Nikotin je strukturno in funkcionalno podoben enemu glavnih mediatorjev živčnega sistema - acetilholinu, zato je njegov agonist: lahko vpliva na eno od vrst receptorjev - nikotinske acetilholinske receptorje (nAChR) - in povzroči odziv. Pomembno je poudariti, da je nAChR inotropen, kar pomeni, da ko se agonist veže na receptor, prepusti tok ionov. Acetilholinski receptor tipa N prepušča predvsem ione Na+, v manjši meri pa tudi dvovalentne katione. Ne prepušča pa anionov. Vsi ti tokovi ionov so ustvarjeni z edinim namenom, da sprožijo kaskado reakcij, ki posledično zagotovijo ustrezen biološki odziv v kateri koli strukturi, ki je dovzetna za tovrstne signale. Od tod vsi učinki nikotina: ne deluje na določen sistem ali anatomsko področje živčnega sistema, temveč na enega najpogostejših receptorjev v telesu. Ima dostop do različnih telesnih struktur, predvsem pa do osrednjega živčnega sistema. Pri tem ima pomembno vlogo dejstvo, da nikotin precej zlahka prehaja skozi krvno-možgansko pregrado (BBB), saj je dušikov atom v njem terciarni, za razliko od acetilholina, v katerem je kvartarni, in ne more prodreti skozi biološke pregrade.
Ker nikotin neposredno vpliva na osrednji živčni sistem, so ljudje začeli iskati razlog in ga našli. A niti enega niso našli. Vlogo so imeli tudi vsevedni genetiki: če so se situacije lotili z njihove strani, so našli veliko več kot en gen, povezan z razvojem odvisnosti od nikotina. Molekularni biologi niso zaostajali - objekte svoje pozornosti so našli tako v osrednjem živčevju kot zunaj njega.
Eden izmed najbolj priljubljenih razlogov je podobnost nikotina z acetilholinom. Večina nAChR v osrednjem živčevju se nahaja presinaptično in modulira sproščanje acetilholina, dopamina, serotonina, glutamata, gama-aminomaslene kisline (GABA) in noradrenalina. nAChR se lahko nahajajo tudi postsinaptično, na primer na dopaminergičnih nevronih v ventralnem tegmentalnem območju (VTA). Dva najpogosteje izražena nAChR-ja v možganih sta α4β2 ali α7 nAChR-ja. Stimulacija nAChRs α4β2, ki se nahajajo na dopaminergičnih nevronih v ventralnem tegmentalnem območju, spremeni njihovo proizvodnjo nevrotransmiterjev iz toničnega v fazni način. Ta dogodek povzroči na primer povečanje sproščanja dopamina v sosednjih jedrih in ventralnem tegmentalnem območju, ki je začetek mezokortikalnih in mezolimbičnih dopaminskih poti. Ventralno tegmentalno območje je široko vpleteno v sisteme nagrajevanja oziroma je skupek številnih živčnih poti.
Hipokampus.
Hipokampus je del limbičnega sistema. Sodeluje pri oblikovanju čustev, ohranjanju pozornosti, shranjevanju kratkoročnega spomina in njegovem pretvarjanju v dolgoročni spomin. Oblikuje tudi prostorski spomin, zaradi katerega se bolje orientiramo na terenu in najdemo najkrajšo pot do cilja. Hkrati opravlja tudi nasprotne funkcije: pozabljanje, filtriranje potrebnih od nepotrebnih informacij. Omeniti velja, da je eden od zgodnjih diagnostičnih znakov Alzheimerjeve bolezni izguba volumna tkiva hipokampusa. Ta čudovita struktura izraža velike količine nAchR (z njihovo aktivacijo sta povezani sinaptična plastičnost in dolgotrajna aktivnost hipokampusa): učinek nikotina na te receptorje posnema delovanje običajnega posrednika. Hipokampus prejema holinergične aferentne projekcije iz dentatnega girusa, bazalnih jeder, frenuluma (habenule) in tegmentalnega območja. Poleg tega je dokazano, da so v hipokampusu izraženi glukokortikoidni receptorji, pa tudi cel kup metabotropnih glutamatnih receptorjev, ki se glede na učinek delijo na AMPA in NMDA, glede na vpliv na ekscitotoksičnost pa na 3 skupine: prva skupina - mGlu1, mGlu5; druga skupina - mGlu2, mGlu3; tretja skupina - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulacija teh receptorjev ima vznemirljiv učinek na nevrone, poleg tega se poveča vsebnost Ca2+. Gostota ionotropnih glutamatnih receptorjev AMPA in NMDA je tam še večja. Zanimivo je, da metabotropni receptorji uravnavajo delovanje ionotropnih, aktivirajo znotrajcelične signalne kaskade, ki vodijo do modifikacije drugih beljakovin, na primer ionskih kanalov. To lahko sčasoma spremeni vzdražljivost sinapse, na primer z zaviranjem nevrotransmisije ali modulacijo ali celo indukcijo postsinaptičnih reakcij: prva skupina poveča aktivnost receptorjev NMDA in tveganje ekscitotoksičnosti, skupini 2 in 3 pa te procese zavirata. Ekscitotoksičnost je patološki proces, ki vodi do poškodb in smrti živčnih celic pod vplivom nevrotransmiterjev, ki lahko hiperaktivirajo receptorje NMDA in AMPA. Hkrati prevelik vnos kalcija v celico aktivira številne encime (fosfolipaze, endonukleaze, proteaze), ki uničujejo citosolne strukture. Prevelik vnos kalcija povzroči tudi začetek celične apoptoze, ki ima nedvomno vlogo v patogenezi različnih nevrodegenerativnih bolezni.
Poleg tega hipokampus izraža oreksinske receptorje prvega tipa (OX1) (za oreksine, ki jih izloča hipotalamus in imajo eno ključnih vlog pri uravnavanju spanja/bujnosti ter tudi splošne presnove), pa tudi receptorje za leptin, zato jih bomo opisali v okviru hipotalamusa. Obstajajo dela, ki dokazujejo, da akutno in kronično uživanje nikotina izboljša delovni spomin, blokada receptorjev pa, nasprotno, povzroči oslabitev asimilacije in pomnjenja informacij pri poskusnih osebah. Poleg teh opažanj se nekateri kognitivni simptomi Alzheimerjeve bolezni izboljšajo s klinično uporabo zaviralcev acetilholinesteraze. Vendar povišane ravni nikotina ne vplivajo selektivno na nAChR, obstajajo pa dokazi o vpletenosti obeh (nikotinskih in muskarinskih) receptorjev v procese učenja in pomnjenja.
S hibridizacijo mRNA je bilo ugotovljeno, da sta podenoti α7 in β2 izraženi v večjem številu kot druge, čeprav so na splošno prisotne vse vrste podenot. Hkrati je njihovo izražanje večje v internevronih, vendar se izkaže, da je večina piramidnih močno izpostavljenih tem podenotam. To je pomembno, saj je prav sestava nAChRs tista, ki narekuje njihove farmakološke lastnosti in določa potek sprememb membranskega potenciala, vključno z relativno velikostjo sprememb znotrajceličnega Ca2+. Tok kalcija od zunaj spodbuja njegovo sproščanje iz znotrajceličnih zalog. To je vloga nikotina kot regulatorja in po potrebi ojačevalca sproščanja nevrotransmiterja. Čeprav so nAChR-i ionski kanali za Na+ in K+, je povečanje koncentracije znotrajceličnega kalcija tisto, ki vpliva na sproščanje prenašalcev: poveča se količina glutamata, zmanjša količina GABA in poveča raven adrenalina.
Zanimivo je, da kombinacija presinaptičnega sproščanja glutamata, ki ga povzroči nikotin, in postsinaptične depolarizacije (samo z nikotinom) daje stabilno in visoko povečanje koncentracije znotrajceličnega kalcija, kar zagotavlja razvpito sinaptično plastičnost.
Na postsinaptičnem nevronu so med drugim izraženi ionotropni glutamatni receptorji AMPA in NMDA. Dve obliki od NMDA odvisne dolgotrajne potenciranosti (LTP) v hipokampalnih sinapsah regije C1 lahko razvrstimo glede na njuno občutljivost na zaviralce proteinske kinaze A (PKA). Raven PKA ima ključno vlogo pri oblikovanju dolgoročnega spomina, za katerega je odgovoren hipokampus. Molekularni mehanizmi delovanja nikotina na oblikovanje spomina še niso povsem razjasnjeni, vendar obstajajo nekatere ugotovitve: kratkoročni spomin se ocenjuje v časovnem intervalu do 2 uri po treningu, dolgoročni spomin pa presega 4. Tako so ob izpostavljenosti nikotinu izmerili raven PKA v različnih časovnih intervalih in izkazalo se je, da se od začetne ravni do 2-3 ur skoraj ni spremenila. Takoj po 4 urah pa se je precej močno povečala. Povečanje je bilo zabeleženo tudi po 8 in 24 urah.
Odvisnost ravni proteinske kinaze A od časa, ki je pretekel od vnosa nikotina (levo - zadnji hipokampus, desno -prednji hipokampus). V poskusu sta bila dana fiziološka raztopina in nikotin: ST, NT - vnos fiziološke raztopine in nikotina, ki mu je sledil trening, SH, NH - vnos nikotina in fiziološke raztopine, ki mu je sledilo vzdrževanje v normalnih pogojih.
Tako naj bi nikotin spodbujal dolgoročni spomin, čeprav ni povsem jasno, kako natančno: ali se osredotoča na kratkoročni spomin, ki nato okrepi dolgoročni, ali pa neposredno vpliva na slednjega. Eno je gotovo - nikotin potencira kopičenje, shranjevanje in reprodukcijo informacij iz dolgoročnega spomina. To dokazuje tudi merjenje ravni zunajcelično reguliranih signalnih kinaz (ERK½), ki imajo po drugi strani eno glavnih vlog pri oblikovanju spomina, njihova inhibicija pa nikotinu ne omogoča modulacije hipokampusa, kar še enkrat potrjuje njihovo vlogo pri oblikovanju spomina. Zaenkrat se vse razlage omejujejo na dejstvo, da so receptorji α4β2 v hipokampusu izraženi v velikih količinah in v notranjost prevajajo kalcij, ki ne povzroča le depolarizacije, temveč v nekaterih primerih služi tudi kot znotrajcelični glasnik, ki aktivira signalne poti, v katerih sodelujeta PKA in ERK½, kar vodi do zgoraj omenjenih učinkov.
Tako prenosu vznemirljivega signala sledi povečanje znotrajceličnega kalcija, kar okrepi vse funkcije hipokampusa. Tudi vlogo nikotina pri modulaciji kognitivnih procesov določa indukcija gama-frekvenčnih oscilacij v skorji (30-80 Hz) prek nikotinskih receptorjev. Podoben učinek ima aktivacija kainatnih receptorjev: to je povezano z izboljšanjem učenja, spomina in pozornosti. Hkrati pa stimulacija D3-receptorjev za dopamin zavira ta ritem. Na splošno pa njihova stimulacija deluje "nasproti" acetilholinu in povzroča kognitivno depresijo, poslabšanje delovnega spomina ter je na splošno osumljena kot eden od vzrokov Alzheimerjeve bolezni, shizofrenije in Parkinsonove bolezni. Antagonisti teh receptorjev se v nekaterih primerih uporabljajo kot antipsihotiki.
Poleg nAChR so v hipokampusu izraženi tudi glukokortikoidni receptorji: nikotin aktivira simpatični sistem, pod njegovim vplivom se aktivirajo nadledvične žleze in sproščajo zloglasne glukokortikoide. Poleg njihovih dobro znanih vlog, kot so povečanje krvnega tlaka, ravni glukoze v krvi in srčnega utripa, obstaja še zanimivejši učinek: glukokortikoidi povečajo občutljivost miokarda na kateholamine, hkrati pa imajo sistemski učinek na kateholaminske receptorje, s številnimi njihovimi ligandi preprečijo njihovo desenzibilizacijo. Kainatni receptorji tvorijo ionske kanale, prepustne za natrijeve in kalijeve ione. Količina natrija in kalija, ki lahko preide skozi kanal na sekundo (njuna prevodnost), je podobna kanalom receptorja AMPA. Vendar pa naraščanje in upadanje postsinaptičnih potencialov, ki jih ustvarja kainatni receptor, potekata počasneje kot pri receptorju AMPA. Kainatni receptorji imajo pomembno vlogo na zunajsinaptičnih membranah, zlasti na aksonih. Aktivacija teh zunajsinaptičnih receptorjev vodi do olajšanja akcijskih potencialov v hipokampalnih mozaičnih vlaknih in internevronih. Do njihove aktivacije pride na enak način kot pri NMDA - povečanje znotrajceličnega kalcija v ozadju zaradi delovanja nAChR in drugih ionotropnih glutamatnih receptorjev na splošno, kar seveda naredi delovanje nevronov bolj "dinamično".
Obstajajo dokazi, da kajenje zavira MAO, vendar je bilo dokazano, da ga zavirajo tudi drugi produkti zgorevanja tobaka, čeprav ni jasno kateri. Kljub temu je, če se nikotin daje s kajenjem, zaviranje MAO očitno v vsakem primeru. Zato lahko govorimo o učinku tudi na metabotropne serotoninske receptorje 5-HT4, ki so v hipokampusu prisotni v majhnem številu. Natančneje, ne smemo govoriti o samih receptorjih, temveč o zaviranju razgradnje serotonina, ki posreduje njegove učinke. V hipokampusu se nahajajo tudi številni kanabinoidni receptorji. Če želimo izvedeti več o njih, se lahko sklicujemo na študijo, ki je pokazala, da aktivacija kanabinoidnih receptorjev prispeva k povečani proizvodnji acetilholina v tistih nevronih, kjer so izraženi skupaj - predvsem v skorji, hipokampusu, striatumu. Tako učinek nikotina povzroči zmanjšanje inhibicije hipokampalnih nevronov. Redna izpostavljenost nikotinu povzroči tudi povečanje števila receptorjev. Zato se ob prenehanju uživanja nikotina hipokampus zavre. Posledično se zmanjšajo koncentracija, pozornost, poslabša se spomin, pojavijo se motnje razpoloženja in presnovne motnje ter motnje ciklov spanja/bujenja.
Prefrontalna skorja.
Dorzalna prefrontalna skorja je najbolj povezana s predeli možganov, ki so odgovorni za pozornost, kognitivne dejavnosti in motorične sposobnosti, ventralna prefrontalna skorja pa je povezana s predeli možganov, odgovornimi za čustva. Medialna prefrontalna skorja sodeluje pri nastanku tretje in četrte faze počasnega spanca (te faze se imenujejo "globoko spanje"), njena atrofija pa je povezana z zmanjšanjem razmerja med časom globokega spanja in celotnim časom spanja. To povzroči poslabšanje konsolidacije spomina, tj. njegovega prenosa iz kratkoročnega v dolgoročni spomin. Ena od osnovnih funkcij prefrontalnega korteksa je kompleksno upravljanje duševnih in gibalnih dejavnosti v skladu z notranjimi cilji in načrti. Ima pomembno vlogo pri oblikovanju zapletenih kognitivnih struktur in akcijskih načrtov, odločanju, nadzoru in uravnavanju tako notranjih kot zunanjih dejavnosti, kot sta socialno vedenje in interakcija.
Nadzorne funkcije prefrontalnega korteksa se kažejo v razlikovanju nasprotujočih si misli in motivov ter izbiri med njimi, diferenciaciji in integraciji predmetov in konceptov, predvidevanju posledic te dejavnosti in njenem prilagajanju v skladu z želenim rezultatom, čustveni regulaciji, volitivnem nadzoru, koncentraciji pozornosti na potrebne predmete. Prefrontalni korteks je močno povezan z limbičnim sistemom, čeprav mu ne pripada povsem: je bolj "racionalen". Pošilja prepovedujoče signale, ki ji pomagajo držati limbični sistem pod nadzorom. Z drugimi besedami, določa možnost, da razmišljamo racionalno in ne le s čustvi. Kadar se zmanjša aktivnost ali pride do poškodbe tega področja možganov, zlasti v njegovem levem delu, prefrontalna skorja ne more več ustrezno vplivati na limbični sistem, kar lahko povzroči večjo nagnjenost k depresiji, vendar le, če limbični sistem postane hiperaktiven. Klasična ilustracija tega so lahko bolniki, ki so utrpeli krvavitev v levem čelnem režnju možganov. Šestdeset odstotkov teh bolnikov v prvem letu po možganski kapi razvije hudo depresijo. V zvezi s tem se razkriva povezanost med kajenjem in depresijo, motnjami pozornosti in podobnimi motnjami. Prefrontalna skorja je vzajemno povezana tudi s stebelnim aktivacijskim sistemom, delovanje prefrontalnih regij pa je močno odvisno od ravnovesja med aktivacijo in inhibicijo. Prefrontalna skorja je bogata z acetilholinskimi receptorji, D4, glutamatom in GABA. Dejstvo je, da prefrontalna skorja opravlja veliko kompleksnih funkcij, treba jih je sestaviti in urediti, zato se splača nekje aktivirati glutamat ali acetilholin, drugje pa ju upočasniti.
Amigdala.
Amigdala zaradi svojih povezav s hipotalamusom vpliva na endokrini sistem in tudi na reproduktivno vedenje. Funkcije amigdale so povezane z zagotavljanjem obrambnega vedenja, vegetativnih, motoričnih, čustvenih reakcij, motivacije pogojnega refleksnega vedenja. Očitno so neposredno povezane z razpoloženjem osebe, njenimi občutki, instinkti in morda tudi s spominom na nedavne dogodke. Amigdala se s številnimi svojimi jedri odziva na vidne, slušne, interoceptivne, vohalne in kožne dražljaje. Vsi ti dražljaji vplivajo na aktivnost jeder amigdale, tj. jedra amigdale so polisenzorična. Odziv jedra na zunanje dražljaje traja praviloma do 85 ms, tj. bistveno manj kot odziv nove skorje na takšne dražljaje. Amigdala ima pomembno vlogo pri oblikovanju čustev.
Pri ljudeh in živalih ta podkožna možganska struktura sodeluje pri oblikovanju negativnih (strah) in pozitivnih čustev (zadovoljstvo), pri oblikovanju spomina, zlasti nedavnega in asociativnega. Motnje v delovanju amigdale pri ljudeh povzročajo različne oblike patološkega strahu, agresije, depresije, posttravmatskega šoka. V amigdali je veliko glukokortikoidnih receptorjev, zato je še posebej občutljiva na stres. V njej so tudi delta (δ) opioidni receptorji (DOP), odgovorni za analgezijo, antidepresivne učinke, telesno odvisnost, in kappa-opioidni receptorji (KOP), ki povzročajo aforijo, miozo, zaviranje nastajanja ADH. Ob aktivaciji opioidnega receptorja se zavre adenilat ciklaza, ki ima pomembno vlogo pri sintezi sekundarnega glasnika cAMP (cAMP) in pri regulaciji ionskih kanalov. Zapiranje potencialno odvisnih kalcijevih kanalov v presinaptičnem nevronu vodi do zmanjšanja sproščanja ekscitatornih nevrotransmitorjev (kot je glutamat). Aktivacija kalijevih kanalov v postsinaptičnem nevronu pa povzroči hiperpolarizacijo membrane. S tem se zmanjša občutljivost nevrona na ekscitatorne nevrotransmiterje. Sistemsko dajanje nikotina povzroči sproščanje endogenih opioidov (endorfinov, enkefalinov in dinorfinov).
Poleg tega sistemsko dajanje nikotina povzroči sproščanje metionin-enkefalina v dorzalnih rogovih hrbtenjače. Tako ima nikotin akutne nevrofiziološke učinke, vključno z antinociceptivnim učinkom, poleg tega pa lahko aktivira os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA). Vpletenost endogenega opioidnega sistema v analgezijo posredujeta α4β2 in α7 nAChRs, medtem ko aktivacijo osi HNZ posreduje α4β2 in ne α7. To raziskovalce napeljuje na misel, da učinke nikotina na endogeni opioidni sistem posreduje α7 in ne α4β2. Antagonist opioidnih receptorjev nalokson (NLX) po večkratnem dajanju povzroči umik od nikotina, umik od nikotina, ki ga povzroči NLX, pa zavre uvedba antagonista opioidnih receptorjev. Umik nikotina, ki ga povzroči NLX, zavre tudi uvedba antagonista α7, ne pa tudi antagonista α4β2. Če povzamemo, ti podatki kažejo, da analgezijo, povzročeno z NLX, in razvoj telesne odvisnosti posredujejo endogeni opioidni sistemi prek a7 nAchRsF. Glutamatni receptorji AMPA in receptorji za oksitocin, ki prek svojih receptorjev aktivirajo amigdalo, in samo dejstvo, da aktivirajo amigdalo, povzročajo enake učinke: zmanjšanje anksioznosti in spodbujanje socialnih interakcij, spodbujevalni učinek. Zanimivo je, da receptorji za nevropeptid Y modulirajo delovanje receptorjev GABA in NMDA, kar ima na koncu že omenjeni stimulativni učinek.
V amigdali je velika gostota receptorjev D1, ki so povezani z G-proteini in aktivirajo adenilat ciklazo. Imajo tudi postsinaptično inhibicijo, kar je odlična "varovalka" zaradi dejstva, da je prekomerna stimulacija amigdale v pogojih depresije in kroničnega stresa povezana s povečano anksioznostjo in agresijo. Prav zaradi oblikovanja čustev kot odziva na dajanje nikotina in oblikovanja spomina, reakcij, refleksov. Amigdala ima pomembno vlogo pri zasvojenosti z nikotinom in posredovanju njegovih učinkov.
Hipotalamus.
Zadnja od najpomembnejših tarč nikotina v osrednjem živčevju je hipotalamus. Stik z nikotinom aktivira nevrone POMK, ki po navedbah članka v reviji Science z aktivacijo zmanjšajo apetit. Prav tako so nevroni POMK vključeni v analgetične reakcije, ki so bile opisane zgoraj. Poleg tega nikotin poveča izločanje nevropeptida Y. Vendar o tem nevropeptidu ni vse jasno, kar bomo obravnavali v nadaljevanju. Hipotalamus izraža tudi receptorje za leptin, za oreksine (OX2), poleg tega pa izloča tudi oreksine. Oreksini (znani tudi kot hipokretina 1 in 2) imajo vlogo pri uravnavanju apetita, spanja in odvisnosti od nekaterih narkotičnih snovi. Če oreksinov primanjkuje, se razvijeta narkolepsija in debelost, kljub temu da lahko pride do izgube apetita. Če je oreksinov preveč, se pojavita nespečnost in anoreksija. Aktivnost oreksinov je povezana tudi s presnovnimi procesi (lipoliza), povišanim krvnim tlakom in celo s procesi uravnavanja menstrualnega cikla pri ženskah ter uravnavanja izražanja genov v Sertolijevih celicah pri moških. Zdi se, da se odzivajo tudi na raven glukoze v krvi.
Pokazalo se je, da kronično uživanje nikotina poveča raven oreksinov, čeprav ni jasno, kako. Avtorji se omejujejo na mnenje, da se učinek pojavi prek mehanizma, odvisnega od α4β2, kar je razkrila več kot ena metoda imunohistokemije. Glavni pokazatelj je bila raven podenot MRNA nikotinskega receptorja. Osebno bi domneval, da je vse to posledica aktivacije oreksinskih nevronov (mimogrede, teh ni tako veliko, le nekaj tisoč na možgane, imajo pa projekcije v druga pomembna območja).
Omeniti je treba, da vnos nikotina povzroči sproščanje noradrenalina iz paraventrikularnega jedra hipotalamusa. Mimogrede, enako se bo istočasno zgodilo v amigdali prek potenciranja NMDA in prek kaskad, ki vključujejo dušikov oksid. Ker je hipotalamus zelo tesno povezan s hipofizo, je nujno omeniti, da so v poskusih o interakciji hipofize z nikotinom nazadnje ugotovili, da se oksitocin sprošča ločeno od vazopresina in da nikotin specifično povzroča povečanje sproščanja slednjega. Ta podatek je bil za človeštvo pomemben - s tem so pojasnili nejasne učinke: intrakarotidno ali intravensko dajanje nikotina je spremljalo zvišanje krvnega tlaka, intraspinalno dajanje majhnih odmerkov pa njegovo znižanje; k tem učinkom se bomo vrnili v naslednjem delu članka.
"Periferni" učinki nikotina.
Znano je, da nikotin aktivira simpatični sistem, in na splošno so predvidljivi vsi naslednji dogodki: zviša se krvni tlak, poveča se srčni utrip, zaradi proizvodnje glukokortikoidov v nadledvičnih žlezah se povečata gibljivost in tesnoba. Medtem imajo glukokortikoidi lastnost uravnavanja vnetja in imunskega odziva. Povečajo nevtrofilopoezo in povečajo vsebnost nevtrofilnih granulocitov v krvi. Povečajo tudi odziv razvoja nevtrofilnih celic v kostnem mozgu na rastna dejavnika G-CSF in GM-CSF ter na interlevkine, zmanjšajo škodljive učinke obsevanja in kemoterapije malignih tumorjev na kostni mozeg ter zmanjšajo stopnjo nevtropenije, ki jo ti učinki povzročajo. Zaradi tega se glukokortikoidi v medicini pogosto uporabljajo pri nevtropeniji, ki jo povzročata kemoterapija in radioterapija, ter pri levkemijah in limfoproliferativnih boleznih. Vendar to še ni konec: acetilholin je preganglijski mediator v simpatičnem sistemu, ki povzroča sproščanje adrenalina in njegove simpatične učinke. Zavirajo delovanje različnih encimov, ki uničujejo tkiva - proteaz in nukleaz, matriksnih metaloproteinaz, hialuronidaze, fosfolipaze A2 in drugih, zavirajo sintezo prostaglandinov, kininov, levkotrienov in drugih vnetnih mediatorjev iz arahidonske kisline. Zmanjšujejo tudi prepustnost tkivnih pregrad in žilnih sten, zavirajo izločanje tekočine in beljakovin v žarišče vnetja, migracijo levkocitov v žarišče (kemotaksa) in proliferacijo vezivnega tkiva v žarišču, stabilizirajo celične membrane, zavirajo peroksidacijo lipidov, nastajanje prostih radikalov v žarišču vnetja in številne druge procese, ki imajo vlogo pri razvoju vnetja. Izražanje imunostimulativnih ali imunosupresivnih učinkov je odvisno od koncentracije glukokortikoidnih hormonov v krvi. Dejstvo je, da je subpopulacija T-supresorjev bistveno bolj občutljiva na depresivne učinke nizkih koncentracij glukokortikoidov kot subpopulacije T-helperjev in T-killerjev ter celic B.
. Omeniti velja tudi, da ima nikotin poseben vazokonstrikcijski učinek, zato so lahko nekatere težave pri nosečnicah neposredno povezane z nezadostno prekrvavitvijo ploda. Obstaja povezava med kajenjem med nosečnostjo in razvojem debelosti pri otroku v povprečju v starosti 9 let. Ni znano, ali je to posledica učinka nikotina na razvijajoči se hipotalamus in s tem posledično motenj endokrinega sistema, vendar je za zdaj ta hipoteza najpogostejša. Potrjen primer endokrinološkega učinka nikotina posebej (v vseh predstavljenih poskusih so nosečim/ doječim samicam na različne načine vbrizgavali nikotinske soli) na plod je lahko dejstvo, da povzroča motnje v delovanju paratiroidnih celic ploda skupaj s povečanjem aktivnosti celic ščitnice. Skupaj z aktivacijo simpatičnega sistema matere in ploda lahko pojasnimo, zakaj so otroci mater, ki so izpostavljene nikotinu, pogosto hiperaktivni, muhasti in razdražljivi. Ta učinek je pri podganah še vedno očiten v prvem mesecu življenja, vendar nadaljnjih študij niso izvedli.
V povezavi s hiperaktivnostjo v zgodnjem otroštvu se pojavijo tudi druge težave: zavira se delovanje nevronskih spodbujevalnih funkcij; otrok pretirano joka, nato postane apatičen in letargičen; bledica; v hujših primerih ima otrok pomanjkanje spanja; zapozneli spomin in težave z učenjem (tako kot hiperaktivnost naj bi tudi astmo pri otrocih povzročal nikotin. Vendar se pojavlja tudi pri otrocih mater, ki so med nosečnostjo doživljale stres).
Prav tako nikotin v prenatalnem obdobju povzroči povečanje števila dopaminergičnih nevronov in dopaminskih receptorjev, kar za plod ni pozitiven dogodek: po rojstvu se bo prej ali slej (med dojenjem in po njegovi prekinitvi, medtem ko bo mati še naprej uživala nikotin) njegov vnos prekinil, količina dopamina se bo zmanjšala, kar bi bilo škodljivo za vse vpletene. Matere, ki so izpostavljene nikotinu, rodijo otroke z zmanjšano telesno težo. Vendar to ni tako zanimivo kot dejstvo, da imajo tudi povečano vsebnost TGF-β in dušikovega oksida - označevalcev vnetja. Dušikov oksid se domnevno sprošča z mehanizmom, ki je obravnavan v članku. Med zapoznele posledice sodi tudi dejstvo, da se pri potomcih "uporabnikov nikotina" pogosteje oblikuje hipertenzivni fenotip: prenatalna izpostavljenost nikotinu aktivira mehanizem metilacije DNK, ki uravnava izražanje genov receptorjev za angiotenzin-II (AT-1aR, vendar ne AT-1bR).
Oksidativni stres in apoptoza zaradi uporabe nikotina.
V cigaretnem dimu so dušikov in ogljikov monoksid ter številne druge snovi (med njimi so samo snovi s seznama registra rakotvornih snovi). Prisotne so tudi smole, ki preprosto ne omogočajo normalne izmenjave plinov v pljučih. Apoptoza se pojavi zlasti zaradi aktivacije kaspaze-3 z aktivnimi oblikami kisika; mimogrede, to kaskado uspešno blokira askorbinska kislina. Nikotina samega ni na seznamu rakotvornih snovi in ne le da ne povzroča apoptoze, temveč jo tudi preprečuje. Ima bolj citoprotektivni učinek, zlasti na nevrone. Kajenje samo je neke vrste imunosupresivni dejavnik, z zaviranjem imunskega odziva pa se poveča tveganje za nastanek različnih tumorjev.
Procesi displazije se pri bolnikih z anamnezo kajenja razvijejo zaradi tega, ker se smole usedajo na stene bronhijev, alveol, izmenjava plinov je otežena - in takrat se celice začnejo razmnoževati. Poleg tega obstaja študija, ki je pokazala, da če oseba med kemoterapijo/radioterapijo še naprej kadi, se učinkovitost zdravljenja zaradi nikotinske odpornosti bistveno zmanjša. Nikotin in drugi proizvodi zgorevanja tobaka z zaviranjem imunskega sistema povečujejo tveganje za razmnoževanje že obstoječih rakavih celic, ne glede na to, kje se nahajajo. Poleg tega tumorske celice živijo predvsem od glikolize, zato krčenje žil povzroča hipoksijo organa, njegovo delovanje se poslabša, rakave celice pa tam uspevajo. Najpogostejši rak pri kadilcih je pljučni rak, saj se v pljučih poleg nikotina naselijo glavni produkti zgorevanja.
Med drugim je zelo zanimiv vpliv nikotina na imunski sistem. Na to temo lahko najdete različne izjave, ki vas lahko zlahka zmedejo. Poskusimo razvozlati, da nikotin zmanjšuje sistemsko imunost, dviguje pa lokalno imunost - nikotin se na primer uporablja pri Crohnovi bolezni, to je kolitisu, ki ga povzroča toksin Clostridium Difficile (ne pa tudi pri ileitisu), pri čemer dviguje raven IL-4, substance P in drugih provnetnih peptidov. Pri opeklinah pa zmanjšuje količino pro-vnetnih citokinov, ki se prekomerno tvorijo pri termičnih poškodbah (v mislih imamo kontrolne skupine, ki so imele opekline vsaj 30 % telesne površine, tako da je bila pro-vnetna reakcija sistemskega značaja). Toll-podobni receptorji imajo pomembno vlogo pri razvoju sepse, z intraperitonealno aplikacijo nikotina (400 µg/kg) je bilo ugotovljeno, da zavira te receptorje prek a7nAchR z aktivacijo fosfoinozitid-3-kinaze. Čeprav je vprašljivo, ali je to dobro ali slabo ob okužbi. S pomočjo istega a7nAchR presenetljivo zmanjšuje potek debelosti.
Poleg tega imajo kadilci sladkorni bolniki/debeli ljudje redkeje ulcerozni kolitis, ki se prav tako pojavi kot posledica lokalnega vnetja. Na enak protivnetni način prek α7nAchR ščiti ledvice pred ishemijo, saj zmanjša količino tumor nekroznega faktorja alfa, različnih kemokinov in preprečuje tudi infiltracijo nevtrofilcev. Kljub temu ostaja odprto vprašanje rojstva otrok s povečano vsebnostjo vnetnih označevalcev.
Kar zadeva genetiko, trenutni podatki kažejo, da lahko nikotin uravnava izražanje genov/proteinov, ki sodelujejo pri različnih funkcijah, kot so ERK1/2, CREB in C-FOS, ter modulira tudi nekatere biokemične poti, na primer z mitogenom - aktivirano protein kinazo A (MARK), signalizacijo fosfatidilinozitol fosfataze, signalnega rastnega faktorja, in ubikvitin-proteazomske poti. Trije geni, povezani z odvisnostjo od nikotina, so estrogenski receptor 1 (ESR1), aretin beta 1 (ARRB1) in ARRB2. ESR1 je kot specifični jedrni receptor za spolne hormone razširjen v dopaminergičnih nevronih srednjih možganov in lahko modulira sproščanje nevrotransmiterjev možganskega sistema nagrajevanja. Poleg tega ima ESR1 tudi pomembno vlogo v procesu apoptoze. ARRB1 in ARRB2 se pogosto uporabljata kot gradbeni beljakovini. Uravnavata lahko več znotrajceličnih signalnih beljakovin, ki sodelujejo pri proliferaciji in diferenciaciji celic, ter imata ključno vlogo pri mitogenih in anti-apoptotičnih lastnostih nikotina. Poskusi so bili izvedeni na podganah z izpostavljenostjo nikotinu in nato nenadno prekinitvijo njegovega vnosa (3,2 mg/kg/dan, 14 dni): pri nepoškodovanih samicah sta se pojavili anksioznost in povečanje izražanja genov CRF, UCN in DRD1. Med dajanjem nikotina se je pri nepoškodovanih samicah zmanjšalo izražanje genov CRF-R1, CRF-R2, Drd3 in Esr2 ter povečalo izražanje CRF-BP. Tega vzorca rezultatov ni bilo pri samicah z ovariektomijo.
