Uvod
Ta tema opisuje zelo enostavno dvostopenjsko pot do prekurzorja modafinila (Provigil, Alertec, Modavigil) difenilmetanetioacetamida iz benzhidrola (difenilmetanola) z 90 % izkoristkom in 95 % čistostjo. Serija 200 g se pripravi v 2000 ml posodi z uporabo vode kot reakcijskega sredstva in etil acetata za rekristalizacijo produkta. Difenilmetilbromid pripravimo in situ iz benzhidrola in ga v reakciji na enem mestu zreagiramo s tiourejo, da nastane ustrezna izotiouronijeva sol. Surova sol nato reagira s kloroacetamidom (z nastankom tiolatnega kationa in situ), po filtraciji in izpiranju pa se izolira difenilmetiltioacetamid v odličnem izkoristku in dobri čistosti. Po oksidaciji tioacetamida z vodikovim peroksidom, ki ji sledi rekristalizacija, je skupni izkoristek modafinila 67 % iz benzhidrola.
Vrenje: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Tališče: 164-166 °C
Molekulska masa: 273,35 g/mol
Gostota: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Indeks refrakcije: 1,646
Številka CAS: 68693-11-8
Oprema in steklovina.
- Trikolobarja z okroglim dnom 0,5, 1 in 2 L (zadostujeta 1 in 2);
- aparatura za destilacijo;
- Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
- Laboratorijski termometer (od 0 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko;
- lijak za kapljanje 0,5 L;
- Vodna kopel;
- grelec;
- Magnetno mešalo;
- laboratorijska tehtnica (primerna za 0,1 do 200 g);
- povratni hladilnik;
- Aspirator z vodnim curkom;
- Buchnerjeva bučka in lijak (ali Shottov filter);
- čaše 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakuumski eksikator;
- merilni valji 100 in 1000 ml;
- steklena palica.
Reagenti.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiomočnina 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobromid HBr 48 % aq. 130 g, 1,61 mol;
- Destilirana voda 3 L;
- Natrijev hidroksid [vodna raztopina NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Kloroacetamid 80 g, 0,84 mol;
- ledocetna kislina, 610 ml;
- Vodikov peroksid (H2O2), 5,8-odstotna raztopina, 500 g;
- natrijev metabisulfit (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etil acetat ~ 2 L;
- metanol ~2 L.
Priprava izotiouronijeve soli (IV)
Difenilmetanol (130 g, 0,7 mol) in tiourea (65 g, 0,85 mol) se dodata v 0,5 l bučke z okroglim dnom s tremi grli in termometrom ter povratnim hladilnikom, ki se polnijo z destilirano vodo (325 ml). Mešanica se segreje na 95 °C. (nastane emulzija), nato pa v 0,5 uri skozi kapljični lijak postopoma dodajamo 48 % HBr (130 g, 1,61 mola, 2,3 ekvivalenta). Kislino je treba dodajati, dokler reakcijska zmes ne postane popolnoma bistra. Mešanico 0,5 ure segrevamo pod povratnim tokom (106-107 °C) in ohladimo na 80-85 °C. Pri tej temperaturi v zmes nasujemo nekaj kristalov produkta in zmes pri tej temperaturi mešamo 0,5 ure, nato pa jo ohladimo na 25 °C. Brezbarvni kristali se zberejo s filtracijo, sperejo z vodo (200 ml) in dobimo približno 240 g mokre surove izotiouronijeve soli.
Priprava difenilmetiltioacetamida
V 2-litrsko bučko z okroglim dnom s tremi vrati, termometrom in povratnim hladilnikom smo dodali surovi mokri dobljeni difenilmetilizotioronijev bromid (240 g) in vodo (700 ml). Suspenzijo smo segreli na 60 °C in dodali 46 % vodno raztopino NaOH (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). Reakcijsko zmes smo segreli na 85 °C in mešali, dokler se vsa trdna snov ni raztopila. Nato smo jo ohladili na 60 °C in kloroacetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) dodajali v petih obrokih na uro pri 60-70 °C v eni uri prek kapalnega lijaka. Suspenzija se meša pri 70 °C 4 do 5 ur. Mešanico smo na toplem filtrirali, pogačo pa splaknili z vročo vodo (250 ml). Iz difenilmetanola dobimo 220 g surovega mokrega difenilmetiltioacetamida, izkoristek: 95 %. 20 g izdelka smo dvakrat rekristalizirali iz etil acetata, posušili v vakuumu in dobili 15 g čiste naslovne spojine.
Priprava modafinila
V 1,0-litrsko bučko z okroglim dnom s tremi vrati smo dodali zgoraj dobljeni surovi mokri difenilmetiltioacetamid (220 g) in ledeniško ocetno kislino (610 ml). Mešanico smo segreli na 40 °C in jo mešali, dokler ni dosežena popolna raztopitev. 5,8-odstotno raztopino H2O2 (500 g, 1,2 eq) smo dodajali po kapljicah skozi kapljični lijak v 0,5 uri pri 40-45 °C. Reakcijsko zmes smo pri 40-45 °C mešali 4 ure. Nato smo dodali natrijev metabisulfit (18,3 g) v 610 ml vode, da bi ugasnili nereagirani H2O2, in suspenzijo mešali 0,5 ure. Nato smo reakcijsko zmes ohladili na 15 °C in jo filtrirali. Usedlino smo oprali z vodo (610 ml) in posušili na zraku, da smo dobili surovi mokri modafinil (205 g). S ponovnim suspenzioniranjem v refluksnem etil acetatu s povratnim kondenzatorjem, ki mu je sledila rekristalizacija iz raztopine metanol:voda (4:1), smo dobili čisti modafinil [125 g, analiza HPLC]: 99,9 %, čistost HPLC: 99,9 %, izkoristek: 67 % (iz difenilmetanola)].
Last edited by a moderator:
