Naložil sem PDF publikacije, namen tega prispevka pa je pregled nekaterih ključnih informacij, ki se nanašajo na tajnega kemika na področju sinteze benza. Danes sem izvedel vrsto poskusov, ki so vključevali rekristalizacijo nordiazepama v metanolu in etanolu. Poskusil sem izvesti srednje veliko serijo priljubljene sinteze alprazolama, vendar sem se osredotočil na del sinteze nordiazepama.
Del I: Majhno poročilo o današnji seriji, ki je vključevala težavo, ki jo je bilo treba odpraviti.
Metoda sinteze:
"Kloroacetil klorid (316 ml) smo po kapljicah dodali v 500-mililitrsko čašo, ki je vsebovala 2-amino-5-kloro benzofenon (62,68 g). Dodajanje je potekalo pri sobni temperaturi in po 45 minutah se je ves 2-amino-5-kloro benzofenon raztopil. Po končani reakciji smo pri sobni temperaturi in brez topila zmesi dodali NH4OAc (62 g, 3 mmol) in K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) ter mešali 2,5 h . Po 2,5 h smo dodali 100 mL vode in trdne snovi filtrirali. Trdne snovi smo nato v 2L bučki triturirali z vodo, filtrirali in jih 3 ure sušili v vakuumskem sušilniku pri 60 C."
Izvirni postopek je zelo majhen (začnejo z 0,213 g 2-amino-5-kloro benzofenona in 1,2 mL kloroacetilklorida. Sedaj pa točka napake, ki sem jo naredil (označena s krepkim tiskom). Najprej sem dodal NH4OAc in ni bilo težav. Ko sem dodal K2CO3, so se pojavile težave. V prvotnem postopku ni bilo navedeno, da je treba K2CO3 dodajati počasi (nisem ga dodal vsega naenkrat, vendar bi ga moral dodajati počasneje). Ko sem dodal K2CO3, je reakcija začela vreti in proizvajati belo paro. Na žalost je nastala črna usedlina. Mislil sem, da je sinteza končana, vendar sem kljub temu nadaljeval. Po izpiranju z vodo sem dobil svetlo do temno rjavo polkristalno snov. Moja prva misel je bila, da bi ga rekristaliziral.
Del II: Uporaba priložene publikacije za pomoč pri odpravljanju težav
LogP alprazolama: 2,37
LogP nordiazepama: 3.21
Iz publikacije:
"Kristali brezvodnega alprazolama v obliki plošče (znani kot oblika I ali b-alprazolam, tališče: 224-228C) se dobijo z rekristalizacijo iz suhega metanola, pri rekristalizaciji v prisotnosti ne dobro posušenega metanola pa nastane dihidrat. Po drugi strani pa desolvatacija acetonitrilnega solvata privede do nastanka neidentificiranega polimorfa. V sorodni študiji so bile pridobljene monokristalne strukture in podatki praškovne difrakcije oblike I, dihidrata in drugega polimorfa (oblika II ali a-alprazolam, kot so ga poimenovali) tega zdravila. Ti avtorji so poročali, da je obliko II mogoče dobiti z rekristalizacijo v etilacetatu, obliko I pa z bliskovitim ohlajanjem raztopine izopropanola."
Del III: Reševanje problema
Načrt: Svoj umazani nordiazepam sem nameraval rekristalizirati z metanolom in etanolom (vzorca A1 in B1). Da bi fiksiral barvo, sem pripravil dve rekristalizaciji (metanol in etanol) in dodal tudi aktivno oglje (vzorca A2 in B2). Ko sem našel kombinacijo, ki mi je bila všeč, sem metodo uporabil za srednjo rekristalizacijo (vzorec C1) in veliko rekristalizacijo (C2). Morda bom jutri objavil fotografije vzorcev. Vsi vzorci so se ohladili pri sobni temperaturi, nato pa so bili za 10 minut postavljeni v zamrzovalnik, kjer so bili filtrirani in posušeni.
Vzorec A1 (metanolna rekristalizacija):
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol do popolnega raztapljanja.
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rdeče barve in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -270 mg (90 % izkoristek)
Vzorec A2 (metanolna rekristalizacija z aktivnim ogljem z vročo filtracijo)
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini pa smo dodali 15 % m/m aktivnega oglja. Nato je bila izvedena vroča filtracija in nato postavljena v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumen in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -240 mg (80 % izkoristek)
Vzorec B1 (ponovna kristalizacija z etanolom)
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč etanol do popolnega raztapljanja.
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rjave barve in sestavljen iz vlaknatih kristalov.
Pridobljenih je bilo -270 mg (90 % izkoristek)
Vzorec B2 (rekristalizacija z etanolom/aktivnim ogljem z vročo filtracijo)
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč etanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini smo dodali 15 % m/m aktivnega oglja. Nato smo izvedli vročo filtracijo in ga postavili v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumen in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -240 mg (80 % izkoristek)
Moj najljubši vzorec in metoda : vzorec A2 (metanolna rekristalizacija z aktivnim ogljem prek vroče filtracije)
Nisem bil navdušen nad vlaknatimi iglicami, ki so nastale pri uporabi etanola.
Vzorec C1 (srednje velika metanolna rekristalizacija z aktivnim ogljem prek vroče filtracije)
-Nordiazepam (5 g) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini pa smo dodali 15 % m/m aktivnega oglja. Nato je bila izvedena vroča filtracija in nato postavljena v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumen in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -3,75 g (75 % izkoristek).
Tu sem postal predrzen...
Vzorec C2 (rekristalizacija metanola velikih dimenzij z aktivnim ogljem z vročo filtracijo)
-Nordiazepam (20 g) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini smo dodali 20 % m/m aktivnega oglja. Nato je bila izvedena vroča filtracija in nato postavljena v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumeno rjave barve in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -10 g (50 % izkoristek), večina se je izgubila v breznu črnega oglja RIP.
Povzetek: Še vedno imam 50 g surovega nordiazepama, zato bom ostal pri 15 % m/m dodatku aktivnega oglja. Moram reči, da je vzorec C1 videti neverjetno! Kratki, rumeni, igličasti kristali. To bom naredil jutri.
Ali mi je uspelo proizvesti polimorf X z EtOH in polimorf Z z MeOH? Ne morem trditi z gotovostjo (želel bi si imeti DSC), vendar glede na razlike v videzu kristalov (vlaknasti in igličasti) je verjetno, da gre za različne polimorfne oblike!
Igral se bom tudi z rekristalizacijami z etil acetatom in ACN.
DODATKI:
1,08 g nordiazepama mi je uspelo pretvoriti v 0,88 g 1-acetil-7-kloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-ona (končni predhodnik alprazolama!
Upam, da vam je bilo všeč, in upam, da bom lahko kmalu objavil celotno poročilo o sintezi alprazolama (v velikem obsegu), ki izhaja iz 2-amino-5-kloro benzofenona
Želim, da bi bilo več tajne proizvodnje alprazolama, saj večina pozna to snov v primerjavi z nekaterimi obskurnimi RC.
V bližnji prihodnosti bom začel razvijati tudi pastilke s podaljšanim sproščanjem za alprazolam in 24-urni transdermalni obliž.
Del I: Majhno poročilo o današnji seriji, ki je vključevala težavo, ki jo je bilo treba odpraviti.
Metoda sinteze:
"Kloroacetil klorid (316 ml) smo po kapljicah dodali v 500-mililitrsko čašo, ki je vsebovala 2-amino-5-kloro benzofenon (62,68 g). Dodajanje je potekalo pri sobni temperaturi in po 45 minutah se je ves 2-amino-5-kloro benzofenon raztopil. Po končani reakciji smo pri sobni temperaturi in brez topila zmesi dodali NH4OAc (62 g, 3 mmol) in K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) ter mešali 2,5 h . Po 2,5 h smo dodali 100 mL vode in trdne snovi filtrirali. Trdne snovi smo nato v 2L bučki triturirali z vodo, filtrirali in jih 3 ure sušili v vakuumskem sušilniku pri 60 C."
Izvirni postopek je zelo majhen (začnejo z 0,213 g 2-amino-5-kloro benzofenona in 1,2 mL kloroacetilklorida. Sedaj pa točka napake, ki sem jo naredil (označena s krepkim tiskom). Najprej sem dodal NH4OAc in ni bilo težav. Ko sem dodal K2CO3, so se pojavile težave. V prvotnem postopku ni bilo navedeno, da je treba K2CO3 dodajati počasi (nisem ga dodal vsega naenkrat, vendar bi ga moral dodajati počasneje). Ko sem dodal K2CO3, je reakcija začela vreti in proizvajati belo paro. Na žalost je nastala črna usedlina. Mislil sem, da je sinteza končana, vendar sem kljub temu nadaljeval. Po izpiranju z vodo sem dobil svetlo do temno rjavo polkristalno snov. Moja prva misel je bila, da bi ga rekristaliziral.
Del II: Uporaba priložene publikacije za pomoč pri odpravljanju težav
LogP alprazolama: 2,37
LogP nordiazepama: 3.21
Iz publikacije:
"Kristali brezvodnega alprazolama v obliki plošče (znani kot oblika I ali b-alprazolam, tališče: 224-228C) se dobijo z rekristalizacijo iz suhega metanola, pri rekristalizaciji v prisotnosti ne dobro posušenega metanola pa nastane dihidrat. Po drugi strani pa desolvatacija acetonitrilnega solvata privede do nastanka neidentificiranega polimorfa. V sorodni študiji so bile pridobljene monokristalne strukture in podatki praškovne difrakcije oblike I, dihidrata in drugega polimorfa (oblika II ali a-alprazolam, kot so ga poimenovali) tega zdravila. Ti avtorji so poročali, da je obliko II mogoče dobiti z rekristalizacijo v etilacetatu, obliko I pa z bliskovitim ohlajanjem raztopine izopropanola."
Del III: Reševanje problema
Načrt: Svoj umazani nordiazepam sem nameraval rekristalizirati z metanolom in etanolom (vzorca A1 in B1). Da bi fiksiral barvo, sem pripravil dve rekristalizaciji (metanol in etanol) in dodal tudi aktivno oglje (vzorca A2 in B2). Ko sem našel kombinacijo, ki mi je bila všeč, sem metodo uporabil za srednjo rekristalizacijo (vzorec C1) in veliko rekristalizacijo (C2). Morda bom jutri objavil fotografije vzorcev. Vsi vzorci so se ohladili pri sobni temperaturi, nato pa so bili za 10 minut postavljeni v zamrzovalnik, kjer so bili filtrirani in posušeni.
Vzorec A1 (metanolna rekristalizacija):
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol do popolnega raztapljanja.
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rdeče barve in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -270 mg (90 % izkoristek)
Vzorec A2 (metanolna rekristalizacija z aktivnim ogljem z vročo filtracijo)
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini pa smo dodali 15 % m/m aktivnega oglja. Nato je bila izvedena vroča filtracija in nato postavljena v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumen in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -240 mg (80 % izkoristek)
Vzorec B1 (ponovna kristalizacija z etanolom)
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč etanol do popolnega raztapljanja.
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rjave barve in sestavljen iz vlaknatih kristalov.
Pridobljenih je bilo -270 mg (90 % izkoristek)
Vzorec B2 (rekristalizacija z etanolom/aktivnim ogljem z vročo filtracijo)
-Nordiazepam (300 mg) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč etanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini smo dodali 15 % m/m aktivnega oglja. Nato smo izvedli vročo filtracijo in ga postavili v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumen in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -240 mg (80 % izkoristek)
Moj najljubši vzorec in metoda : vzorec A2 (metanolna rekristalizacija z aktivnim ogljem prek vroče filtracije)
Nisem bil navdušen nad vlaknatimi iglicami, ki so nastale pri uporabi etanola.
Vzorec C1 (srednje velika metanolna rekristalizacija z aktivnim ogljem prek vroče filtracije)
-Nordiazepam (5 g) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini pa smo dodali 15 % m/m aktivnega oglja. Nato je bila izvedena vroča filtracija in nato postavljena v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumen in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -3,75 g (75 % izkoristek).
Tu sem postal predrzen...
Vzorec C2 (rekristalizacija metanola velikih dimenzij z aktivnim ogljem z vročo filtracijo)
-Nordiazepam (20 g) smo dali v Erlenmeyerjevo bučko in dodali vroč metanol, dokler ni zavrel, vreli raztopini smo dodali 20 % m/m aktivnega oglja. Nato je bila izvedena vroča filtracija in nato postavljena v zamrzovalnik,
-Po končni filtraciji je bil vzorec svetlo rumeno rjave barve in sestavljen iz kratkih igličastih kristalov.
Pridobljenih je bilo -10 g (50 % izkoristek), večina se je izgubila v breznu črnega oglja RIP.
Povzetek: Še vedno imam 50 g surovega nordiazepama, zato bom ostal pri 15 % m/m dodatku aktivnega oglja. Moram reči, da je vzorec C1 videti neverjetno! Kratki, rumeni, igličasti kristali. To bom naredil jutri.
Ali mi je uspelo proizvesti polimorf X z EtOH in polimorf Z z MeOH? Ne morem trditi z gotovostjo (želel bi si imeti DSC), vendar glede na razlike v videzu kristalov (vlaknasti in igličasti) je verjetno, da gre za različne polimorfne oblike!
Igral se bom tudi z rekristalizacijami z etil acetatom in ACN.
DODATKI:
1,08 g nordiazepama mi je uspelo pretvoriti v 0,88 g 1-acetil-7-kloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-ona (končni predhodnik alprazolama!
Upam, da vam je bilo všeč, in upam, da bom lahko kmalu objavil celotno poročilo o sintezi alprazolama (v velikem obsegu), ki izhaja iz 2-amino-5-kloro benzofenona
Želim, da bi bilo več tajne proizvodnje alprazolama, saj večina pozna to snov v primerjavi z nekaterimi obskurnimi RC.
V bližnji prihodnosti bom začel razvijati tudi pastilke s podaljšanim sproščanjem za alprazolam in 24-urni transdermalni obliž.