Ti procesi so lokalizirani v nucleus accumbens. Z drugimi besedami, ko je bilo dajanje nikotina prekinjeno, so se v nucleus accumbens aktivirali s stresom povezani geni. Odnos do nikotina precej pomembno določa tudi enonukleotidni polimorfizem v genu rs16969968, ki kodira podenoto α5 acetilholinskega receptorja. Preiskovanci so morali redno kaditi cigarete, ki so vsebovale nikotin (0,60 mg) in placebo (<0,05 mg). Pri homozigotih, ki so bili nosilci analiziranega alela (G: G), je bila količina vdihanih cigaret bistveno manjša, medtem ko so nosilci polimorfnih alelov (A: G ali A: A) vdihnili enako količino tako placeba kot pravih cigaret. Pridobljeni podatki kažejo, da je prostornina puha morda bolj uporabno objektivno fenotipsko merilo kot število cigaret na dan.
Ker nikotin neposredno vpliva na osrednji živčni sistem, so ljudje začeli iskati razlog in ga našli. A niti enega niso našli. Vlogo so imeli tudi vsevedni genetiki: če so se situacije lotili z njihove strani, so našli veliko več kot en gen, povezan z razvojem odvisnosti od nikotina. Molekularni biologi niso zaostajali - objekte svoje pozornosti so našli tako v osrednjem živčevju kot zunaj njega.
Eden izmed najbolj priljubljenih razlogov je podobnost nikotina z acetilholinom. Večina nAChR v osrednjem živčevju se nahaja presinaptično in modulira sproščanje acetilholina, dopamina, serotonina, glutamata, gama-aminomaslene kisline (GABA) in noradrenalina. nAChR se lahko nahajajo tudi postsinaptično, na primer na dopaminergičnih nevronih v ventralnem tegmentalnem območju (VTA). Dva najpogosteje izražena nAChR-ja v možganih sta α4β2 ali α7 nAChR-ja. Stimulacija nAChRs α4β2, ki se nahajajo na dopaminergičnih nevronih v ventralnem tegmentalnem območju, spremeni njihovo proizvodnjo nevrotransmiterjev iz toničnega v fazni način. Ta dogodek povzroči na primer povečanje sproščanja dopamina v sosednjih jedrih in ventralnem tegmentalnem območju, ki je začetek mezokortikalnih in mezolimbičnih dopaminskih poti. Ventralno tegmentalno območje je široko vpleteno v sisteme nagrajevanja oziroma je skupek številnih živčnih poti.
Hipokampus.
Hipokampus je del limbičnega sistema. Sodeluje pri oblikovanju čustev, ohranjanju pozornosti, shranjevanju kratkoročnega spomina in njegovem pretvarjanju v dolgoročni spomin. Oblikuje tudi prostorski spomin, zaradi katerega se bolje orientiramo na terenu in najdemo najkrajšo pot do cilja. Hkrati opravlja tudi nasprotne funkcije: pozabljanje, filtriranje potrebnih od nepotrebnih informacij. Omeniti velja, da je eden od zgodnjih diagnostičnih znakov Alzheimerjeve bolezni izguba volumna tkiva hipokampusa. Ta čudovita struktura izraža velike količine nAchR (z njihovo aktivacijo sta povezani sinaptična plastičnost in dolgotrajna aktivnost hipokampusa): učinek nikotina na te receptorje posnema delovanje običajnega posrednika. Hipokampus prejema holinergične aferentne projekcije iz dentatnega girusa, bazalnih jeder, frenuluma (habenule) in tegmentalnega območja. Poleg tega je dokazano, da so v hipokampusu izraženi glukokortikoidni receptorji, pa tudi cel kup metabotropnih glutamatnih receptorjev, ki se glede na učinek delijo na AMPA in NMDA, glede na vpliv na ekscitotoksičnost pa na 3 skupine: prva skupina - mGlu1, mGlu5; druga skupina - mGlu2, mGlu3; tretja skupina - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulacija teh receptorjev ima vznemirljiv učinek na nevrone, poleg tega se poveča vsebnost Ca2+. Gostota ionotropnih glutamatnih receptorjev AMPA in NMDA je tam še večja. Zanimivo je, da metabotropni receptorji uravnavajo delovanje ionotropnih, aktivirajo znotrajcelične signalne kaskade, ki vodijo do modifikacije drugih beljakovin, na primer ionskih kanalov. To lahko sčasoma spremeni vzdražljivost sinapse, na primer z zaviranjem nevrotransmisije ali modulacijo ali celo indukcijo postsinaptičnih reakcij: prva skupina poveča aktivnost receptorjev NMDA in tveganje ekscitotoksičnosti, skupini 2 in 3 pa te procese zavirata. Ekscitotoksičnost je patološki proces, ki vodi do poškodb in smrti živčnih celic pod vplivom nevrotransmiterjev, ki lahko hiperaktivirajo receptorje NMDA in AMPA. Hkrati prevelik vnos kalcija v celico aktivira številne encime (fosfolipaze, endonukleaze, proteaze), ki uničujejo citosolne strukture. Prevelik vnos kalcija povzroči tudi začetek celične apoptoze, ki ima nedvomno vlogo v patogenezi različnih nevrodegenerativnih bolezni.
Poleg tega hipokampus izraža oreksinske receptorje prvega tipa (OX1) (za oreksine, ki jih izloča hipotalamus in imajo eno ključnih vlog pri uravnavanju spanja/bujnosti ter tudi splošne presnove), pa tudi receptorje za leptin, zato jih bomo opisali v okviru hipotalamusa. Obstajajo dela, ki dokazujejo, da akutno in kronično uživanje nikotina izboljša delovni spomin, blokada receptorjev pa, nasprotno, povzroči oslabitev asimilacije in pomnjenja informacij pri poskusnih osebah. Poleg teh opažanj se nekateri kognitivni simptomi Alzheimerjeve bolezni izboljšajo s klinično uporabo zaviralcev acetilholinesteraze. Vendar povišane ravni nikotina ne vplivajo selektivno na nAChR, obstajajo pa dokazi o vpletenosti obeh (nikotinskih in muskarinskih) receptorjev v procese učenja in pomnjenja.
S hibridizacijo mRNA je bilo ugotovljeno, da sta podenoti α7 in β2 izraženi v večjem številu kot druge, čeprav so na splošno prisotne vse vrste podenot. Hkrati je njihovo izražanje večje v internevronih, vendar se izkaže, da je večina piramidnih močno izpostavljenih tem podenotam. To je pomembno, saj je prav sestava nAChRs tista, ki narekuje njihove farmakološke lastnosti in določa potek sprememb membranskega potenciala, vključno z relativno velikostjo sprememb znotrajceličnega Ca2+. Tok kalcija od zunaj spodbuja njegovo sproščanje iz znotrajceličnih zalog. To je vloga nikotina kot regulatorja in po potrebi ojačevalca sproščanja nevrotransmiterja. Čeprav so nAChR-i ionski kanali za Na+ in K+, je povečanje koncentracije znotrajceličnega kalcija tisto, ki vpliva na sproščanje prenašalcev: poveča se količina glutamata, zmanjša količina GABA in poveča raven adrenalina.
Zanimivo je, da kombinacija presinaptičnega sproščanja glutamata, ki ga povzroči nikotin, in postsinaptične depolarizacije (samo z nikotinom) daje stabilno in visoko povečanje koncentracije znotrajceličnega kalcija, kar zagotavlja razvpito sinaptično plastičnost.
Na postsinaptičnem nevronu so med drugim izraženi ionotropni glutamatni receptorji AMPA in NMDA. Dve obliki od NMDA odvisne dolgotrajne potenciranosti (LTP) v hipokampalnih sinapsah regije C1 lahko razvrstimo glede na njuno občutljivost na zaviralce proteinske kinaze A (PKA). Raven PKA ima ključno vlogo pri oblikovanju dolgoročnega spomina, za katerega je odgovoren hipokampus. Molekularni mehanizmi delovanja nikotina na oblikovanje spomina še niso povsem razjasnjeni, vendar obstajajo nekatere ugotovitve: kratkoročni spomin se ocenjuje v časovnem intervalu do 2 uri po treningu, dolgoročni spomin pa presega 4. Tako so ob izpostavljenosti nikotinu izmerili raven PKA v različnih časovnih intervalih in izkazalo se je, da se od začetne ravni do 2-3 ur skoraj ni spremenila. Takoj po 4 urah pa se je precej močno povečala. Povečanje je bilo zabeleženo tudi po 8 in 24 urah.
Odvisnost ravni proteinske kinaze A od časa, ki je pretekel od vnosa nikotina (levo - zadnji hipokampus, desno -prednji hipokampus). V poskusu sta bila dana fiziološka raztopina in nikotin: ST, NT - vnos fiziološke raztopine in nikotina, ki mu je sledil trening, SH, NH - vnos nikotina in fiziološke raztopine, ki mu je sledilo vzdrževanje v normalnih pogojih.
Tako naj bi nikotin spodbujal dolgoročni spomin, čeprav ni povsem jasno, kako natančno: ali se osredotoča na kratkoročni spomin, ki nato okrepi dolgoročni, ali pa neposredno vpliva na slednjega. Eno je gotovo - nikotin potencira kopičenje, shranjevanje in reprodukcijo informacij iz dolgoročnega spomina. To dokazuje tudi merjenje ravni zunajcelično reguliranih signalnih kinaz (ERK½), ki imajo po drugi strani eno glavnih vlog pri oblikovanju spomina, njihova inhibicija pa nikotinu ne omogoča modulacije hipokampusa, kar še enkrat potrjuje njihovo vlogo pri oblikovanju spomina. Zaenkrat se vse razlage omejujejo na dejstvo, da so receptorji α4β2 v hipokampusu izraženi v velikih količinah in v notranjost prevajajo kalcij, ki ne povzroča le depolarizacije, temveč v nekaterih primerih služi tudi kot znotrajcelični glasnik, ki aktivira signalne poti, v katerih sodelujeta PKA in ERK½, kar vodi do zgoraj omenjenih učinkov.
Tako prenosu vznemirljivega signala sledi povečanje znotrajceličnega kalcija, kar okrepi vse funkcije hipokampusa. Tudi vlogo nikotina pri modulaciji kognitivnih procesov določa indukcija gama-frekvenčnih oscilacij v skorji (30-80 Hz) prek nikotinskih receptorjev. Podoben učinek ima aktivacija kainatnih receptorjev: to je povezano z izboljšanjem učenja, spomina in pozornosti. Hkrati pa stimulacija D3-receptorjev za dopamin zavira ta ritem. Na splošno pa njihova stimulacija deluje "nasproti" acetilholinu in povzroča kognitivno depresijo, poslabšanje delovnega spomina ter je na splošno osumljena kot eden od vzrokov Alzheimerjeve bolezni, shizofrenije in Parkinsonove bolezni. Antagonisti teh receptorjev se v nekaterih primerih uporabljajo kot antipsihotiki.
Poleg nAChR so v hipokampusu izraženi tudi glukokortikoidni receptorji: nikotin aktivira simpatični sistem, pod njegovim vplivom se aktivirajo nadledvične žleze in sproščajo zloglasne glukokortikoide. Poleg njihovih dobro znanih vlog, kot so povečanje krvnega tlaka, ravni glukoze v krvi in srčnega utripa, obstaja še zanimivejši učinek: glukokortikoidi povečajo občutljivost miokarda na kateholamine, hkrati pa imajo sistemski učinek na kateholaminske receptorje, s številnimi njihovimi ligandi preprečijo njihovo desenzibilizacijo. Kainatni receptorji tvorijo ionske kanale, prepustne za natrijeve in kalijeve ione. Količina natrija in kalija, ki lahko preide skozi kanal na sekundo (njuna prevodnost), je podobna kanalom receptorja AMPA. Vendar pa naraščanje in upadanje postsinaptičnih potencialov, ki jih ustvarja kainatni receptor, potekata počasneje kot pri receptorju AMPA. Kainatni receptorji imajo pomembno vlogo na zunajsinaptičnih membranah, zlasti na aksonih. Aktivacija teh zunajsinaptičnih receptorjev vodi do olajšanja akcijskih potencialov v hipokampalnih mozaičnih vlaknih in internevronih. Do njihove aktivacije pride na enak način kot pri NMDA - povečanje znotrajceličnega kalcija v ozadju zaradi delovanja nAChR in drugih ionotropnih glutamatnih receptorjev na splošno, kar seveda naredi delovanje nevronov bolj "dinamično".
Obstajajo dokazi, da kajenje zavira MAO, vendar je bilo dokazano, da ga zavirajo tudi drugi produkti zgorevanja tobaka, čeprav ni jasno kateri. Kljub temu je, če se nikotin daje s kajenjem, zaviranje MAO očitno v vsakem primeru. Zato lahko govorimo o učinku tudi na metabotropne serotoninske receptorje 5-HT4, ki so v hipokampusu prisotni v majhnem številu. Natančneje, ne smemo govoriti o samih receptorjih, temveč o zaviranju razgradnje serotonina, ki posreduje njegove učinke. V hipokampusu se nahajajo tudi številni kanabinoidni receptorji. Če želimo izvedeti več o njih, se lahko sklicujemo na študijo, ki je pokazala, da aktivacija kanabinoidnih receptorjev prispeva k povečani proizvodnji acetilholina v tistih nevronih, kjer so izraženi skupaj - predvsem v skorji, hipokampusu, striatumu. Tako učinek nikotina povzroči zmanjšanje inhibicije hipokampalnih nevronov. Redna izpostavljenost nikotinu povzroči tudi povečanje števila receptorjev. Zato se ob prenehanju uživanja nikotina hipokampus zavre. Posledično se zmanjšajo koncentracija, pozornost, poslabša se spomin, pojavijo se motnje razpoloženja in presnovne motnje ter motnje ciklov spanja/bujenja.
Prefrontalna skorja.
Dorzalna prefrontalna skorja je najbolj povezana s predeli možganov, ki so odgovorni za pozornost, kognitivne dejavnosti in motorične sposobnosti, ventralna prefrontalna skorja pa je povezana s predeli možganov, odgovornimi za čustva. Medialna prefrontalna skorja sodeluje pri nastanku tretje in četrte faze počasnega spanca (te faze se imenujejo "globoko spanje"), njena atrofija pa je povezana z zmanjšanjem razmerja med časom globokega spanja in celotnim časom spanja. To povzroči poslabšanje konsolidacije spomina, tj. njegovega prenosa iz kratkoročnega v dolgoročni spomin. Ena od osnovnih funkcij prefrontalnega korteksa je kompleksno upravljanje duševnih in gibalnih dejavnosti v skladu z notranjimi cilji in načrti. Ima pomembno vlogo pri oblikovanju zapletenih kognitivnih struktur in akcijskih načrtov, odločanju, nadzoru in uravnavanju tako notranjih kot zunanjih dejavnosti, kot sta socialno vedenje in interakcija.
Nadzorne funkcije prefrontalnega korteksa se kažejo v razlikovanju nasprotujočih si misli in motivov ter izbiri med njimi, diferenciaciji in integraciji predmetov in konceptov, predvidevanju posledic te dejavnosti in njenem prilagajanju v skladu z želenim rezultatom, čustveni regulaciji, volitivnem nadzoru, koncentraciji pozornosti na potrebne predmete. Prefrontalni korteks je močno povezan z limbičnim sistemom, čeprav mu ne pripada povsem: je bolj "racionalen". Pošilja prepovedujoče signale, ki ji pomagajo držati limbični sistem pod nadzorom. Z drugimi besedami, določa možnost, da razmišljamo racionalno in ne le s čustvi. Kadar se zmanjša aktivnost ali pride do poškodbe tega področja možganov, zlasti v njegovem levem delu, prefrontalna skorja ne more več ustrezno vplivati na limbični sistem, kar lahko povzroči večjo nagnjenost k depresiji, vendar le, če limbični sistem postane hiperaktiven. Klasična ilustracija tega so lahko bolniki, ki so utrpeli krvavitev v levem čelnem režnju možganov. Šestdeset odstotkov teh bolnikov v prvem letu po možganski kapi razvije hudo depresijo. V zvezi s tem se razkriva povezanost med kajenjem in depresijo, motnjami pozornosti in podobnimi motnjami. Prefrontalna skorja je vzajemno povezana tudi s stebelnim aktivacijskim sistemom, delovanje prefrontalnih regij pa je močno odvisno od ravnovesja med aktivacijo in inhibicijo. Prefrontalna skorja je bogata z acetilholinskimi receptorji, D4, glutamatom in GABA. Dejstvo je, da prefrontalna skorja opravlja veliko kompleksnih funkcij, treba jih je sestaviti in urediti, zato se splača nekje aktivirati glutamat ali acetilholin, drugje pa ju upočasniti.
Amigdala.
Amigdala zaradi svojih povezav s hipotalamusom vpliva na endokrini sistem in tudi na reproduktivno vedenje. Funkcije amigdale so povezane z zagotavljanjem obrambnega vedenja, vegetativnih, motoričnih, čustvenih reakcij, motivacije pogojnega refleksnega vedenja. Očitno so neposredno povezane z razpoloženjem osebe, njenimi občutki, instinkti in morda tudi s spominom na nedavne dogodke. Amigdala se s številnimi svojimi jedri odziva na vidne, slušne, interoceptivne, vohalne in kožne dražljaje. Vsi ti dražljaji vplivajo na aktivnost jeder amigdale, tj. jedra amigdale so polisenzorična. Odziv jedra na zunanje dražljaje traja praviloma do 85 ms, tj. bistveno manj kot odziv nove skorje na takšne dražljaje. Amigdala ima pomembno vlogo pri oblikovanju čustev.
