Povzetek: V tem primeru je treba upoštevati, da je treba v primeru kemijskih kemikalij upoštevati tudi njihovo kemijsko sestavo.
Pri ljudeh, ki zlorabljajo psihoaktivne snovi, obstaja večje tveganje za razvoj presnovnih motenj in sladkorne bolezni. To je posledica povečanih posrednih poškodb celic, ki jih povzročajo metaboliti snovi, zaradi disfunkcionalnih sprememb v sekretornem aparatu celic b, deloma pa tudi zaradi pojava endotelijske disfunkcije, ki se pri bolnikih s prisotno arterijsko hipertenzijo pojavi ob uporabi mefedrona, kar vodi v strukturne in funkcionalne spremembe žilne stene. V nedavni študiji, opravljeni v Španiji, je bilo ugotovljeno, da je bilo 21 % od 253 epizod ketoacidotične diabetične kome povezanih z uporabo psihoaktivnih snovi (MDMA, amfetamin, kokain). Podobni rezultati so bili tudi pri izvedbi prospektivne študije v Avstraliji, kjer je psihoaktivne snovi uporabljalo več kot 50 % mladih bolnikov s sladkorno boleznijo, najpogosteje uporabljena snov pa je bila konoplja, nato MDMA itd.
Sinteza mefedrona iz haloketona v etil acetatu
Sinteza mefedrona v NMP
Sinteza mefedrona (bromiranje v diklormetanu)
Obstajajo primeri diabetične ketoacidoze s smrtnim izidom pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2; seveda lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I uporaba skoraj vseh psihostimulansov povzroči resne posledice ali celo smrt, medtem ko je pri tipu II v kompenziranem stanju tveganje za huda bolezenska stanja ob enakem odmerku bistveno manjše, kar je razlog, da se temu problemu pripisuje velika pomembnost in da se izvajajo študije, namenjene preučevanju poteka sladkorne bolezni tipa II ob uporabi mefedrona in odpravljanju zapletov, povezanih z njenim napredovanjem.
Cilji študije.
Preučiti spremembe biokemične sestave krvnega seruma pri samcih podgan Wistar na modelu sladkorne bolezni tipa 2 ob hkratni peroralni uporabi mefedrona, raziskati vpliv hipoglikemične terapije na laboratorijske parametre.
Materiali in metode.
Poskus je bil izveden na 60 podganah Wistar, težkih 180 g, ki so bile razdeljene v pet skupin po 12 osebkov. Skupina A - podgane z intragastrično aplikacijo mefedrona, skupina B - podgane z modelirano presnovno motnjo, skupina C - podgane z intragastrično aplikacijo mefedrona in modelirano presnovno motnjo, skupina D - podgane z modelirano presnovno motnjo, ki so imele intragastrično aplikacijo mefedrona skupaj z dimetilbiguanidom in inzulinsko korekcijo hiperglikemičnega profila, skupina E - intaktne podgane (kontrolna skupina). Metoda modeliranja sladkorne bolezni tipa II je vključevala zadrževanje podgan na posebni dieti z visoko vsebnostjo maščob in dajanje majhnih odmerkov streptozotocina v odmerku 50 mg/kg.
Odmerek dimetilbiguanida je bil 300 mg/kg. Za določitev anatomskih in fizioloških parametrov so bili uporabljeni naslednji kazalniki: telesna dolžina in teža, obseg prsnega koša in trebuha. Glikemični profil so spremljali z oralnim tolerančnim testom z glukozo z dajanjem glukoze v odmerku 3 g/kg in vzorčenjem krvi iz repne vene za določitev koncentracije glukoze. Biokemična sestava živalskega krvnega seruma je bila določena z uporabo standardnih kompletov na polavtomatskem analizatorju, pri čemer so bili zabeleženi naslednji parametri: skupne beljakovine, skupni bilirubin, sečnina, glukoza, AST, ALT.
Rezultati in razprava.
Po laboratorijski identifikaciji modela diabetesa, mellitusa v skupini B je bilo vizualno ugotovljeno povečanje telesne mase ter anatomskih in fizioloških parametrov, ki se je odražalo v znatnem povečanju telesne mase, obsega prsnega koša in trebuha. V skupini B je bilo povečanje teh parametrov razmeroma manjše.
Glede na raziskave D. Filipsa in drugih znanstvenikov v rezultatih metaanalize ni bilo prepričljivih podatkov, ki bi opisovali razliko v koncentracijah glukoze pred obrokom in po njem ter tudi v meritvah glikiranega hemoglobina pri osebah s sladkorno boleznijo, ki jemljejo psihoaktivne snovi. Vendar so v študiji uporabljali le MDMA in amfetamine, pogostost uporabe pa ni bila strukturno pomemben del opisnega postopka. V pričujoči študiji je bilo ugotovljeno, da se podgane v skupini z modelirano presnovno motnjo in z mefedronom, ki so ga dajali intragastrično, niso statistično razlikovale od drugih skupin, razen od skupine B. Kar je verjetno posledica učinka kurjenja maščob, ki ga sproščeni ustrezni hormoni povzročijo v velikih količinah ob dolgotrajni stalni uporabi psihoaktivnih snovi (vsaj 7 dni zapored). Prav tako je posledica uporabe mefedrona tudi učinek dimetilbiguanida na liponiviranje zaradi aktivacije 5-amp-aktivirane protein kinaze, ki spodbuja oksidacijo in lipolizo maščob.
Statistično značilna sprememba glikemičnega profila in nastala inzulinska rezistenca v skupini B je eden od negativnih učinkov dolgotrajnega zastrupljanja z mefedronom. Teoretično je glavni mehanizem za povečanje ravni glukoze ob prisotnosti presnovne motnje in uporabe mefedrona povečanje učinka kateholaminov na glukoneogenezo s spremembo hitrosti prepisovanja genov, ki kodirajo ustrezne encime (glukoza-6-fosfataza, heksofosfat izomeraza). Že obstoječa periferna inzulinska rezistenca z uporabo mefedrona skupaj povzroči krč mikrocirkulacijskih žil s posledičnimi znotrajceličnimi spremembami normalnega fiziološkega delovanja glavnih od insulina odvisnih tkiv, predvsem maščob in hepatocitov, z zmanjšanim odzivom receptorjev na inzulin in motnjami prenosa glukoze. Ob že obstoječem oslabljenem kontrolnem odzivu tkiva otočkov trebušne slinavke uporaba mefedrona povzroči povečanje hiperglikemije zaradi motenj v povratnih informacijah za celice B in A ter zmanjšanje kontrolnega učinka insulina in glukagona v krvni plazmi.
Zato lahko teoretični model mehanizma povečanja hiperglikemije ob obstoječi presnovni motnji in uporabi mefedrona vključuje spremembo katabolnih procesov v perifernih tkivih s povečanjem substrata za glukoneogenezo in povečanjem tvorbe glukagona ter z verjetnim zmanjšanjem sinteze insulina, aktivnosti GLP-1 in neravnovesjem v delovanjuKatp-kanalov. Po drugi strani lahko vpliv številnih kateholaminov uravnava hiperglikemijo z določenim učinkom na celice hipotalamično-hipofiznega sistema prek sekundarnih sistemov, s spremembo diferenciacije preadipocitov, funkcijo rasti prostih maščobnih kislin v plazmi in učinkom NPY na ustrezne sisteme. Nemogoče je zanemariti vlogo monoaminskega sistema delovanja, tako da blokada določenih receptorjev 5-HT vodi v zaviranje nevrotoksičnih in inzulinu podobnih učinkov, stimulacijo proteinske kinaze-A, fosforiliranje inzulinskega receptorja, zmanjšanje tirozin kinaze in posledično povečanje ravni glukoze v krvi.
Povečanje ravni ALT v skupinah A (68,0 u/L) in C (74,9 u/L) je verjetno povezano z zmanjšanjem stabilnosti celične membrane, povečanjem prepustnosti ob prisotnosti glukozno-alaninskega mostička. Glede na nekatere farmakokinetične parametre 4-mmc se hepatotoksični učinek kaže tudi s povečanjem aminotransferaz, kar je treba upoštevati ob prisotnosti kroničnih jetrnih bolezni. Tako je glavni citokrom CYP2D6, ki je odgovoren za presnovo faze I, zaradi katere nastanejo glavni metaboliti 4-mmc: nor-mefedron, dehidromefedron, 4-karboksimefedron, sukcinil-normefedron. Glede na fenotipsko alelno razliko v variaciji tega p450 lahko sklepamo, da so osebe z nizko funkcionalnostjo encima bolj dovzetne tako za negativne učinke mefedrona na hepatocite kot za povečano tveganje za razvoj hude akutne zastrupitve s hiperglikemično komo. Za primerjavo: v skupini E je bilo povprečno število indeksa ALT 34,44 enot/l, v skupini D pa je bil ta kazalnik 64,1 enot/l. Kljub rezultatom sprememb ravni aminotransferaz ostaja potreba po uporabi hepatoprotektivnih zdravil pri osebah, ki jemljejo katinone, sporna in zahteva dodatne raziskave. Drugih statistično pomembnih razlik v biokemičnih parametrih krvne plazme nismo zabeležili.
Rezultati te študije so pokazali pozitiven učinek hipoglikemičnih zdravil pri eksperimentalnih vzorcih ob prisotnosti modela presnovne motnje in uporabe mefedrona. To je temeljna točka za odgovor na vprašanje, ali je treba nadaljevati potek standardne terapije z njeno morebitno korekcijo v smeri povečanja pogostosti dajanja ali podvojitve odmerka. Glede na pridobljene podatke lahko domnevamo, da uporaba mefedrona teoretično ne prispeva k razvoju presnovne motnje. Vendar pa povečuje resnost simptomov sladkorne bolezni, moti delovanje nadzornih in kompenzacijskih sistemov za uravnavanje glikemičnega profila, kar poslabša učinkovitost farmakološkega zdravljenja.
Sinteza mefedrona iz haloketona v etil acetatu
Sinteza mefedrona v NMP
Sinteza mefedrona (bromiranje v diklormetanu)
Obstajajo primeri diabetične ketoacidoze s smrtnim izidom pri osebah s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2; seveda lahko pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I uporaba skoraj vseh psihostimulansov povzroči resne posledice ali celo smrt, medtem ko je pri tipu II v kompenziranem stanju tveganje za huda bolezenska stanja ob enakem odmerku bistveno manjše, kar je razlog, da se temu problemu pripisuje velika pomembnost in da se izvajajo študije, namenjene preučevanju poteka sladkorne bolezni tipa II ob uporabi mefedrona in odpravljanju zapletov, povezanih z njenim napredovanjem.
Cilji študije.
Preučiti spremembe biokemične sestave krvnega seruma pri samcih podgan Wistar na modelu sladkorne bolezni tipa 2 ob hkratni peroralni uporabi mefedrona, raziskati vpliv hipoglikemične terapije na laboratorijske parametre.
Materiali in metode.
Poskus je bil izveden na 60 podganah Wistar, težkih 180 g, ki so bile razdeljene v pet skupin po 12 osebkov. Skupina A - podgane z intragastrično aplikacijo mefedrona, skupina B - podgane z modelirano presnovno motnjo, skupina C - podgane z intragastrično aplikacijo mefedrona in modelirano presnovno motnjo, skupina D - podgane z modelirano presnovno motnjo, ki so imele intragastrično aplikacijo mefedrona skupaj z dimetilbiguanidom in inzulinsko korekcijo hiperglikemičnega profila, skupina E - intaktne podgane (kontrolna skupina). Metoda modeliranja sladkorne bolezni tipa II je vključevala zadrževanje podgan na posebni dieti z visoko vsebnostjo maščob in dajanje majhnih odmerkov streptozotocina v odmerku 50 mg/kg.
Odmerek dimetilbiguanida je bil 300 mg/kg. Za določitev anatomskih in fizioloških parametrov so bili uporabljeni naslednji kazalniki: telesna dolžina in teža, obseg prsnega koša in trebuha. Glikemični profil so spremljali z oralnim tolerančnim testom z glukozo z dajanjem glukoze v odmerku 3 g/kg in vzorčenjem krvi iz repne vene za določitev koncentracije glukoze. Biokemična sestava živalskega krvnega seruma je bila določena z uporabo standardnih kompletov na polavtomatskem analizatorju, pri čemer so bili zabeleženi naslednji parametri: skupne beljakovine, skupni bilirubin, sečnina, glukoza, AST, ALT.
Rezultati in razprava.
Po laboratorijski identifikaciji modela diabetesa, mellitusa v skupini B je bilo vizualno ugotovljeno povečanje telesne mase ter anatomskih in fizioloških parametrov, ki se je odražalo v znatnem povečanju telesne mase, obsega prsnega koša in trebuha. V skupini B je bilo povečanje teh parametrov razmeroma manjše.
Glede na raziskave D. Filipsa in drugih znanstvenikov v rezultatih metaanalize ni bilo prepričljivih podatkov, ki bi opisovali razliko v koncentracijah glukoze pred obrokom in po njem ter tudi v meritvah glikiranega hemoglobina pri osebah s sladkorno boleznijo, ki jemljejo psihoaktivne snovi. Vendar so v študiji uporabljali le MDMA in amfetamine, pogostost uporabe pa ni bila strukturno pomemben del opisnega postopka. V pričujoči študiji je bilo ugotovljeno, da se podgane v skupini z modelirano presnovno motnjo in z mefedronom, ki so ga dajali intragastrično, niso statistično razlikovale od drugih skupin, razen od skupine B. Kar je verjetno posledica učinka kurjenja maščob, ki ga sproščeni ustrezni hormoni povzročijo v velikih količinah ob dolgotrajni stalni uporabi psihoaktivnih snovi (vsaj 7 dni zapored). Prav tako je posledica uporabe mefedrona tudi učinek dimetilbiguanida na liponiviranje zaradi aktivacije 5-amp-aktivirane protein kinaze, ki spodbuja oksidacijo in lipolizo maščob.
Statistično značilna sprememba glikemičnega profila in nastala inzulinska rezistenca v skupini B je eden od negativnih učinkov dolgotrajnega zastrupljanja z mefedronom. Teoretično je glavni mehanizem za povečanje ravni glukoze ob prisotnosti presnovne motnje in uporabe mefedrona povečanje učinka kateholaminov na glukoneogenezo s spremembo hitrosti prepisovanja genov, ki kodirajo ustrezne encime (glukoza-6-fosfataza, heksofosfat izomeraza). Že obstoječa periferna inzulinska rezistenca z uporabo mefedrona skupaj povzroči krč mikrocirkulacijskih žil s posledičnimi znotrajceličnimi spremembami normalnega fiziološkega delovanja glavnih od insulina odvisnih tkiv, predvsem maščob in hepatocitov, z zmanjšanim odzivom receptorjev na inzulin in motnjami prenosa glukoze. Ob že obstoječem oslabljenem kontrolnem odzivu tkiva otočkov trebušne slinavke uporaba mefedrona povzroči povečanje hiperglikemije zaradi motenj v povratnih informacijah za celice B in A ter zmanjšanje kontrolnega učinka insulina in glukagona v krvni plazmi.
Zato lahko teoretični model mehanizma povečanja hiperglikemije ob obstoječi presnovni motnji in uporabi mefedrona vključuje spremembo katabolnih procesov v perifernih tkivih s povečanjem substrata za glukoneogenezo in povečanjem tvorbe glukagona ter z verjetnim zmanjšanjem sinteze insulina, aktivnosti GLP-1 in neravnovesjem v delovanjuKatp-kanalov. Po drugi strani lahko vpliv številnih kateholaminov uravnava hiperglikemijo z določenim učinkom na celice hipotalamično-hipofiznega sistema prek sekundarnih sistemov, s spremembo diferenciacije preadipocitov, funkcijo rasti prostih maščobnih kislin v plazmi in učinkom NPY na ustrezne sisteme. Nemogoče je zanemariti vlogo monoaminskega sistema delovanja, tako da blokada določenih receptorjev 5-HT vodi v zaviranje nevrotoksičnih in inzulinu podobnih učinkov, stimulacijo proteinske kinaze-A, fosforiliranje inzulinskega receptorja, zmanjšanje tirozin kinaze in posledično povečanje ravni glukoze v krvi.
Povečanje ravni ALT v skupinah A (68,0 u/L) in C (74,9 u/L) je verjetno povezano z zmanjšanjem stabilnosti celične membrane, povečanjem prepustnosti ob prisotnosti glukozno-alaninskega mostička. Glede na nekatere farmakokinetične parametre 4-mmc se hepatotoksični učinek kaže tudi s povečanjem aminotransferaz, kar je treba upoštevati ob prisotnosti kroničnih jetrnih bolezni. Tako je glavni citokrom CYP2D6, ki je odgovoren za presnovo faze I, zaradi katere nastanejo glavni metaboliti 4-mmc: nor-mefedron, dehidromefedron, 4-karboksimefedron, sukcinil-normefedron. Glede na fenotipsko alelno razliko v variaciji tega p450 lahko sklepamo, da so osebe z nizko funkcionalnostjo encima bolj dovzetne tako za negativne učinke mefedrona na hepatocite kot za povečano tveganje za razvoj hude akutne zastrupitve s hiperglikemično komo. Za primerjavo: v skupini E je bilo povprečno število indeksa ALT 34,44 enot/l, v skupini D pa je bil ta kazalnik 64,1 enot/l. Kljub rezultatom sprememb ravni aminotransferaz ostaja potreba po uporabi hepatoprotektivnih zdravil pri osebah, ki jemljejo katinone, sporna in zahteva dodatne raziskave. Drugih statistično pomembnih razlik v biokemičnih parametrih krvne plazme nismo zabeležili.
Rezultati te študije so pokazali pozitiven učinek hipoglikemičnih zdravil pri eksperimentalnih vzorcih ob prisotnosti modela presnovne motnje in uporabe mefedrona. To je temeljna točka za odgovor na vprašanje, ali je treba nadaljevati potek standardne terapije z njeno morebitno korekcijo v smeri povečanja pogostosti dajanja ali podvojitve odmerka. Glede na pridobljene podatke lahko domnevamo, da uporaba mefedrona teoretično ne prispeva k razvoju presnovne motnje. Vendar pa povečuje resnost simptomov sladkorne bolezni, moti delovanje nadzornih in kompenzacijskih sistemov za uravnavanje glikemičnega profila, kar poslabša učinkovitost farmakološkega zdravljenja.
Last edited by a moderator: