Sinteza fenazocina (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Uvod

Fenazocin (blagovni znamki Prinadol, Narphen) je opioidno analgetično zdravilo, ki je sorodno pentazocinu in ima podoben profil učinkov. Učinki fenazocina vključujejo analgezijo in evforijo, pri velikih odmerkih lahko vključujejo tudi disforijo in halucinacije, najverjetneje zaradi delovanja na κ-opioidne in σ-receptorje. Fenazocin se zdi veliko močnejši analgetik z manj stranskimi učinki kot pentazocin, verjetno zaradi ugodnejšega razmerja vezave μ/κ. Fenazocin je veliko močnejši analgetik kot pentazocin in druga zdravila iz serije benzomorfanov, najverjetneje zaradi prisotnosti N-fenetilne zamenjave, za katero je znano, da povečuje μ-opioidno delovanje v številnih razredih opioidnih analgetikov. Posledično je fenazocin nekajkrat močnejši od morfina kot analgetik.

Oprema in steklovina:

• 250 in 100 ml bučke z okroglim dnom;
• 50 ml bučke z okroglim dnom z dvema vratoma;
• Magnetno mešalo;
• Buchnerjeva bučka in lij (namesto Buchnerjevega lijaka se lahko uporabi Schottov filter) 100-500 ml;
• steklena palica in lopatka;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• Laboratorijska tehtnica (primerna je od 0,01 do 100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 čaše;
• Ledena vodna kopel;
• Pasteurjeva pipeta;
• povratni hladilnik;
• ločilni lijak, 500 ml;
• Pokrovček s pregrado;
• dušikov mehurček z balonom ~10-20 L (1 atm);
• Laboratorijski termometer (od -20 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko s tremi grli;
• Dewarjeva kopel (za -78 stopinj) in suhi led (CO2);
• komplet zabliskovno kromatografijo (kolona in silikagel);
• stroj za rotovap;
• Vakuumski vir.

Reagenti.

• 3,4-lutidin (1 ) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietil eter (Et2O) 450 mL;
• 2-fenilbromid ( 2 ) 8,25 g, 44,5 mmol;
• natrijev borohidrid (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• metanol (MeOH) 100 mL;
• destilirana voda (H2O) 300 mL;
• natrijev sulfat (Na2SO4), brezvodni ~100 g;
• natrijev klorid ~50 g;
• Borov trifluorid eterat (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sek-butillitij (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoksibenzilklorid 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• klorovodikova kislina 5 % (HCl);
• natrijev karbonat (Na2CO3);
• Kloroform (CHCl3) 140 mL;
• heksan ~200 mL;
• Etil acetat (EtOAc) ~200 mL;
• hidrobromna kislina 48 % (HBr) 10 mL;
• Amonijev hidroksid (NH4OH);
• Trietilamin ~10 ml;

2′-hidroksi-5,9-dimetil-2-fenil-6,7-benzomorfan:
vrelišče: 461,0±45,0 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 181-182 °C;
molekulska masa: 321,46 g/mol;
gostota: 1,1±0,1 g/mol;
številka CAS: 127-35-5.

Postopek

N-(2-fenil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (3)

Ledeno ohlajeni raztopini 3,4-lutidina (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) v suhem dietiletru (100 ml) smo dodali 2-fenilbromid (2) (8,25 g, 44,5 mmol) in nastalo raztopino 24 ur mešali pri sobni temperaturi v 250 ml bučki z okroglim dnom. Piridinijevo sol, ki se je oborila, smo filtrirali in temeljito izprali z dietiletrom. Ledeno ohlajeni raztopini te soli (10 g, 40,1 mmol) v 80 % vodnem metanolu (100 ml) smo v majhnih odmerkih dodali natrijev borohidrid (2,98 g, 80 mmol). Po končanem dodajanju smo raztopino 1 uro segrevali pod povratnim tokom. Metanol smo odstranili pod znižanim tlakom in preostali masi dodali vodo (50 mL). Ekstrahirali smo jo z dietiletrom (5 x 40 mL), združeno organsko plast pa splaknili s slanico, posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo destilirali pod zmanjšanim tlakom in dobili (3 ) kot bledo rumeno tekočino (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenil)-2-(4'-metoksibenzil)-3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin (4)

V plamensko suho 50-mililitrsko bučko z okroglim dnom in dvema vratoma, opremljeno z mešalno palico, septumskim pokrovčkom in dušikovim mehurčkom, smo raztopino amina (3) (0,5 g, 2,35 mmol) ohladili na -78 °C v dušikovi atmosferi in dodali BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). Vsebino smo mešali 10 min in dodali s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) ter mešali 30 min. Reakcijsko zmes smo pogasili s p-metoksibenzilkloridom (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Po 10 minutah mešanja pri -78 °C se je temperatura v 30 minutah dvignila na -30 °C. Vsebino smo nato prelili v dietileter (50 mL) in ekstrahirali s 5 % HCl (4 x 10 mL). Združeni kisli sloj smo bazirali s trdnim Na2CO3 in ekstrahirali s kloroformom (3 x 20 mL). Združeno organsko plast smo sprali z vodo, slanico in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo uparili v vakuumu, preostalo olje pa smo podvrgli kolonski kromatografiji nad silikagelom. Izpirem s heksan-etil acetatom (6:4) smo dobili a-alkiliran amin (3 ) (0,49 g, 64 %) kot viskozno tekočino.

(+/-)-fenazocin (5)

Reakcijo amina (4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) z 48 % HBr (10 mL) smo 24 ur segrevali pri 135°С v 100 mL bučki z okroglim dnom. Ohlajeno raztopino smo razredčili z vodo (20 mL) in jo naredili bazično z amonijevim hidroksidom. Mešanico smo ekstrahirali s kloroformom (4 x 20 mL), združeno organsko plast pa splaknili s slanico in posušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Topilo smo odstranili v vakuumu, ostanek pa smo očistili s kolonsko kromatografijo nad silikagelom. Izpirem s heksan-etilacetatom-trietilaminom (60:35:5) smo dobili (+/-)-fenazocin (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

To bi pravzaprav lahko bila dobra sinteza, saj so reagenti videti zlahka dostopni hmmm