Danes obstaja nekaj farmakoloških metod, ki se uporabljajo za zdravljenje odvisnosti od drog. Te obstoječe metode imajo pri številnih ljudeh majhno učinkovitost. To je lahko posledica trajnih sprememb možganskih funkcij, ki jih povzročijo uporaba drog in zdravil, pa tudi individualnega fenotipa odvisnosti. Redna uporaba drog, povezana z zasvojenostjo, vpliva na strukturo in delovanje možganskih celic in poti, ki so podlaga za zasvojenostno vedenje, na primer iskanje drog in nagnjenost k ponovitvi bolezni. Zato je opredelitev ciljnih mehanizmov, ki nadzorujejo funkcionalne spremembe v možganih, pomemben korak pri preučevanju etiologije zasvojenosti in razvoju novih metod zdravljenja. Za to bo potrebno celovito razumevanje nevrobioloških procesov, na katerih temelji zasvojenost, vključno z vlogo izražanja genov in uravnavanjem njihovega izražanja, spremembami v strukturi in delovanju nevronov, ki jih povzroča uživanje drog.
Domneva se, da epigenetske spremembe, ki jih povzročajo snovi, prispevajo k okvari celičnih funkcij, saj vplivajo na procese, povezane z DNK. To pojasnjuje patogenezo odvisnosti od drog. Obetaven terapevtski potencial je usmerjen v ključne epigenetske spremembe za zdravljenje odvisnosti.
Posttranslacijske modifikacije (PTM) histonov spreminjajo prostorsko strukturo kromatina in nadzirajo procese, povezane z DNK. Histonske podenote se lahko modificirajo z acetilacijo, metilacijo, fosforilacijo, ribozilacijo ADP, ubikvitilacijo in sumoilacijo itd. Histonske PTM so reverzibilne: dinamično jih izvajajo zapisovalni proteini, ki jih prepoznajo bralni proteini, ki posredujejo celični odziv, odstranijo pa jih brisalni proteini. Izražanje in delovanje številnih proteinov, ki pišejo, brišejo in berejo, sta spremenjena tako pri ljudeh z odvisnostjo kot pri živalskih modelih odvisnosti. Ponovna vzpostavitev normalnega delovanja teh beljakovin zaradi farmakoterapije je nova niša za razvoj novega zdravljenja odvisnosti od drog.
v odsotnosti uživanja drog srednje ostrorobi nevroni v nucleus accumbens prejemajo dopaminergične signale iz ventralnega tegmentalnega območja in glutamatergične signale iz več kortikalnih in talamičnih regij možganov. Ti srednje ostri nevroni sprejemajo in integrirajo signale sistema nagrajevanja. Ravnovesje encimov, ki pišejo in brišejo v jedrih teh nevronov, pa zagotavlja normalno obdelavo nagradnih signalov, potrebnih za preživetje. V jedru nucleus accumbens sta dve vrsti srednje ostrorobih nevronov: D1-tip in D2-tip, poimenovana po dopaminskem receptorju, ki ga pretežno izražajo. Na sliki so prikazani samo nevroni tipa D1. Na spodnjem delu: Kronična uporaba drog poruši ravnovesje regulatornih beljakovin, ki pišejo in brišejo, kar povzroči epigenetske prilagoditve na določenih lokusih v jedru srednje ostrorobih nevronov.
Prilagoditve in indukcija transkripcijskih dejavnikov (na primer DFosB), ki jih povzročajo droge, povzročijo transkripcijske spremembe v številnih genih, vključno z geni, ki kodirajo nevrotransmiterske receptorje, citoskeletne beljakovine in ionske kanale. Zaradi teh transkripcijskih prilagoditev se spremeni morfologija srednje ostrorobih nevronov (na primer pokaže se povečanje gostote dendritičnih hrbtenic), spremeni pa se tudi fiziološka funkcija procesov nagrajevanja. To je osnova za vedenjske neprilagojenosti, ki določajo zasvojenost.
Nagradno vezje v možganih je podobno pri vseh vrstah in se aktivira pri drogah zlorabe. Glavne možganske regije, vključene v mezolimbično pot nagrajevanja, so prikazane v možganih človeka (A) in glodalcev (B): dopaminergični nevroni (zeleno) v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) se projicirajo v nucleus accumbens (NAC), prefrontalni korteks (PFC), amigdalo (AMY) in hipokampus (HPC). NAC prejema tudi glutamatergično (rdeča) inervacijo iz PFC, AMY in HPC. Čeprav so mehanizmi delovanja specifični za vsako zdravilo posebej, večina drog zlorabe poveča dopaminergično signalizacijo iz VTA v druge regije nagradnega vezja. Študije, ki so preučevale prispevek genetskih dejavnikov k fenotipu zasvojenosti, so se osredotočile na ugotavljanje označevalcev pri ranljivih ljudeh, ki verjetno povzročajo spremenjeno občutljivost in delovanje mezolimbičnega dopaminskega sistema. Po drugi strani so se študije, ki preučujejo epigenetske mehanizme zlorabe drog, osredotočile na NAC v živalskih modelih odvisnosti, saj je to glavno območje integracije za nagrajevanje dražljajev.
Zasvojenost je kompleksen fenotip, ki ga uravnavajo tako genetski kot okoljski dejavniki. Informacije iz okolja možgani ali telo prepoznajo in posledično izzovejo odziv, ki pogosto vključuje spremembe v izražanju genov, kot je označeno z modrimi puščicami. Te interakcije med geni in okoljem se prenašajo z epigenetskimi mehanizmi, vključno z modifikacijami kromatina, metilacijo DNK in izražanjem nekodirajočih RNK. Ranljivost za zlorabo snovi ima tako genetske kot okoljske dejavnike tveganja, ki usklajeno delujejo na nastanek fenotipa, vendar je za pojav vedenjskega fenotipa potrebna izpostavljenost drogam zlorabe (označeno z rdečo puščico). Podrobnosti interakcij med geni in okoljem v celotnem življenjskem ciklu zasvojenosti so zelo ponavljajoče se in še vedno nepopolno razumljene. AMY, amigdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontalni korteks; SNP, enonukleotidni polimorfizmi; VTA, ventralno tegmentalno območje.
Študije na selektivno vzrejenih sevih podgan z visoko in nizko dovzetnostjo za odvisnost od morfija so potrdile vlogo genetske komponente pri razvoju odvisnosti od drog. Nadaljnje študije in uporaba selektivne vzreje na živalskih modelih so razkrile genetsko komponento pri preferiranju metamfetamina in etanola.
Sinaptična plastičnost, povezana z odvisnostjo od drog
Sinaptična plastičnost je možnost spreminjanja moči sinapse (velikost spremembe transmembranskega potenciala) kot odziv na aktivacijo postsinaptičnih receptorjev. Začetni odmerek narkotičnega zdravila potencira ekscitatorna aferentna vlakna do dopaminskih nevronov ventralnega tegmentalnega območja. Potenciranje ekscitatornih glutamatergičnih aferentov iz medialne prefrontalne skorje in ventralnega hipokampusa do srednje ostrih nevronov nucleus accumbens, ki izražajo receptor D1, je povezano z iskanjem drog. Za sprožitev takšne plastičnosti je običajno potreben dopamin. Mehanizmi izražanja se razlikujejo, metabotropni glutamatni receptorji pa lahko potenciranje omejijo. Značilnost ekscitatornega sinaptičnega prenosa je vstavitev glutamatnih receptorjev AMPA in v nekaterih primerih vstavitev kalcijevih receptorjev AMPA brez GluA2 v postsinaptično plazemsko membrano. Z zdravili povzročena plastičnost prenosa GABA se izraža s presinaptičnim mehanizmom, ki spreminja sproščanje GABA. Nevroni nucleus accumbens po izpostavljenosti zdravilu, zlasti ob uporabi kokaina, izražajo tudi receptorje AMPA, ki prepuščajo kalcij.
Izpostavljenost kokainu in opiatom uravnava skupno število funkcionalnih glutamatergičnih sinaps na jedru nucleus accumbens srednje ostrih nevronov, saj tihe sinapse izražajo receptor NMDA in ne izražajo receptorja AMPA.
Receptorje AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionska kislina, AMPAR), ki se po prvi izpostavljenosti narkotikom ponovno lokalizirajo, nadomestijo receptorji, ki vsebujejo GluA2 in se sintetizirajo de novo. V nucleus accumbens aktivacija receptorjev D1R in N-metil-D-aspartata (NMDAR) sproži pot MAP-kinaze-ERK, ki vpliva na transkripcijo. Poti nucleus accumbens, ki so podlaga za navade in zasvojenost, ter več področij nad njimi, ki prek glutamatergičnih nevronov inervirajo nucleus accumbens - prefrontalni korteks, ventralni hipokampus, bazolateralna amigdala in talamus - prejemajo dopamin iz dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju in se zdijo glavna mesta preoblikovanja dopaminskih poti. Področje, ki je deležno največ pozornosti, je medialna prefrontalna skorja s sestopajočimi glutamatergičnimi potmi iz medialne prefrontalne skorje do nucleus accumbens in več drugih subkortikalnih področij, povezanih z neprilagojenim vedenjem in ranljivostjo posameznika.
Na primer, acetilacija histonov je povezana z aktivacijo transkripcije, ta pa s povečanjem razdalje med nukleosomi, ki jo nadzorujejo histonske acetiltransferaze (HAT) in histonske deacetilaze (HDAC). Ponavljajoča se kronična izpostavljenost kokainu ali drugim psihostimulantom poveča splošno raven acetilacije histonov v nucleus accumbens (NAc), ključnem delu možganov, ki zagotavlja "nagrado". Kratkotrajno povečanje ravni acetilacije histonov določa vedenjski odziv na dejanje uživanja kokaina s spremembo izražanja promotorjev BDNF b Cdk5. To povzroči desenzibilizacijo izražanja c-Fos.
Sinaptično potenciranje je bilo opaženo v aferentnih vlaknih projekcijskih srednje ostrorobih nevronov D1 in D2 in je bilo posredovano s postsinaptičnim mehanizmom izražanja. Indukcijski mehanizmi teh sinaptičnih sprememb niso dovolj raziskani. S kronično izpostavljenostjo zdravilu se lahko vključi vse več vozlišč in poti. Dejansko anatomsko znanje in poskusi potrjujejo ta koncept.
Stimulacija bolj dorzalnega prelimbičnega območja spodbuja uživanje drog, medtem ko stimulacija bolj ventralnega infralimbičnega območja zavira ponovitev bolezni po smrti nevronov. Obe področji lahko vodita in zavirata iskanje drog, odvisno od trenutnih razmer in bolnikovih začetnih podatkov. Izboljšani model upošteva poti projekcij posameznih nevronov medialne prefrontalne skorje/jedra, ki se povezujejo v prelimbičnem in infralimbičnem območju, da bi dosegli jedro nucleus accumbens in njegovo lupino. Ob rednem dajanju zdravil aktivnost infralimbične regije prevlada nad aktivnostjo prelimbične regije, inaktivacija infralimbične regije pa ponovno vzpostavi namensko vedenje. Ta model predpostavlja, da se običajni kazalniki dosežejo ob prehodu iz prelimbične v infralimbično regijo. Vključena so tudi druga področja prefrontalne skorje, kot je orbitofrontalna skorja, katere disfunkcija lahko prispeva k zlorabi drog. Če imata medialna prefrontalna skorja in orbitofrontalna skorja vlogo pri obnavljanju afektivne vrednosti dražljajev in rezultata delovanja med namenskim vedenjem, je njuna disfunkcija lahko del patoloških stanj z odvisnostjo kot ključnim simptomom.
Razvoj odvisnosti od drog se začne s prvim zaužitjem in se postopoma utrjuje med ponavljajočim se, vendar nadzorovanim uživanjem drog. Z večanjem vnosa postane uživanje drog življenjskega pomena, kar privede do izgube nadzora. Ta razvoj je lahko odvisen od oblikovanja navade, ki postopoma postaja vse bolj izrazita in se na koncu kvalificira kot odvisnost.
Domneva se, da epigenetske spremembe, ki jih povzročajo snovi, prispevajo k okvari celičnih funkcij, saj vplivajo na procese, povezane z DNK. To pojasnjuje patogenezo odvisnosti od drog. Obetaven terapevtski potencial je usmerjen v ključne epigenetske spremembe za zdravljenje odvisnosti.
Posttranslacijske modifikacije (PTM) histonov spreminjajo prostorsko strukturo kromatina in nadzirajo procese, povezane z DNK. Histonske podenote se lahko modificirajo z acetilacijo, metilacijo, fosforilacijo, ribozilacijo ADP, ubikvitilacijo in sumoilacijo itd. Histonske PTM so reverzibilne: dinamično jih izvajajo zapisovalni proteini, ki jih prepoznajo bralni proteini, ki posredujejo celični odziv, odstranijo pa jih brisalni proteini. Izražanje in delovanje številnih proteinov, ki pišejo, brišejo in berejo, sta spremenjena tako pri ljudeh z odvisnostjo kot pri živalskih modelih odvisnosti. Ponovna vzpostavitev normalnega delovanja teh beljakovin zaradi farmakoterapije je nova niša za razvoj novega zdravljenja odvisnosti od drog.
v odsotnosti uživanja drog srednje ostrorobi nevroni v nucleus accumbens prejemajo dopaminergične signale iz ventralnega tegmentalnega območja in glutamatergične signale iz več kortikalnih in talamičnih regij možganov. Ti srednje ostri nevroni sprejemajo in integrirajo signale sistema nagrajevanja. Ravnovesje encimov, ki pišejo in brišejo v jedrih teh nevronov, pa zagotavlja normalno obdelavo nagradnih signalov, potrebnih za preživetje. V jedru nucleus accumbens sta dve vrsti srednje ostrorobih nevronov: D1-tip in D2-tip, poimenovana po dopaminskem receptorju, ki ga pretežno izražajo. Na sliki so prikazani samo nevroni tipa D1. Na spodnjem delu: Kronična uporaba drog poruši ravnovesje regulatornih beljakovin, ki pišejo in brišejo, kar povzroči epigenetske prilagoditve na določenih lokusih v jedru srednje ostrorobih nevronov.
Prilagoditve in indukcija transkripcijskih dejavnikov (na primer DFosB), ki jih povzročajo droge, povzročijo transkripcijske spremembe v številnih genih, vključno z geni, ki kodirajo nevrotransmiterske receptorje, citoskeletne beljakovine in ionske kanale. Zaradi teh transkripcijskih prilagoditev se spremeni morfologija srednje ostrorobih nevronov (na primer pokaže se povečanje gostote dendritičnih hrbtenic), spremeni pa se tudi fiziološka funkcija procesov nagrajevanja. To je osnova za vedenjske neprilagojenosti, ki določajo zasvojenost.
Nagradno vezje v možganih je podobno pri vseh vrstah in se aktivira pri drogah zlorabe. Glavne možganske regije, vključene v mezolimbično pot nagrajevanja, so prikazane v možganih človeka (A) in glodalcev (B): dopaminergični nevroni (zeleno) v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) se projicirajo v nucleus accumbens (NAC), prefrontalni korteks (PFC), amigdalo (AMY) in hipokampus (HPC). NAC prejema tudi glutamatergično (rdeča) inervacijo iz PFC, AMY in HPC. Čeprav so mehanizmi delovanja specifični za vsako zdravilo posebej, večina drog zlorabe poveča dopaminergično signalizacijo iz VTA v druge regije nagradnega vezja. Študije, ki so preučevale prispevek genetskih dejavnikov k fenotipu zasvojenosti, so se osredotočile na ugotavljanje označevalcev pri ranljivih ljudeh, ki verjetno povzročajo spremenjeno občutljivost in delovanje mezolimbičnega dopaminskega sistema. Po drugi strani so se študije, ki preučujejo epigenetske mehanizme zlorabe drog, osredotočile na NAC v živalskih modelih odvisnosti, saj je to glavno območje integracije za nagrajevanje dražljajev.
Zasvojenost je kompleksen fenotip, ki ga uravnavajo tako genetski kot okoljski dejavniki. Informacije iz okolja možgani ali telo prepoznajo in posledično izzovejo odziv, ki pogosto vključuje spremembe v izražanju genov, kot je označeno z modrimi puščicami. Te interakcije med geni in okoljem se prenašajo z epigenetskimi mehanizmi, vključno z modifikacijami kromatina, metilacijo DNK in izražanjem nekodirajočih RNK. Ranljivost za zlorabo snovi ima tako genetske kot okoljske dejavnike tveganja, ki usklajeno delujejo na nastanek fenotipa, vendar je za pojav vedenjskega fenotipa potrebna izpostavljenost drogam zlorabe (označeno z rdečo puščico). Podrobnosti interakcij med geni in okoljem v celotnem življenjskem ciklu zasvojenosti so zelo ponavljajoče se in še vedno nepopolno razumljene. AMY, amigdala; HPC, hipokampus; PFC, prefrontalni korteks; SNP, enonukleotidni polimorfizmi; VTA, ventralno tegmentalno območje.
Študije na selektivno vzrejenih sevih podgan z visoko in nizko dovzetnostjo za odvisnost od morfija so potrdile vlogo genetske komponente pri razvoju odvisnosti od drog. Nadaljnje študije in uporaba selektivne vzreje na živalskih modelih so razkrile genetsko komponento pri preferiranju metamfetamina in etanola.
Sinaptična plastičnost, povezana z odvisnostjo od drog
Sinaptična plastičnost je možnost spreminjanja moči sinapse (velikost spremembe transmembranskega potenciala) kot odziv na aktivacijo postsinaptičnih receptorjev. Začetni odmerek narkotičnega zdravila potencira ekscitatorna aferentna vlakna do dopaminskih nevronov ventralnega tegmentalnega območja. Potenciranje ekscitatornih glutamatergičnih aferentov iz medialne prefrontalne skorje in ventralnega hipokampusa do srednje ostrih nevronov nucleus accumbens, ki izražajo receptor D1, je povezano z iskanjem drog. Za sprožitev takšne plastičnosti je običajno potreben dopamin. Mehanizmi izražanja se razlikujejo, metabotropni glutamatni receptorji pa lahko potenciranje omejijo. Značilnost ekscitatornega sinaptičnega prenosa je vstavitev glutamatnih receptorjev AMPA in v nekaterih primerih vstavitev kalcijevih receptorjev AMPA brez GluA2 v postsinaptično plazemsko membrano. Z zdravili povzročena plastičnost prenosa GABA se izraža s presinaptičnim mehanizmom, ki spreminja sproščanje GABA. Nevroni nucleus accumbens po izpostavljenosti zdravilu, zlasti ob uporabi kokaina, izražajo tudi receptorje AMPA, ki prepuščajo kalcij.
Izpostavljenost kokainu in opiatom uravnava skupno število funkcionalnih glutamatergičnih sinaps na jedru nucleus accumbens srednje ostrih nevronov, saj tihe sinapse izražajo receptor NMDA in ne izražajo receptorja AMPA.
Receptorje AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionska kislina, AMPAR), ki se po prvi izpostavljenosti narkotikom ponovno lokalizirajo, nadomestijo receptorji, ki vsebujejo GluA2 in se sintetizirajo de novo. V nucleus accumbens aktivacija receptorjev D1R in N-metil-D-aspartata (NMDAR) sproži pot MAP-kinaze-ERK, ki vpliva na transkripcijo. Poti nucleus accumbens, ki so podlaga za navade in zasvojenost, ter več področij nad njimi, ki prek glutamatergičnih nevronov inervirajo nucleus accumbens - prefrontalni korteks, ventralni hipokampus, bazolateralna amigdala in talamus - prejemajo dopamin iz dopaminskih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju in se zdijo glavna mesta preoblikovanja dopaminskih poti. Področje, ki je deležno največ pozornosti, je medialna prefrontalna skorja s sestopajočimi glutamatergičnimi potmi iz medialne prefrontalne skorje do nucleus accumbens in več drugih subkortikalnih področij, povezanih z neprilagojenim vedenjem in ranljivostjo posameznika.
Na primer, acetilacija histonov je povezana z aktivacijo transkripcije, ta pa s povečanjem razdalje med nukleosomi, ki jo nadzorujejo histonske acetiltransferaze (HAT) in histonske deacetilaze (HDAC). Ponavljajoča se kronična izpostavljenost kokainu ali drugim psihostimulantom poveča splošno raven acetilacije histonov v nucleus accumbens (NAc), ključnem delu možganov, ki zagotavlja "nagrado". Kratkotrajno povečanje ravni acetilacije histonov določa vedenjski odziv na dejanje uživanja kokaina s spremembo izražanja promotorjev BDNF b Cdk5. To povzroči desenzibilizacijo izražanja c-Fos.
Sinaptično potenciranje je bilo opaženo v aferentnih vlaknih projekcijskih srednje ostrorobih nevronov D1 in D2 in je bilo posredovano s postsinaptičnim mehanizmom izražanja. Indukcijski mehanizmi teh sinaptičnih sprememb niso dovolj raziskani. S kronično izpostavljenostjo zdravilu se lahko vključi vse več vozlišč in poti. Dejansko anatomsko znanje in poskusi potrjujejo ta koncept.
Stimulacija bolj dorzalnega prelimbičnega območja spodbuja uživanje drog, medtem ko stimulacija bolj ventralnega infralimbičnega območja zavira ponovitev bolezni po smrti nevronov. Obe področji lahko vodita in zavirata iskanje drog, odvisno od trenutnih razmer in bolnikovih začetnih podatkov. Izboljšani model upošteva poti projekcij posameznih nevronov medialne prefrontalne skorje/jedra, ki se povezujejo v prelimbičnem in infralimbičnem območju, da bi dosegli jedro nucleus accumbens in njegovo lupino. Ob rednem dajanju zdravil aktivnost infralimbične regije prevlada nad aktivnostjo prelimbične regije, inaktivacija infralimbične regije pa ponovno vzpostavi namensko vedenje. Ta model predpostavlja, da se običajni kazalniki dosežejo ob prehodu iz prelimbične v infralimbično regijo. Vključena so tudi druga področja prefrontalne skorje, kot je orbitofrontalna skorja, katere disfunkcija lahko prispeva k zlorabi drog. Če imata medialna prefrontalna skorja in orbitofrontalna skorja vlogo pri obnavljanju afektivne vrednosti dražljajev in rezultata delovanja med namenskim vedenjem, je njuna disfunkcija lahko del patoloških stanj z odvisnostjo kot ključnim simptomom.
Razvoj odvisnosti od drog se začne s prvim zaužitjem in se postopoma utrjuje med ponavljajočim se, vendar nadzorovanim uživanjem drog. Z večanjem vnosa postane uživanje drog življenjskega pomena, kar privede do izgube nadzora. Ta razvoj je lahko odvisen od oblikovanja navade, ki postopoma postaja vse bolj izrazita in se na koncu kvalificira kot odvisnost.
Last edited by a moderator: