Metadon je opioid iz razreda difenilpropilaminov. Je sintetični analgetik, ki sta ga leta 1965 Dole in Nyswander predlagala kot alternativo heroinu za zdravljenje odvisnikov. Visoka peroralna biološka uporabnost, dolg eliminacijski čas in ustrezni učinki so dajali upanje, da bi takšno nadomestno zdravljenje pri teh bolnikih lahko prispevalo k izboljšanju splošnega terapevtskega učinka v boju proti "kronični recidivni motnji". Znano je, da je najbolj negativen učinek metadona interindividualna variabilnost absorpcije in presnove, zaradi česar je nemogoče napovedati klinični učinek ter optimalni odmerek in koncentracijo za zdravljenje odvisnosti od opioidov. Subjektivni u~inki metadona so podobni drugim sinteti~nim opiatom, medtem ko je evforija bolj izra`ena. Metadon se proizvaja v velikih količinah, zato je na trgu zelo dostopen. Specifična optična rotacija je -32 stopinj pri 20 stopinjah Celzija. Pri segrevanju do razgradnje se sproščajo strupeni hlapi/nitrični oksid. pKa = 8,94 (konjugirana kislina). Raven pH za injekcije metadonijevega hidroklorida je od 3 do 6,5, za peroralni koncentrat metadonijevega hidroklorida pa je pH od 1 do 6. Metadon ima več trgovskih imen: amidon, biodon, dolofin, hidroklorid, metadon, metadol, metasedin, metadikt, metadon, metadonov hidroklorid, metadoza, metheks, fenadon, phymet, physepton, pinadon, symoron in druga. Metadon je nadzorovana snov, uvrščena na seznam II Uprave za nadzor drog. Snovi, uvrščene na seznam II DEA, imajo veliko možnost zlorabe, kar lahko povzroči hudo psihološko in fizično odvisnost.
Metadon (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-on) vsebuje dva fenolna obroča, vezana na ogljik R4 v 2-okso-6-dimetilaminoheptanski verigi; obstaja kot racepska mešanica desnega in levega enantiomera. Po svoji strukturi je nekoliko podoben tepantadolu in dekstropropoksifenu. Njegova protonirana oblika ima široko konformacijo, prosta baza pa je bolj kompaktna. Proizvaja se v tabletah, ampulah z raztopinami 10 mg/ml, najpogosteje v obliki hidroklorida; v ilegalnih laboratorijih v obliki belih ali svetlo rumenih/bežnih/kremnih kristalov, nekoliko motnih in prosojnih. Njegovo tališče je od 233 do 236 stopinj Celzija, topen je v vodi, alkoholu in kloroformu ter netopen v dietiletru. Je dokaj lipofilna snov, zaradi česar je široko razporejena po vseh telesnih tkivih, R-enantiomer pa je 30- do 50-krat močnejši od svojega levo obrnjenega enantiomera.
Farmakokinetika in farmakodinamika.
Metadon se ob peroralnem dajanju hitro absorbira in ga lahko v plazmi zaznamo po 15-45 minutah. Pri peroralnem dajanju traja največja koncentracija od 2,5 do 4 ure. Absorpcija metadona je odvisna od več dejavnikov: fizikalno-kemijskih lastnosti snovi, peristaltike gastrointestinalnega trakta, perfuzije črevesja in pH želodčnega soka.
Povprečna peroralna biološka uporabnost je 70-80 %, ta vrednost pa se lahko spreminja od 36 do 100 %. Ta učinek je mogoče razložiti z veliko individualno variabilnostjo aktivnosti citokroma P450 CYP3A4, ki je odgovoren za presnovo metadona. Biološka uporabnost pri rektalni uporabi je 76 %. Zdravilo ima dolgo trajanje delovanja, ki v povprečju traja približno 10 ur. Pri intramuskularnem dajanju na farmakokinetiko zdravila vpliva mesto dajanja. Po injiciranju v glutealno mišico se največja koncentracija v krvi doseže 2,2-2,5-krat hitreje kot pri injiciranju v deltoidno mišico. Povprečni porazdelitveni volumen je 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), zato je metadon široko porazdeljen po telesnih tkivih. Metadon se hitro kopiči v tkivih in se med prerazporejanjem in izločanjem počasi sprošča nazaj v plazmo, kar prispeva k njegovemu dolgotrajnemu izločanju. Dobro prodira skozi posteljico in njegova koncentracija v amnijski tekočini postane enaka koncentraciji v materini plazmi. V krvni plazmi je delež prostega (nevezanega) metadona v povprečju 13 %, vendar se lahko znatno spreminja, do štirikratnega povečanja.
Metadon se v krvi veže na alfa-1-kisli glikoprotein (orosomukoid), ugotovljena pa je tudi njegova povezava z albumini in globulini. Opozoriti je treba, da je orosomukoid protein akutne faze in da se njegova koncentracija lahko poveča tako pri razvoju raka kot tudi pri razvoju odvisnosti od opioidov. Bolniki z rakom imajo na primer visoko raven alfa-1-kislega glikoproteina, zaradi česar se zmanjša koncentracija proste frakcije metadona, ki je farmakološko aktivna koncentracija v krvnem obtoku. Trenutno obstajajo nasprotujoči si podatki o varnosti predpisovanja metadona kot substitucijskega zdravljenja. Ameriška akademija za pediatrijo na primer predlaga, da odmerki do 20 mg v 24 urah niso nevarni za doječe matere. Za ženske, ki prejemajo nadomestno zdravljenje, obstajajo priporočila, naj ne opustijo dojenja. Ocenjuje se, da le 2,8 % dnevnega odmerka metadona, ki znaša 40 mg, pride v materino mleko.
Glavna pot presnove metadona je oksidativna biotransformacija. Metadon se N-demetilira z nastankom N-etildin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidina (EDDP), ki je neaktivna snov, ki se izloča z ledvicami. Metadon se presnavlja tudi v drugi neaktivni metabolit 2-eti-5-metil-3,3-difenil-1-pirolin (EMDP) in v majhnih količinah v dva aktivna metabolita: metadol in normetadol. Glavna encima, ki sodelujeta pri oksidativni N-demetilaciji, sta citokroma CYP3A4 in CYP2B6, druge študije pa kažejo tudi na sodelovanje CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 in CYP2C8. Metadon je podvržen stereoselektivni presnovi (N-demetilaciji), pri kateri sodeluje CYP2D6 in se večinoma presnavlja v neaktivni S-metadon, pri kateri sodeluje CYP2C19 in se presnavlja v aktivni R-metadon. V študiji in vitro je bilo ugotovljeno, da je presnovni očistek R-metadona s CYP3A4 približno 4-krat večji od očistka S-metadona. Ugotovljeno je bilo tudi, da se količina S- in R-metadona pri akutni zastrupitvi enako zmanjša. Najmanjši smrtni odmerek je glede na študijo 30 mg, polsmrtni odmerek pa 2-5 mg/kg. Kopičenje metadona je posledica dolgega razpolovnega časa eliminacije zdravila (v povprečju 55 ur po enkratnem odmerku in 22-25 ur pri kronični uporabi).
Metadon je agonist μ-opioidnih receptorjevsm šibek agonist N-metil-D-aspartatnega (NMDA) receptorja. Na celični ravni opioidi zavirajo adenilat ciklazo in zmanjšajo proizvodnjo cikličnega AMP (cAMP). Pri kronični uporabi se razvije toleranca, posledično pride do kompenzacijskega povečanja aktivnosti adenilat ciklaze in koncentracije cAMP z delnim povečanjem vsebnosti znotrajceličnega kalcija in povečanjem aktivnosti NDMA. Metadon zaradi svoje kompetitivne agonistične aktivnosti na receptorjih NDMA preprečuje opioidno toleranco in opioidni odtegnitveni sindrom. Za farmakokinetiko metadona je značilna izrazita individualna variabilnost. V preglednici je prikazanih nekaj ključnih farmakokinetičnih parametrov. V sodobni literaturi je veliko informacij o vplivu metadona na vitalne sisteme, predvsem na osrednje živčevje, dihala, srce in ožilje ter sečila. Akutna zastrupitev z metadonom povzroči hipoksično poškodbo možganov in pojav ishemičnih žarišč ter neposredno poškodbo možganovine. Obstajajo informacije o motnjah sluha pri bolnikih, ki se zdravijo z nadomestnim zdravljenjem. Te motnje se lahko pojavijo pri bolnikih z akutno in kronično toksičnostjo metadona. Običajno bolniki opisujejo izgubo sluha v obdobju prebujanja iz stanja depresije zavesti. Poleg tega se lahko pojavijo tudi druge vestibulokohlearne motnje, kot so šumenje v ušesih, zamašenost ušes in vrtoglavica. Vendar patofiziološki mehanizmi učinkov metadona na človeški sluh niso v celoti znani, prav tako ni razvito zdravljenje teh motenj sluha.
Pri preučevanju vpliva metadona na dihalni sistem pri živalih in ljudeh so opazili depresijo dihanja z razvojem izrazite hipoksemije in hiperkapnije. Mehanizmi depresije dihanja so povezani z učinkom na osrednji živčni sistem, čeprav je prisoten tudi učinek na periferne mehanizme kemorecepcije. Depresija dihalnega centra je glavni mehanizem delovanja metadona zaradi blokade receptorjev μМОR, posebej μ2 v podaljšani hrbtenici. To dokazuje tudi dejstvo, da je depresija dihanja, ki jo povzroči metadon, odvisna od odmerka in jo je mogoče obvladati z vbrizgavanjem naloksona. Za oslabitev funkcij zunanjega dihanja je značilno zmanjšanje dihalnega volumna (VT), napetosti kisika in pH v arterijski krvi s povečanjem napetosti ogljikovega dioksida.
Poleg centralnih mehanizmov poškodbe dihalnega sistema pri akutni toksičnosti metadona je včasih prisoten tudi pljučni edem. Njegova patogeneza je opisana na naslednji način. Najprej hipoksemija in respiratorna acidoza, ki se razvijeta ob centralni depresiji dihanja, povzročita povečanje prepustnosti kapilar. Drugič, vpliva na delovanje histamina na pljučne kapilare. Metadon je spodbujevalec lokalnih in sistemskih mehanizmov sproščanja histamina. Histamin poveča prepustnost kapilar. Ugotovljeno je, da metadon vpliva na kardiovaskularni sistem. V poskusu je dokazano, da kardiotoksične lastnosti metadona na različne načine vplivajo na delovanje srca. Kljub trditvam, da je metadon varno zdravilo, obstajajo opisi primerov metadonove kardiotoksičnosti. Podaljšanje intervala QT je večinoma povezano s spremembo srčnega utripa. V študijah je bila pri 16 % bolnikov, ki so prejemali nadomestno zdravljenje, dokazana kardiotoksičnost v obliki podaljšanja intervala QT. Ob podaljšanju intervala QT se pojavi piruetna tahikardija. V študijah obstajajo podatki o hudi okvari ledvic pri bolnikih z akutno toksičnostjo metadona, ki včasih doseže skrajno obliko - akutno odpoved ledvic v anurični fazi. Poškodbo ledvic lahko povzročijo naslednji razlogi: prerenalni - hipotenzija, centralizacija krvnega obtoka; ledvični - rabdomioliza, hipoksija.
Polimorfizem genov, ki kodirajo μ-opioidne receptorje in encime, ki sodelujejo pri presnovi, uporabi in delovanju metadona, veliko prispeva k individualnim razlikam v klinični farmakologiji te snovi. O epigenetskih mehanizmih delovanja metadona je opravljenih le nekaj študij, obstaja pa nekaj eksperimentalnih podatkov o zmanjšani presnovi in učinkih metadona pri mutaciji 118A4G v genu OPRM1, ki kodira μ-opioidni receptor. Pri osebah z genotipi AA, AP in P je bilo povprečno zmanjšanje velikosti premera zenice 45 %, 33 % oziroma 24 %. Med učinkom metadona in polimorfizmi P-glikoproteina GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ni bilo ugotovljene povezave. Ugotovljeno pa je bilo, da v primeru polimorfizma CYP2D6 obstaja povezava med koncentracijo metadona v serumu in odmerkom, prilagojenim telesni teži. Ta korelacija je pri osebah z zelo hitro presnovo znašala 54 % celotnega vzorca preiskovancev.
Klinična predstavitev učinkov metadona.
Učinek "lajšanja bolečin" je osnovni učinek metadona, povezan z njegovim glavnim mehanizmom delovanja. Sestavljen je iz popolnega zatiranja negativnih bolečinskih občutkov (nociceptivna blokada), občutka splošnega zadovoljstva. Evforija, ki jo povzroča metadon, se razlikuje od evforije heroina ali morfija, saj je intenzivnost pozitivnih evforirajočih učinkov, ki jih povzroča metadon, v enakovrednih odmerkih bistveno manjša. Kljub temu obstajajo statistično pomembni podatki o "posebni" obliki evforije zaradi uporabe metadona, ki jo nekateri uporabniki ocenjujejo kot bolj pozitivno, kot jo povzročata heroin ali morfin; depresija dihanja; srbenje; zaprtje; motnje defekacije; odsotnost bronhialnega krča; motnje uriniranja do popolne oslabitve krčljivosti detruzorja; izrazita sedacija; slabost, bruhanje; krčenje zenic; zmanjšan libido; nezmožnost ejakulacije; zaviranje apetita.
Na splošno farmakološki učinki metadona vključujejo analgezijo, depresijo opioidnega odtegnitvenega sindroma, sedacijo, miozo (zaradi vezave na receptorje v zeničnih mišicah), potenje, hipotenzijo, bradikardijo, slabost in bruhanje (zaradi vezave na sprožilno območje kemoreceptorjev) in zaprtje. Tako kot številna druga zdravila tudi metadon prodira v mastocite in po neimunološkem mehanizmu povzroči sproščanje histamina, kar se kaže kot naval krvi v obraz, srbenje in urtikarija, ki jo običajno lahko zamenjamo za alergijsko reakcijo. V primerjavi z drugimi opioidi ima metadon manj aktivnih metabolitov, zato je tveganje za nevropsihiatrično toksičnost manjše. To pomeni, da so za močan analgetični učinek ali odvisnost potrebni večji odmerki, manj verjetno je, da bo povzročil delirij, hiperalgezijo ali konvulzije. Podobno kot morfin sta oba izomera metadona antagonista 5-HT, vendar ima L-mehadon močnejši zaviralni učinek kot D-metadon.
Glavna tveganja pri uporabi metadona so depresija dihanja, v manjši meri pa tudi nezadostna prekrvavitev, zastoj dihanja, šok in srčni zastoj. Najpogostejše negativne reakcije so povezane z občutkom praznine v glavi, omotico, letargijo, slabostjo, bruhanjem, povečanim potenjem in ortostatsko hipotenzijo. Nekatere od teh učinkov, najpogosteje pri ambulantnih bolnikih, je mogoče zmanjšati, če so bolniki nameščeni vodoravno. Centralni živčni sistem: evforija, disforija, šibkost, glavobol, nespečnost, vznemirjenost, dezorientacija in motnje vida, zmedenost, konvulzivni napadi, serotoninski sindrom.
Prebavila: suha usta, glositis, kserostomija, anoreksija, bolečine v trebuhu, zaprtje, krči žolčnika in/ali žolčevodov.
Endokrini sistem: adrenalna insuficienca.
Urinski in reproduktivni sistem: zadrževanje urina in težave pri uriniranju, antidiuretični učinek, zmanjšana diureza, zmanjšan libido in/ali impotenca, amenoreja, zmanjšana gibljivost in nepravilnosti v morfologiji sperme.
Imunski sistem: srbenje, urtikarija, druge kožne reakcije, edem, redko opazijo hemoragično urtikarijo.
Zakasnjena ventrikularna repolarizacija se kaže kot podaljšanje časa QT v EKG. Povečanje tega časa pa je povezano s povečanim tveganjem za aritmijo, zlasti potencialno smrtno aritmijo torsade de pointes. V letih 2001 in 2002 so bili objavljeni prvi primeri takšne aritmije pri bolnikih, ki so se zdravili z metadonom. Trenutno so na voljo neizpodbitni podatki o pojavu sprva stabilnega povečanja QT v razponu 11-20 ms po jemanju metadona. Osebe, ki uživajo metadon in imajo v anamnezi kronične aritmogene sprožilce ali prirojene sindrome dolgega QT, imajo skoraj 99-odstotno tveganje za razvoj aritmije torsade de pointes s potencialno smrtnim izidom.
Učinki metadona so reverzibilni z naloksonom z indikatorjem pA2, podobno kot njegov antagonizem z morfinom. Zasvojenost in toleranca. Tako kot pri drugih opioidih se lahko ob ponavljajočem se jemanju metadona razvijeta toleranca in fizična odvisnost, ki lahko povzroči psihološko odvisnost. Fizična odvisnost in toleranca odražata nevroadaptacijo opioidnih receptorjev na kronične opioidne učinke in se razlikujeta od zlorabe ali odvisnosti. Toleranca in fizična odvisnost se lahko razvijeta ob večkratnem jemanju opioidov in sama po sebi nista dokaz odvisnosti ali zlorabe snovi. Bolniki, ki se zdravijo dolgotrajno, morajo postopoma zmanjševati vnos zdravila, če ga ne potrebujejo več za lajšanje bolečin. Po nenadni prekinitvi zdravljenja ali jemanja opioidnih antagonistov se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi. Nekateri simptomi, povezani z nenadno ukinitvijo opioidnega analgetika, so: bolečine v telesu, driska, gosja mrzlica, izguba apetita, slabost, nervoza ali tesnoba, nemir, izcedek iz nosu, kihanje, tremor ali tresenje, želodčni krči, tahikardija, težave s spanjem, nenavadno povečano znojenje, hitro bitje srca, nepojasnjena vročina, slabost in zijanje.
Načini uporabe in odmerki.
Rekreativna uporaba metadona se praviloma izvaja s peroralnim ali intravenskim dajanjem. Včasih kristale metadona zmeljejo v prah in jih dajejo intranazalno. Pri peroralni uporabi je priporočljivo začeti z najmanjšim odmerkom 5-15 mg, pri čemer presledek med uporabo ni krajši od 4-6 ur. To je potrebno, ker je glede na biološko dostopnost hitrost razvoja kliničnih učinkov pri tem načinu dajanja precej počasna, vendar so učinki dolgotrajni. Pri sistemski peroralni uporabi odmerek ne sme presegati 70 mg na dan. Srednji peroralni odmerek je 10-20 mg, visok in potencialno nevaren pa je več kot 20 mg pri enkratni uporabi. V primeru intravenskega dajanja je priporočljivo uporabljati izključno laboratorijsko izdelane raztopine metadona, ki se uradno prodajajo v lekarnah. Koncentracija teh raztopin metadona je praviloma 5 mg/ml ali 10 mg/ml. Če uporabljate prvič, ni priporočljivo uporabiti več kot 0,5 ml s koncentracijo 5 mg/ml.
Medsebojno delovanje metadona z drugimi snovmi.
Sočasna uporaba metadona in katerih koli zaviralcev citokroma P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ali 2D6 lahko povzroči povečanje koncentracije metadona v plazmi. To lahko povzroči življenjsko nevarno depresijo dihanja. Poleg tega lahko prenehanje uporabe induktorjev citokroma P450 3A4, 2B6, 2C19 ali 2C9 prav tako povzroči povečanje koncentracije metadona v krvni plazmi. Stanje bolnikov je treba natančno spremljati glede znakov depresije dihanja in sedativnega učinka. Ob spremembah, ki vključujejo pove~anje koncentracije metadona, je treba razmisliti o zmanj{anju odmerka zdravila. Tako lahko pri bolnikih, ki prejemajo metadon skupaj z nekaterimi antidepresivi (zlasti amitriptilinom), pride do sedacije in depresije dihanja. Koncentracija metadona v serumu se lahko poveča, če se za zdravljenje skupaj uporabljajo metadon in makrolidni antibiotiki (na primer eritromicin) ali azolni antimikotiki (na primer ketokonazol), ki so močni zaviralci CYP3A4.
Enaki učinki se pojavijo tudi pri uporabi metadona s fluoksetinom, sertralinom ali drugimi antidepresivi SSRI. Sočasna uporaba metadona z induktorji citokroma P450 3A4 (kot so rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, šentjanževka) lahko povzroči zmanjšanje koncentracije metadona v krvni plazmi in simptome odtegnitvenega sindroma. Nekatera zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje HIV (nevirapin, efavirenz ter nekateri zaviralci proteaz, zlasti v kombinaciji z majhnim naraščajočim odmerkom ritonavirja), prav tako povečajo presnovo metadona, kar izzove simptome odtegnitvenega sindroma.
Sredstva za zakisanje urina, kot je askorbinska kislina, zmanjšujejo raven metadona v krvni plazmi, sredstva za alkalizacijo urina, na primer natrijev bikarbonat (soda bikarbona), pa povečujejo raven metadona. Kadar se metadon uporablja z desipraminom ali drugimi tricikličnimi antidepresivi, se koncentracija tricikličnega antidepresiva v krvni plazmi poveča. Sočasna uporaba metadona z drugimi sredstvi za depresijo osrednjega živčnega sistema, vključno z drugimi opioidnimi analgetiki, splošnimi anestetiki, fenotiazini, pomirjevali, sedativi in hipnotiki, alkoholnimi pijačami, lahko povzroči močan sedativni učinek, depresijo dihanja, komo in smrt. Umrljivost zaradi nezakonite uporabe metadona je pogosto posledica hkratne zlorabe metadona in benzodiazepinov.
Pri uporabi s ciklizinom ali drugimi sedativnimi antihistaminiki so možne halucinacije. Pri sočasni uporabi metadona in serotoninergičnih zdravil (na primer SSRI, SIOSSiN, triptani, TCA), litija, šentjanževke, IMAO, zdravil, ki vplivajo na presnovo metadona (na primer zaviralci CYP2D6 in 3A4), se lahko pojavi potencialno smrtno nevaren zaplet - serotoninski sindrom. Pri uporabi metadona z zdravili, ki povzročajo aritmijo, kot so antiaritmična zdravila različnih razredov, nekateri nevroleptiki in triciklični antidepresivi, blokatorji kalcijevih kanalov, je potrebna previdnost. Previdnost je priporočljiva tudi pri sočasnem predpisovanju metadona z zdravili, ki lahko povzročijo elektrolitske motnje (hiponatremija, hipokaliemija), ki lahko podaljšajo interval QT: med taka zdravila spadajo diuretiki, odvajala in v redkih primerih mineralokortikoidni hormoni. Kajenje cigaret lahko oslabi učinke metadona.
Nizko tveganje ali brez okrepitve učinkov: gobe, LSD, DMT, meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofein. Majhno tveganje s povečanjem učinkov pri uporabi metadona s konopljo.
Nizko tveganje ali visoko tveganje: PСP, N20, amfetamini in drugi psihostimulansi (vključno s kokainom) MAOI, grenivka.
Veliko ali izjemno veliko tveganje: ketamin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepini, 5-htp, SNRI, kokain.
Učinki metadona so reverzibilni z naloksonom z indikatorjem pA2, podobno kot njegov antagonizem z morfinom. Zasvojenost in toleranca. Tako kot pri drugih opioidih se lahko ob ponavljajočem se jemanju metadona razvijeta toleranca in fizična odvisnost, ki lahko povzroči psihološko odvisnost. Fizična odvisnost in toleranca odražata nevroadaptacijo opioidnih receptorjev na kronične opioidne učinke in se razlikujeta od zlorabe ali odvisnosti. Toleranca in fizična odvisnost se lahko razvijeta ob večkratnem jemanju opioidov in sama po sebi nista dokaz odvisnosti ali zlorabe snovi. Bolniki, ki se zdravijo dolgotrajno, morajo postopoma zmanjševati vnos zdravila, če ga ne potrebujejo več za lajšanje bolečin. Po nenadni prekinitvi zdravljenja ali jemanja opioidnih antagonistov se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi. Nekateri simptomi, povezani z nenadno ukinitvijo opioidnega analgetika, so: bolečine v telesu, driska, gosja mrzlica, izguba apetita, slabost, nervoza ali tesnoba, nemir, izcedek iz nosu, kihanje, tremor ali tresenje, želodčni krči, tahikardija, težave s spanjem, nenavadno povečano znojenje, hitro bitje srca, nepojasnjena vročina, slabost in zijanje.
Načini uporabe in odmerki.
Rekreativna uporaba metadona se praviloma izvaja s peroralnim ali intravenskim dajanjem. Včasih kristale metadona zmeljejo v prah in jih dajejo intranazalno. Pri peroralni uporabi je priporočljivo začeti z najmanjšim odmerkom 5-15 mg, pri čemer presledek med uporabo ni krajši od 4-6 ur. To je potrebno, ker je glede na biološko dostopnost hitrost razvoja kliničnih učinkov pri tem načinu dajanja precej počasna, vendar so učinki dolgotrajni. Pri sistemski peroralni uporabi odmerek ne sme presegati 70 mg na dan. Srednji peroralni odmerek je 10-20 mg, visok in potencialno nevaren pa je več kot 20 mg pri enkratni uporabi. V primeru intravenskega dajanja je priporočljivo uporabljati izključno laboratorijsko izdelane raztopine metadona, ki se uradno prodajajo v lekarnah. Koncentracija teh raztopin metadona je praviloma 5 mg/ml ali 10 mg/ml. Če uporabljate prvič, ni priporočljivo uporabiti več kot 0,5 ml s koncentracijo 5 mg/ml.
Medsebojno delovanje metadona z drugimi snovmi.
Sočasna uporaba metadona in katerih koli zaviralcev citokroma P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ali 2D6 lahko povzroči povečanje koncentracije metadona v plazmi. To lahko povzroči življenjsko nevarno depresijo dihanja. Poleg tega lahko prenehanje uporabe induktorjev citokroma P450 3A4, 2B6, 2C19 ali 2C9 prav tako povzroči povečanje koncentracije metadona v krvni plazmi. Stanje bolnikov je treba natančno spremljati glede znakov depresije dihanja in sedativnega učinka. Ob spremembah, ki vključujejo pove~anje koncentracije metadona, je treba razmisliti o zmanj{anju odmerka zdravila. Tako lahko pri bolnikih, ki prejemajo metadon skupaj z nekaterimi antidepresivi (zlasti amitriptilinom), pride do sedacije in depresije dihanja. Koncentracija metadona v serumu se lahko poveča, če se za zdravljenje skupaj uporabljajo metadon in makrolidni antibiotiki (na primer eritromicin) ali azolni antimikotiki (na primer ketokonazol), ki so močni zaviralci CYP3A4.
Enaki učinki se pojavijo tudi pri uporabi metadona s fluoksetinom, sertralinom ali drugimi antidepresivi SSRI. Sočasna uporaba metadona z induktorji citokroma P450 3A4 (kot so rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, šentjanževka) lahko povzroči zmanjšanje koncentracije metadona v krvni plazmi in simptome odtegnitvenega sindroma. Nekatera zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje HIV (nevirapin, efavirenz ter nekateri zaviralci proteaz, zlasti v kombinaciji z majhnim naraščajočim odmerkom ritonavirja), prav tako povečajo presnovo metadona, kar izzove simptome odtegnitvenega sindroma.
Sredstva za zakisanje urina, kot je askorbinska kislina, zmanjšujejo raven metadona v krvni plazmi, sredstva za alkalizacijo urina, na primer natrijev bikarbonat (soda bikarbona), pa povečujejo raven metadona. Kadar se metadon uporablja z desipraminom ali drugimi tricikličnimi antidepresivi, se koncentracija tricikličnega antidepresiva v krvni plazmi poveča. Sočasna uporaba metadona z drugimi sredstvi za depresijo osrednjega živčnega sistema, vključno z drugimi opioidnimi analgetiki, splošnimi anestetiki, fenotiazini, pomirjevali, sedativi in hipnotiki, alkoholnimi pijačami, lahko povzroči močan sedativni učinek, depresijo dihanja, komo in smrt. Umrljivost zaradi nezakonite uporabe metadona je pogosto posledica hkratne zlorabe metadona in benzodiazepinov.
Pri uporabi s ciklizinom ali drugimi sedativnimi antihistaminiki so možne halucinacije. Pri sočasni uporabi metadona in serotoninergičnih zdravil (na primer SSRI, SIOSSiN, triptani, TCA), litija, šentjanževke, IMAO, zdravil, ki vplivajo na presnovo metadona (na primer zaviralci CYP2D6 in 3A4), se lahko pojavi potencialno smrtno nevaren zaplet - serotoninski sindrom. Pri uporabi metadona z zdravili, ki povzročajo aritmijo, kot so antiaritmična zdravila različnih razredov, nekateri nevroleptiki in triciklični antidepresivi, blokatorji kalcijevih kanalov, je potrebna previdnost. Previdnost je priporočljiva tudi pri sočasnem predpisovanju metadona z zdravili, ki lahko povzročijo elektrolitske motnje (hiponatremija, hipokaliemija), ki lahko podaljšajo interval QT: med taka zdravila spadajo diuretiki, odvajala in v redkih primerih mineralokortikoidni hormoni. Kajenje cigaret lahko oslabi učinke metadona.
Nizko tveganje ali brez okrepitve učinkov: gobe, LSD, DMT, meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofein. Majhno tveganje s povečanjem učinkov pri uporabi metadona s konopljo.
Nizko tveganje ali visoko tveganje: PСP, N20, amfetamini in drugi psihostimulansi (vključno s kokainom) MAOI, grenivka.
Veliko ali izjemno veliko tveganje: ketamin, MXE, DXM, alkohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepini, 5-htp, SNRI, kokain.
Last edited by a moderator:
