4-hidroksi-3-metoksi-amfetamin. Na spletni strani .
Glavni metabolit MDMA pri ljudeh je HMMA, ki se izloča predvsem kot konjugat glukuronske kisline. Nedavne genetske ugotovitve kažejo, da imajo pri demetilaciji MDMA pomembno vlogo različni citokromi P450, vključno s CYP2C19, CYP2B6 in CYP1A2. Pokazalo se je, da mutacije v genih CYP2C19 ali CYP2B6, ki zmanjšujejo delovanje encimov, povečujejo razmerje MDMA/MDA, vendar ne spreminjajo koncentracij HMMA. Pri osebah z zmanjšanim delovanjem CYP2C19 so se pojavili tudi večji kardiovaskularni odzivi s hitrejšim časom nastopa. Mutacije v genu CYP2B6, ki imajo za posledico zmanjšano delovanje encima, so vplivale na presnovo le v poznejših časovnih točkah (tj. 3-4 ure), kar kaže na to, da je encim sekundarni presnovnik MDMA. Ko se MDMA daje ljudem v odmerku 100 mg, ima razpolovni čas približno 8-9 ur, vrednosti Cmax in tmax v plazmi pa sta 222,5 ng/ml oziroma 2,3 ure. Srednji smrtni odmerek za človeka je približno 10-20 mg/kg. Učinki MDMA se praviloma začnejo po 20-30 minutah in trajajo nekaj ur, vrh delovanja pa je pri 70-120 minutah. Pomembno je poudariti, da zaužitje drugega odmerka (ki dvakrat presega začetnega) ne povzroči bistvenega podaljšanja trajanja in intenzivnosti učinkov. Razpolovna doba MDMA po peroralnem jemanju je 7-8 ur, s ponavljajočim se jemanjem se podaljša. Metaboliti, ki so predstavljeni v preglednici, se izločajo predvsem v obliki glukoronidnih in sulfatnih konjugatov, dokazana je bila tudi stereoselektivna presnova. MDMA in njegov edini aktivni metabolit MDA sta v slini prisotna v višjih koncentracijah kot v plazmi, in sicer v koncentraciji 1-1,6 mg/kg. MDMA se v jetrih presnavlja s številnimi encimi citokroma p450, vključno s CYP1A2, CYP3A4 in CYP2D6. Dokazano je, da MDMA v velikih odmerkih zavira delovanje 2D6. Njegova aktivnost se običajno obnovi v desetih dneh. Različni genotipi CYP2D6 niso klinično pomembni. MDMA povzroči povečanje aktivnosti CYP1A2, kar dokazuje primerjava presnove kofeina pred in po zaužitju MDMA; glede na raziskave variante z manj funkcionalnimi različicami genotipov CYP2C19 in CYP2B6 kažejo večjo največjo koncentracijo MDMA v plazmi, kar povzroči izrazitejšo srčno-žilno reakcijo na snov. Encima COMT in monoaminooksidaza sta encima, ki sta lahko vključena v presnovo snovi. Vsaj ena od različic COMT vpliva na hitrost izločanja MDMA in sistolični krvni tlak po uporabi snovi. Kombinacija MDMA z zaviralcem monoaminooksidaze (MAOI) močno poveča tveganje za razvoj serotoninskega sindroma in povečanje simpatične aktivnosti. Retrospektivna analiza je pokazala veliko število smrtnih primerov zaradi tega dejstva, pa tudi nesmrtnih primerov serotoninskega sindroma. Kot rezultat študij o učinku MDMA na serotoninergični sistem je bilo ugotovljeno povečanje kumulativne ravni MDMA v 5-HT1A varianti receptorja in blago zmanjšanje največje koncentracije v eni od 5-HT1B variant, vendar so te spremembe klinično nepomembne.
Farmakodinamične značilnosti MDMA vključujejo sproščanje, zaviranje ponovnega privzema serotonina, noradrenalina in dopamina v sinaptičnem razcepu. Na splošno MDMA spada v edinstveno skupino psihoaktivnih snovi, imenovanih entaktogeni, za katere velja, da povzročajo spremembe razpoloženja in socialne interakcije z občutkom intimnosti. Najprej se snov veže na SERT in ga zavira,
DAT in NET transporterje ter zmanjša ponovni privzem monoaminov, kar povzroči povečanje zunajcelične ravni teh aminov. Do inhibicije pride, ker MDMA deluje kot substrat in ne kot blokator teh prenašalcev, za razliko od na primer amfetamina. MDMA preprečuje tudi prenos monoaminov v vezikle, ne vpliva pa na celični privzem ali "vezikulacijo" GABA ali glutamata. MDMA se veže na številne nevroreceptorje, vključno z adrenergičnimi, serotoninergičnimi, histaminskimi in muskarinskimi. Zato je zamisel, da MDMA večino teh učinkov povzroča "posredno" in modulira raven monoaminov, povezana z mikromolarno afiniteto do teh različnih receptorjev. Mikromolarna afiniteta MDMA do receptorjev 5-HT2A je povezana z nekaterimi psihodeličnimi učinki, vendar teoretično ne pri vseh ljudeh. TAAR1 je bil opredeljen kot ključna tarča agonističnega delovanja MDMA, ki poveča raven cAMP. Zanimivo je, da je 4-hidroksisubstituiran močan agonist TAAR1. Študije vezave radioligandov so pokazale, da se MDMA veže na receptorje sigma-1 in sigma-2 z vrednostmi Ki v nizkem mikromolarnem območju, ki so primerljive z afinitetami MDMA za monoaminske prenašalce. Poleg tega je zdravljenje z BD1063, selektivnim antagonistom sigma-1, blokiralo učinke MDMA na gibanje glodalcev. Receptor sigma-1 naj bi bil nova tarča za zdravljenje depresije in anksioznosti, zato je smiselno domnevati, da ima ta receptor določeno vlogo pri vedenjskih in kliničnih učinkih MDMA. Vezavnost MDMA na adrenergične receptorje je majhna, ker pa MDMA poveča raven NE prek s transporterji posredovanega sproščanja NE in zaviranja privzema NET, posredni učinki NE na adrenergične receptorje očitno prispevajo k delovanju MDMA. Adrenergični receptorji β sodelujejo pri povečanju srčnega utripa, ki ga povzroči MDMA. α1- in β-adrenoceptorji so vpleteni v hipertermijo in vazokonstrikcijo, ki jo povzročajo droge. α2-adrenoceptorji so povezani s simpatikomimetično toksičnostjo in povečanim sproščanjem NE. Zdi se, da za sprožitev kardiostimulativnih učinkov, posredovanih prek različnih adrenergičnih receptorjev, zadostuje močno sproščanje NE, posredovano s transporterji, ali celo zaviranje NET. NPS z močnimi učinki na NET tako verjetno povzročajo psihostimulacijo in simpatikomimetično toksičnost. Uporaba MDMA pri ljudeh povzroči močno povečanje plazemskih ravni kortizola, prolaktina, dehidroepiandrosterona (DHEA), vazopresina in oksitocina. Možno je, da so nekatere od teh hormonskih sprememb posledica serotoninergičnega delovanja, in verjetno je, da modulirajo nekatere učinke MDMA. Na primer, porast plazemske ravni DHEA je bil pomembno povezan z občutki evforije. Poleg tega se učinki MDMA na raven oksitocina pogosto navajajo za razlago prosocialnih učinkov droge.
Dumont in sodelavci so v nadzorovanem laboratorijskem okolju prvi dokazali, da MDMA poveča raven oksitocina. Ugotovili so tudi, da je povečanje ravni oksitocina v krvi bolj povezano s subjektivnimi prosocialnimi občutki, ki jih je povzročil MDMA, kot pa z ravnjo same droge v krvi. Številne druge študije so sicer ponovile ugotovitev, da MDMA zvišuje raven oksitocina,
vse niso uspele ponoviti povezave med ravnmi oksitocina in prosocialnimi občutki, kar postavlja pod vprašaj pomen tega hormona za prosocialne učinke MDMA. Zato je vloga oksitocina pri učinkih MDMA trenutno sporna. Tako kot drugi serotoninergični psihedeliki tudi MDMA povzroča vedenjske učinke, skladne s serotoninskim sindromom, kot so ravna drža telesa, abdukcija zadnjih okončin in teptanje prednjih okončin. Pri manjših odmerkih MDMA povzroča "amfetaminu podobno" hiperaktivnost na prostem. Oba učinka se okrepita po večkratnem dajanju MDMA, kar dokazuje, da lahko MDMA povzroči vedenjsko senzibilizacijo. Vedenjska senzibilizacija je povezana s povečano sposobnostjo MDMA, da po večkratnem dajanju poveča raven monoaminov (merjeno z mikrodializo). Lokomotorični učinki MDMA so morda najbolje raziskani vedenjski odzivi pri glodalcih, ki jih modulirajo različni nevroreceptorji, vključno z receptorji 5-HT1B, 5-HT2A, D1 in D2. Za razliko od amfetamina selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina blokirajo povečanje gibanja, ki ga povzroči MDMA. Poleg tega MDMA ne povzroči tega vedenjskega učinka pri miših, ki jim genetsko manjka SERT, kar dodatno kaže na to, da je ta monoaminski transporter vpleten v hiperlokomotorične učinke MDMA. Pri modelih anksioznosti pri glodalcih MDMA povzroča kompleksne učinke. Pri majhnih akutnih in subkroničnih odmerkih je MDMA v povišanem plus labirintu (EPM) anksiozen. Pri večjih akutnih in subkroničnih odmerkih pa MDMA povzroča anksiolitične učinke v EPM. Pri testiranju v paradigmi svetlo-temna škatla MDMA ne spremeni preferenc miši glede obeh predelov. Čeprav je najpogostejša oblika MDMA racemat, ki se uporablja tako rekreativno kot v različnih predkliničnih in kliničnih preskušanjih, je med obema enantiomeroma bistvena razlika. S-enantiomer MDMA je močnejša spojina; vendar ima R-enantiomer večjo afiniteto do receptorja 5-HT2A, kar domnevno pojasnjuje njegovo nagnjenost k povzročanju motenj zaznavanja. Nobeden od enantiomerov ni posebej učinkovit pri spodbujanju obrata fosfatidil inozitola v celicah, ki izražajo 5-HT2A ali 5-HT2C. Ko so podgane usposobili za razlikovanje S-amfetamina, LSD in fiziološke raztopine med seboj v paradigmi razlikovanja treh drog, sta R-MDMA in S-MDMA povzročila bolj halucinogenu oziroma amfetaminu podobne razlikovalne dražljaje. Poleg tega so poskusi z mišmi, usposobljenimi za razlikovanje S-MDMA ali R-MDMA od nosilca, pokazali, da je enantiomer S povzročil bolj psihostimulantom podobne učinke, enantiomer R pa je bil bolj podoben halucinogenu. Enantiomeri MDMA imajo različne učinke tudi na ravni hormonov. Študije ex vivo z uporabo tkiva podganjega hipotalamusa so pokazale, da je S-MDMA močnejši induktor sproščanja oksitocina kot racemat, medtem ko R-MDMA nima učinka. Vendar je bil R-MDMA učinkovitejši pri povečanju aktivacije hipotalamičnih oksitocinergičnih nevronov, merjeno s številom c-fos pozitivnih nevronov. Zdi se, da oba enantiomera primerljivo povečata izločanje vazopresina iz hipotalamusa ex vivo. R-MDMA je močneje povečal raven plazemskega prolaktina pri makakih rezus. Predhodno zdravljenje s fluoksetinom je ta učinek omililo, vendar ga ni popolnoma preprečilo. Selektivni antagonist 5-HT2A M100907 je bil potreben za popolno inhibicijo povečanja prolaktina, ki ga je povzročil R-MDMA, kar kaže, da posredni učinki na ravni 5-HT in neposredna vezava na receptorje 5-HT2A prispevajo k sposobnosti R-MDMA, da poveča raven prolaktina.
Številni podatki, pridobljeni z uporabo človeških monoaminskih transporterjev, izraženih v celicah, kažejo večjo afiniteto MDMA do NET kot do serotoninskega ali dopaminskega transporterja. MDMA povzroči bolj zaznavno sproščanje serotonina v primerjavi z na primer noradrenalinom. To dejstvo kaže na pomembnost obeh sistemov, ne glede na stopnjo afinitete do določenih receptorjev. Ker ima NET večjo afiniteto do dopamina kot DAT, se pretežno izraža v možganskih predelih, kjer je koncentracija NET večja, na primer v čelni skorji. Relativna afiniteta MDMA do različnih prenašalcev ponovnega privzema monoaminov in afiniteta ustreznih prenašalcev do posameznega nevrotransmiterja lahko tako vplivata na selektivnost signalnih poti, ki jih MDMA aktivira na regionalno specifičen način, odvisno od gostote in razpoložljivosti prenašalcev. Nekateri učinki MDMA (npr. stopnja anksioznosti ali razpoloženja) so povezani s sproščanjem dopamina, saj obstajajo dokazi iz študij, ki so vključevale predhodno zdravljenje z antagonistom dopaminskih receptorjev. Presenetljivo je, da metilfenidat ne okrepi ali zmanjša učinkov MDMA, če se uporablja skupaj z njim. Motena homeostaza kalcija in izčrpavanje cAMP v nevronih, ki se pojavita po uporabi MDMA, omogočata domnevo, da njegovi metaboliti vplivajo na dinamiko mitohondrijev. Tako moteno uravnavanje mitohondrijskih dogajanj v nevronih hipokampusa (ki izražajo Mfn2, Mfn2 R94Q) kaže na motnje v njihovem "prenosu" in povečanje fragmentacije. Te informacije tako dajejo predstavo o glavnih vidikih negativnega nevrotoksičnega učinka te snovi. Pri izvajanju PET na ozadju uporabe MDMA se zmanjša aktivnost leve amigdale in poveča aktivnost frontalnega dela; regionalni možganski krvni pretok (rCBF) se poveča v ventromedialnem prefrontalnem in cerebelarnem območju, v levi amigdali pa se ta kazalnik zmanjša. Zmanjšanje aktivnosti v amigdali lahko kaže na manjše odzivanje na morebitne grožnje. Prav tako je med funkcionalno MRI zaznati oslabitev aktivnosti v levem sprednjem temporalnem območju, kar lahko poveča verjetnost "negativnih" ali "nezaželenih" spominov med uporabo ekstazija. Glede na študije o učinkih MDMA na imunski sistem je opaziti zmanjšanje števila celic CD4, zmanjšanje razmerja CD4/CD8, zaviranje proliferacije limfocitov kot odgovora na mitogen in povečanje števila celic NK. Učinki se sčasoma izravnajo, vendar v 24 urah ostanejo. Prav tako ekstazi zmanjša proizvodnjo pro-vnetnih citokinov, vključno z IL-6, IL-1, TNF и INF, in poveča proizvodnjo protivnetnih citokinov, vključno z IL-10 in TGF-ß. Na splošno MDMA zmanjša koncentracijo citokinov Th1 in poveča koncentracijo citokinov Th-2. Na podlagi ugotovitev študije MDMA povzroča očitno zvišanje telesne temperature z določenim vplivom temperature okolja.