Pri ljudeh in živalih ta podkožna možganska struktura sodeluje pri oblikovanju negativnih (strah) in pozitivnih čustev (zadovoljstvo), pri oblikovanju spomina, zlasti nedavnega in asociativnega. Motnje v delovanju amigdale pri ljudeh povzročajo različne oblike patološkega strahu, agresije, depresije, posttravmatskega šoka. V amigdali je veliko glukokortikoidnih receptorjev, zato je še posebej občutljiva na stres. V njej so tudi delta (δ) opioidni receptorji (DOP), odgovorni za analgezijo, antidepresivne učinke, telesno odvisnost, in kappa-opioidni receptorji (KOP), ki povzročajo aforijo, miozo, zaviranje nastajanja ADH. Ob aktivaciji opioidnega receptorja se zavre adenilat ciklaza, ki ima pomembno vlogo pri sintezi sekundarnega glasnika cAMP (cAMP) in pri regulaciji ionskih kanalov. Zapiranje potencialno odvisnih kalcijevih kanalov v presinaptičnem nevronu vodi do zmanjšanja sproščanja ekscitatornih nevrotransmitorjev (kot je glutamat). Aktivacija kalijevih kanalov v postsinaptičnem nevronu pa povzroči hiperpolarizacijo membrane. S tem se zmanjša občutljivost nevrona na ekscitatorne nevrotransmiterje. Sistemsko dajanje nikotina povzroči sproščanje endogenih opioidov (endorfinov, enkefalinov in dinorfinov).
Poleg tega sistemsko dajanje nikotina povzroči sproščanje metionin-enkefalina v dorzalnih rogovih hrbtenjače. Tako ima nikotin akutne nevrofiziološke učinke, vključno z antinociceptivnim učinkom, poleg tega pa lahko aktivira os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA). Vpletenost endogenega opioidnega sistema v analgezijo posredujeta α4β2 in α7 nAChRs, medtem ko aktivacijo osi HNZ posreduje α4β2 in ne α7. To raziskovalce napeljuje na misel, da učinke nikotina na endogeni opioidni sistem posreduje α7 in ne α4β2. Antagonist opioidnih receptorjev nalokson (NLX) po večkratnem dajanju povzroči umik od nikotina, umik od nikotina, ki ga povzroči NLX, pa zavre uvedba antagonista opioidnih receptorjev. Umik nikotina, ki ga povzroči NLX, zavre tudi uvedba antagonista α7, ne pa tudi antagonista α4β2. Če povzamemo, ti podatki kažejo, da analgezijo, povzročeno z NLX, in razvoj telesne odvisnosti posredujejo endogeni opioidni sistemi prek a7 nAchRsF. Glutamatni receptorji AMPA in receptorji za oksitocin, ki prek svojih receptorjev aktivirajo amigdalo, in samo dejstvo, da aktivirajo amigdalo, povzročajo enake učinke: zmanjšanje anksioznosti in spodbujanje socialnih interakcij, spodbujevalni učinek. Zanimivo je, da receptorji za nevropeptid Y modulirajo delovanje receptorjev GABA in NMDA, kar ima na koncu že omenjeni stimulativni učinek.
V amigdali je velika gostota receptorjev D1, ki so povezani z G-proteini in aktivirajo adenilat ciklazo. Imajo tudi postsinaptično inhibicijo, kar je odlična "varovalka" zaradi dejstva, da je prekomerna stimulacija amigdale v pogojih depresije in kroničnega stresa povezana s povečano anksioznostjo in agresijo. Prav zaradi oblikovanja čustev kot odziva na dajanje nikotina in oblikovanja spomina, reakcij, refleksov. Amigdala ima pomembno vlogo pri zasvojenosti z nikotinom in posredovanju njegovih učinkov.
Hipotalamus.
Zadnja od najpomembnejših tarč nikotina v osrednjem živčevju je hipotalamus. Stik z nikotinom aktivira nevrone POMK, ki po navedbah članka v reviji Science z aktivacijo zmanjšajo apetit. Prav tako so nevroni POMK vključeni v analgetične reakcije, ki so bile opisane zgoraj. Poleg tega nikotin poveča izločanje nevropeptida Y. Vendar o tem nevropeptidu ni vse jasno, kar bomo obravnavali v nadaljevanju. Hipotalamus izraža tudi receptorje za leptin, za oreksine (OX2), poleg tega pa izloča tudi oreksine. Oreksini (znani tudi kot hipokretina 1 in 2) imajo vlogo pri uravnavanju apetita, spanja in odvisnosti od nekaterih narkotičnih snovi. Če oreksinov primanjkuje, se razvijeta narkolepsija in debelost, kljub temu da lahko pride do izgube apetita. Če je oreksinov preveč, se pojavita nespečnost in anoreksija. Aktivnost oreksinov je povezana tudi s presnovnimi procesi (lipoliza), povišanim krvnim tlakom in celo s procesi uravnavanja menstrualnega cikla pri ženskah ter uravnavanja izražanja genov v Sertolijevih celicah pri moških. Zdi se, da se odzivajo tudi na raven glukoze v krvi.
Pokazalo se je, da kronično uživanje nikotina poveča raven oreksinov, čeprav ni jasno, kako. Avtorji se omejujejo na mnenje, da se učinek pojavi prek mehanizma, odvisnega od α4β2, kar je razkrila več kot ena metoda imunohistokemije. Glavni pokazatelj je bila raven podenot MRNA nikotinskega receptorja. Osebno bi domneval, da je vse to posledica aktivacije oreksinskih nevronov (mimogrede, teh ni tako veliko, le nekaj tisoč na možgane, imajo pa projekcije v druga pomembna območja).
Omeniti je treba, da vnos nikotina povzroči sproščanje noradrenalina iz paraventrikularnega jedra hipotalamusa. Mimogrede, enako se bo istočasno zgodilo v amigdali prek potenciranja NMDA in prek kaskad, ki vključujejo dušikov oksid. Ker je hipotalamus zelo tesno povezan s hipofizo, je nujno omeniti, da so v poskusih o interakciji hipofize z nikotinom nazadnje ugotovili, da se oksitocin sprošča ločeno od vazopresina in da nikotin specifično povzroča povečanje sproščanja slednjega. Ta podatek je bil za človeštvo pomemben - s tem so pojasnili nejasne učinke: intrakarotidno ali intravensko dajanje nikotina je spremljalo zvišanje krvnega tlaka, intraspinalno dajanje majhnih odmerkov pa njegovo znižanje; k tem učinkom se bomo vrnili v naslednjem delu članka.
"Periferni" učinki nikotina.
Znano je, da nikotin aktivira simpatični sistem, in na splošno so predvidljivi vsi naslednji dogodki: zviša se krvni tlak, poveča se srčni utrip, zaradi proizvodnje glukokortikoidov v nadledvičnih žlezah se povečata gibljivost in tesnoba. Medtem imajo glukokortikoidi lastnost uravnavanja vnetja in imunskega odziva. Povečajo nevtrofilopoezo in povečajo vsebnost nevtrofilnih granulocitov v krvi. Povečajo tudi odziv razvoja nevtrofilnih celic v kostnem mozgu na rastna dejavnika G-CSF in GM-CSF ter na interlevkine, zmanjšajo škodljive učinke obsevanja in kemoterapije malignih tumorjev na kostni mozeg ter zmanjšajo stopnjo nevtropenije, ki jo ti učinki povzročajo. Zaradi tega se glukokortikoidi v medicini pogosto uporabljajo pri nevtropeniji, ki jo povzročata kemoterapija in radioterapija, ter pri levkemijah in limfoproliferativnih boleznih. Vendar to še ni konec: acetilholin je preganglijski mediator v simpatičnem sistemu, ki povzroča sproščanje adrenalina in njegove simpatične učinke. Zavirajo delovanje različnih encimov, ki uničujejo tkiva - proteaz in nukleaz, matriksnih metaloproteinaz, hialuronidaze, fosfolipaze A2 in drugih, zavirajo sintezo prostaglandinov, kininov, levkotrienov in drugih vnetnih mediatorjev iz arahidonske kisline. Zmanjšujejo tudi prepustnost tkivnih pregrad in žilnih sten, zavirajo izločanje tekočine in beljakovin v žarišče vnetja, migracijo levkocitov v žarišče (kemotaksa) in proliferacijo vezivnega tkiva v žarišču, stabilizirajo celične membrane, zavirajo peroksidacijo lipidov, nastajanje prostih radikalov v žarišču vnetja in številne druge procese, ki imajo vlogo pri razvoju vnetja. Izražanje imunostimulativnih ali imunosupresivnih učinkov je odvisno od koncentracije glukokortikoidnih hormonov v krvi. Dejstvo je, da je subpopulacija T-supresorjev bistveno bolj občutljiva na depresivne učinke nizkih koncentracij glukokortikoidov kot subpopulacije T-helperjev in T-killerjev ter celic B.
. Omeniti velja tudi, da ima nikotin poseben vazokonstrikcijski učinek, zato so lahko nekatere težave pri nosečnicah neposredno povezane z nezadostno prekrvavitvijo ploda. Obstaja povezava med kajenjem med nosečnostjo in razvojem debelosti pri otroku v povprečju v starosti 9 let. Ni znano, ali je to posledica učinka nikotina na razvijajoči se hipotalamus in s tem posledično motenj endokrinega sistema, vendar je za zdaj ta hipoteza najpogostejša. Potrjen primer endokrinološkega učinka nikotina posebej (v vseh predstavljenih poskusih so nosečim/ doječim samicam na različne načine vbrizgavali nikotinske soli) na plod je lahko dejstvo, da povzroča motnje v delovanju paratiroidnih celic ploda skupaj s povečanjem aktivnosti celic ščitnice. Skupaj z aktivacijo simpatičnega sistema matere in ploda lahko pojasnimo, zakaj so otroci mater, ki so izpostavljene nikotinu, pogosto hiperaktivni, muhasti in razdražljivi. Ta učinek je pri podganah še vedno očiten v prvem mesecu življenja, vendar nadaljnjih študij niso izvedli.
V povezavi s hiperaktivnostjo v zgodnjem otroštvu se pojavijo tudi druge težave: zavira se delovanje nevronskih spodbujevalnih funkcij; otrok pretirano joka, nato postane apatičen in letargičen; bledica; v hujših primerih ima otrok pomanjkanje spanja; zapozneli spomin in težave z učenjem (tako kot hiperaktivnost naj bi tudi astmo pri otrocih povzročal nikotin. Vendar se pojavlja tudi pri otrocih mater, ki so med nosečnostjo doživljale stres).
Prav tako nikotin v prenatalnem obdobju povzroči povečanje števila dopaminergičnih nevronov in dopaminskih receptorjev, kar za plod ni pozitiven dogodek: po rojstvu se bo prej ali slej (med dojenjem in po njegovi prekinitvi, medtem ko bo mati še naprej uživala nikotin) njegov vnos prekinil, količina dopamina se bo zmanjšala, kar bi bilo škodljivo za vse vpletene. Matere, ki so izpostavljene nikotinu, rodijo otroke z zmanjšano telesno težo. Vendar to ni tako zanimivo kot dejstvo, da imajo tudi povečano vsebnost TGF-β in dušikovega oksida - označevalcev vnetja. Dušikov oksid se domnevno sprošča z mehanizmom, ki je obravnavan v članku. Med zapoznele posledice sodi tudi dejstvo, da se pri potomcih "uporabnikov nikotina" pogosteje oblikuje hipertenzivni fenotip: prenatalna izpostavljenost nikotinu aktivira mehanizem metilacije DNK, ki uravnava izražanje genov receptorjev za angiotenzin-II (AT-1aR, vendar ne AT-1bR).
Oksidativni stres in apoptoza zaradi uporabe nikotina.
V cigaretnem dimu so dušikov in ogljikov monoksid ter številne druge snovi (med njimi so samo snovi s seznama registra rakotvornih snovi). Prisotne so tudi smole, ki preprosto ne omogočajo normalne izmenjave plinov v pljučih. Apoptoza se pojavi zlasti zaradi aktivacije kaspaze-3 z aktivnimi oblikami kisika; mimogrede, to kaskado uspešno blokira askorbinska kislina. Nikotina samega ni na seznamu rakotvornih snovi in ne le da ne povzroča apoptoze, temveč jo tudi preprečuje. Ima bolj citoprotektivni učinek, zlasti na nevrone. Kajenje samo je neke vrste imunosupresivni dejavnik, z zaviranjem imunskega odziva pa se poveča tveganje za nastanek različnih tumorjev.
Procesi displazije se pri bolnikih z anamnezo kajenja razvijejo zaradi tega, ker se smole usedajo na stene bronhijev, alveol, izmenjava plinov je otežena - in takrat se celice začnejo razmnoževati. Poleg tega obstaja študija, ki je pokazala, da če oseba med kemoterapijo/radioterapijo še naprej kadi, se učinkovitost zdravljenja zaradi nikotinske odpornosti bistveno zmanjša. Nikotin in drugi proizvodi zgorevanja tobaka z zaviranjem imunskega sistema povečujejo tveganje za razmnoževanje že obstoječih rakavih celic, ne glede na to, kje se nahajajo. Poleg tega tumorske celice živijo predvsem od glikolize, zato krčenje žil povzroča hipoksijo organa, njegovo delovanje se poslabša, rakave celice pa tam uspevajo. Najpogostejši rak pri kadilcih je pljučni rak, saj se v pljučih poleg nikotina naselijo glavni produkti zgorevanja.
Med drugim je zelo zanimiv vpliv nikotina na imunski sistem. Na to temo lahko najdete različne izjave, ki vas lahko zlahka zmedejo. Poskusimo razvozlati, da nikotin zmanjšuje sistemsko imunost, dviguje pa lokalno imunost - nikotin se na primer uporablja pri Crohnovi bolezni, to je kolitisu, ki ga povzroča toksin Clostridium Difficile (ne pa tudi pri ileitisu), pri čemer dviguje raven IL-4, substance P in drugih provnetnih peptidov. Pri opeklinah pa zmanjšuje količino pro-vnetnih citokinov, ki se prekomerno tvorijo pri termičnih poškodbah (v mislih imamo kontrolne skupine, ki so imele opekline vsaj 30 % telesne površine, tako da je bila pro-vnetna reakcija sistemskega značaja). Toll-podobni receptorji imajo pomembno vlogo pri razvoju sepse, z intraperitonealno aplikacijo nikotina (400 µg/kg) je bilo ugotovljeno, da zavira te receptorje prek a7nAchR z aktivacijo fosfoinozitid-3-kinaze. Čeprav je vprašljivo, ali je to dobro ali slabo ob okužbi. S pomočjo istega a7nAchR presenetljivo zmanjšuje potek debelosti.
Poleg tega imajo kadilci sladkorni bolniki/debeli ljudje redkeje ulcerozni kolitis, ki se prav tako pojavi kot posledica lokalnega vnetja. Na enak protivnetni način prek α7nAchR ščiti ledvice pred ishemijo, saj zmanjša količino tumor nekroznega faktorja alfa, različnih kemokinov in preprečuje tudi infiltracijo nevtrofilcev. Kljub temu ostaja odprto vprašanje rojstva otrok s povečano vsebnostjo vnetnih označevalcev.
Kar zadeva genetiko, trenutni podatki kažejo, da lahko nikotin uravnava izražanje genov/proteinov, ki sodelujejo pri različnih funkcijah, kot so ERK1/2, CREB in C-FOS, ter modulira tudi nekatere biokemične poti, na primer z mitogenom - aktivirano protein kinazo A (MARK), signalizacijo fosfatidilinozitol fosfataze, signalnega rastnega faktorja, in ubikvitin-proteazomske poti. Trije geni, povezani z odvisnostjo od nikotina, so estrogenski receptor 1 (ESR1), aretin beta 1 (ARRB1) in ARRB2. ESR1 je kot specifični jedrni receptor za spolne hormone razširjen v dopaminergičnih nevronih srednjih možganov in lahko modulira sproščanje nevrotransmiterjev možganskega sistema nagrajevanja. Poleg tega ima ESR1 tudi pomembno vlogo v procesu apoptoze. ARRB1 in ARRB2 se pogosto uporabljata kot gradbeni beljakovini. Uravnavata lahko več znotrajceličnih signalnih beljakovin, ki sodelujejo pri proliferaciji in diferenciaciji celic, ter imata ključno vlogo pri mitogenih in anti-apoptotičnih lastnostih nikotina. Poskusi so bili izvedeni na podganah z izpostavljenostjo nikotinu in nato nenadno prekinitvijo njegovega vnosa (3,2 mg/kg/dan, 14 dni): pri nepoškodovanih samicah sta se pojavili anksioznost in povečanje izražanja genov CRF, UCN in DRD1. Med dajanjem nikotina se je pri nepoškodovanih samicah zmanjšalo izražanje genov CRF-R1, CRF-R2, Drd3 in Esr2 ter povečalo izražanje CRF-BP. Tega vzorca rezultatov ni bilo pri samicah z ovariektomijo.
Ti procesi so lokalizirani v nucleus accumbens. Z drugimi besedami, ko je bilo dajanje nikotina prekinjeno, so se v nucleus accumbens aktivirali s stresom povezani geni. Odnos do nikotina precej pomembno določa tudi enonukleotidni polimorfizem v genu rs16969968, ki kodira podenoto α5 acetilholinskega receptorja. Preiskovanci so morali redno kaditi cigarete, ki so vsebovale nikotin (0,60 mg) in placebo (<0,05 mg). Pri homozigotih, ki so bili nosilci analiziranega alela (G: G), je bila količina vdihanih cigaret bistveno manjša, medtem ko so nosilci polimorfnih alelov (A: G ali A: A) vdihnili enako količino tako placeba kot pravih cigaret. Pridobljeni podatki kažejo, da je prostornina puha morda bolj uporabno objektivno fenotipsko merilo kot število cigaret na dan.
Last edited by a moderator: