Postopek za ekstrakcijo in čiščenje morfija iz opija
Povzetek
Opisan je postopek za ekstrakcijo morfina iz opija. Pri tem postopku se opij ekstrahira z osnovno alkoholno raztopino. Osnovna alkoholna raztopina se filtrira, iz filtrata pa se odstrani alkohol, tako da ostane ostanek. Ostanek se nato ekstrahira z bazično vodno raztopino s pH vsaj 11. Osnovna vodna raztopina se lahko filtrira, da se odstranijo vse trdne snovi, ki ostanejo po vodni ekstrakciji, nato pa se meša z zadostno količino soli, da se prepreči nastanek emulzije. Osnovna vodna raztopina ali filtrat se nato ekstrahira z benzenom ali toluenom. Nato se pH bazičnega vodnega filtrata prilagodi na pH 8,5 do 9,5, kar omogoča obarjanje morfina in njegovo pridobivanje.
Področje izuma
Ta izum se nanaša na izboljšan postopek za ekstrakcijo in čiščenje morfina iz opija. Cilj tega izuma je zagotoviti ekonomičnejši način priprave morfina, pri katerem se uporabljajo okolju manj strupena topila.
Ozadje
Morfin je uporaben kot analgetik. Uporablja se tudi kot izhodna snov za pripravo kodeina, ki je drugo analgetično in antitusično zdravilo. Morfin je naravno prisoten v opiju v obsegu od 9 do 17 masnih %, odvisno od vira opija. Obstaja veliko alternativnih metod ekstrakcije in čiščenja morfina iz opija. Vendar imajo te metode več pomanjkljivosti, kot so podaljšani čas ekstrakcije, nizka učinkovitost in uporaba nevarnih kemikalij, kot sta kloroform in žveplov dioksid. Potreben je stroškovno učinkovit postopek, ki ne zahteva velikih količin potencialno strupenih ali nevarnih topil. S tega vidika nobena od sedanjih metod ni povsem zadovoljiva.
Na splošno sedanje metode ekstrahirajo alkaloide iz opija z vodo ali kislo raztopino (npr. oksalno kislino). Zaradi omejene topnosti alkaloidov v vodnih raztopinah je ekstrakt zelo razredčen. Tako nastane velika količina vodnega ekstrakta. Za pridobivanje alkaloidov iz vodnega ekstrakta je potrebna tudi velika količina organskih topil. Postopek je tudi dolgotrajen in delovno intenziven. Eno serijo opija je običajno treba ekstrahirati štirikrat v štirih dneh, da se alkaloidi popolnoma pridobijo. Ločevanje in čiščenje morfina od drugih alkaloidov v vodnem ekstraktu je prav tako dolgotrajno in razmeroma zapleteno zaradi fizikalnih lastnosti ekstrakta in narave prisotnih snovi.
Povzetek izuma
Ta izum se nanaša na postopek za ekstrakcijo morfina iz opija. Postopek izuma je odgovor na pomanjkljivosti predhodnih postopkov. Pri tem postopku se opij ekstrahira z osnovno alkoholno raztopino. Osnovna alkoholna raztopina se filtrira, iz filtrata pa se odstrani alkohol, da ostane ostanek.Ostanek se nato ekstrahira z osnovno vodno raztopino s pH vsaj 11. Osnovna vodna raztopina se lahko filtrira, da se odstranijo vse trdne snovi, ki ostanejo po vodni ekstrakciji, nato pa se lahko meša z zadostno količino soli, da se prepreči nastanek emulzije. Osnovna vodna raztopina se nato ekstrahira s topilom, ki se v glavnem ne meša z vodo, kot sta benzen ali toluen. Nato se pH bazične vodne raztopine prilagodi na pH 8,5 do 9,5, kar omogoča obarjanje morfina in njegovo pridobivanje.
Opis izuma
V skladu z opisanim izumom se morfin iz opija ekstrahira z mešanjem in/ali segrevanjem ali po možnosti refluksiranjem opija v bazični raztopini alkohola, po možnosti metanola, pri približno pH 9. pH se lahko prilagodi z dodatkom anorganske baze (alkalni hidroksid ali karbonat), amoniaka in podobno. Prednostne anorganske baze med drugim vključujejo natrijev hidroksid in kalijev hidroksid. Po končani ekstrakciji se alkoholni ekstrakt filtrira, da se odstranijo neraztopljeni delci. Alkohol se nato odstrani iz ekstrahiranih alkaloidov, po možnosti z izhlapevanjem pod znižanim tlakom. Dobljeni ostanek, ki vsebuje alkaloide, se zmeša ali ekstrahira z bazično vodno raztopino s pH vsaj 11, po možnosti z vodno raztopino alkalnega hidroksida. S tem se prisotna prosta baza morfina pretvori v anionsko obliko (morfinat), ki je topna v bazičnih raztopinah s pH 11 ali več. Drugi opijevi alkaloidi so relativno netopni in se na splošno vsaj delno oborijo iz bazične vodne raztopine. Po odstranitvi oborine, po možnosti s filtracijo, se preostali alkaloidi izločijo iz osnovne vodne raztopine, ki vsebuje morfij, z ekstrakcijo s topilom, ki se v glavnem ne meša z vodo, kot je toluen ali benzen. Na koncu se iz nastale vodne raztopine izloči morfina prosta baza, tako da se pH vodnega filtrata uravna na pH 8,5 do 9,5. Prednostno je pH za obarjanje morfina od približno 9 do 9,3, najbolj pa približno 9,1. To dosežemo z dodajanjem organske ali mineralne kisline. Donos in čistost morfina, pridobljenega s tem postopkom, sta ekonomsko zadovoljiva. Morfin, pridobljen s tem postopkom, se lahko nato dodatno prečisti z znanimi metodami ali pa se neposredno uporabi v nadaljnjem postopku za pretvorbo v kodein.
Kot je navedeno zgoraj, se ekstrakcija morfina iz opija lahko izvede z mešanjem in/ali segrevanjem, po možnosti z refluksom, opija z osnovno raztopino alkohola, ki lahko raztopi morfin v njegovi nevtralni, kationski in/ali anionski obliki. Zaželeno je, da je alkohol alkohol C1-C4. Posebej prednostni alkoholi so metanol, etanol in izopropanol. Uporabijo se lahko tudi mešanice alkoholov. Metanol, prednostno topilo za izum, je odlično topilo za ekstrakcijo alkaloidov iz opija. Skoraj vsi alkaloidi, zlasti morfin, so v metanolu dobro topni. Zaželeno je, da so alkaloidi topni v metanolu v nevtralni, kationski ali anionski obliki. Z dodatkom alkalij, alkalnih zemljin ali drugih primernih baz za prilagoditev pH alkohola na približno 9 je postopek ekstrakcije učinkovitejši. Tako se v alkohol ekstrahira več alkaloidov in manj nečistoč. Približno eno do dve uri trajajoče refluksiranje opija v bazični raztopini alkohola, po možnosti metanola s približno pH 9, ekstrahira več kot 90 % prisotnega morfina.
V prednostni izvedbi se lahko 5 g opija, narezanega na majhne koščke, ekstrahira z refluksom z 0,2 do 0,6 g, najbolje 0,4 g natrijevega hidroksida v 25 ml metanola 1 do 2 uri. Z dodatno ekstrakcijo opija z bazičnim alkoholom, kot je metanol pri pH 9, lahko iz opija pridobimo v glavnem vse alkaloide. Drugi ekstrakt se lahko združi s prvim ekstraktom ali pa se uporabi za ekstrakcijo druge serije opija. Ločevanje alkoholnega ekstrakta od neraztopljenega ostanka s filtriranjem ali drugimi podobnimi sredstvi je na splošno enostavno in hitro. Za razliko od postopka vodne ekstrakcije je pomoč pri filtriranju v tej fazi na splošno nepotrebna.
Odstranjevanje alkohola z destilacijo pod znižanim tlakom, pri povišani temperaturi ali z drugimi znanimi tehnikami je veliko lažje in hitrejše od koncentracije vodnih ekstraktov ali organskih raztopin (npr. toluena), ki je običajno potrebna pri prejšnjih metodah. Pred destilacijo se lahko alkoholnemu ekstraktu doda majhna količina pomožnega filtra, da se prepreči penjenje alkoholnega ekstrakta. Druga prednost je, da se lahko pridobljeni alkohol, zlasti metanol, reciklira in uporabi za drugo ekstrakcijo brez nadaljnjega čiščenja.
V predhodnih ekstrakcijskih metodah se morfin običajno hrani kot kisla sol zaradi skrbi glede stabilnosti morfina v bazičnih raztopinah. Da bi preizkusili stabilnost morfinata v bazičnih vodnih raztopinah, smo morfinat analizirali s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC), nato pa pustili, da ostane na sobni temperaturi. Morfinat je bil nato ponovno analiziran s HPLC. Izguba morfina ni bila ugotovljena.
V skladu z izumom se ostanek, ki ostane po odstranitvi alkohola, nato ekstrahira z bazično vodno raztopino s pH vsaj 11. Prednostno je bazična vodna raztopina raztopina alkalnega hidroksida, kot sta natrijev ali kalijev hidroksid. Uporabijo se lahko tudi raztopine drugih baz. Vzdrževanje pH vodnega ekstrakta na tem pH in po možnosti v razmeroma ozkem prednostnem območju omogoča pridobivanje visokokakovostnega morfina z dobrim izkoristkom. Pri nižjih vrednostih pH se lahko večje količine morfina izgubijo v začetni oborini. Pri višjih vrednostih pH se lahko v toluenu ekstrahira manj nečistoč. Zato je zaželeno ohranjati pH v razponu od 11,5 do 11,9.
Osnovno vodno raztopino lahko po želji filtriramo, da odstranimo vse trdne snovi, ki ostanejo po postopku vodne ekstrakcije. S filtriranjem osnovne vodne raztopine se na tej točki odstranijo netopni nemorfni alkaloidi. Vse oborine se lahko sperejo z dodatno količino osnovne vodne raztopine, da se zagotovi večji izkoristek morfina.
Osnovno vodno raztopino ali filtrat, če je filtriran, nato ekstrahiramo z organskim topilom, ki se v glavnem meša z vodo, da iz osnovnega vodnega filtrata odstranimo preostale alkaloide. Primerna topila so med drugim benzen, toluen, ksilen, dietil eter in kloroform. Ločevanje nastalih vodne in organske faze se lahko izvede s tehnikami, znanimi v stroki.
Teoretično naj bi se nemorfni alkaloidi obarjali iz koncentriranih vodnih raztopin pri vrednostih pH okoli 11-12. Vendar lahko prisotnost koncentriranih morfinatnih ionov poveča topnost drugih alkaloidov. Tako lahko znatne količine nemorfinskih alkaloidov ostanejo v raztopini. Neposredna ekstrakcija osnovne vodne raztopine ali filtrata, če je filtriran, s topilom, ki se v glavnem meša z vodo, lahko odstrani te alkaloide, vendar lahko povzroči nastanek emulzije. Da bi se izognili nastanku emulzije, lahko vodno raztopino/filtrat pred ekstrakcijo s topilom, ki se v glavnem meša z vodo, najprej obdelamo z zadostno količino soli alkalnih kovin ali soli alkalnih zemeljskih kovin, na primer 0,5 do 5 gramov soli na vsakih 5 gramov opija. Prednostne soli so na primer litijev klorid, litijev bromid, litijev acetat, natrijev klorid, natrijev bromid, natrijev acetat, kalijev klorid, kalijev bromid ali kalijev acetat. Prednostna količina soli je 0,5 do 2 grama na 5 gramov opija. Prednostni soli sta natrijev klorid in natrijev acetat, pri čemer je natrijev acetat še posebej zaželen. Ekstrakt se lahko nato po možnosti ponovno filtrira, da se znebimo gumijaste ali druge oborine pred ekstrakcijo s topilom, ki se v glavnem ne meša z vodo, kot je benzen ali toluen.
Zaporedje postopka čiščenja morfina pa lahko vpliva na pridobivanje morfina. Na primer, če se v osnovno vodno raztopino doda sol, preden se po postopku vodne ekstrakcije filtrira, da bi se izognili nastanku emulzije pri ekstrakciji, se lahko skupaj z drugimi alkaloidi obori do približno 20 % morfina. Zato bo izkoristek morfina bistveno manjši.
Pri ekstrakciji vodne raztopine/filtrata s topilom, ki se v glavnem ne meša z vodo, kot sta toluen ali benzen, se lahko majhna količina, običajno približno 8 % morfina, ekstrahira v topilu. Ta se lahko pridobi s povratno ekstrakcijo z dodatno bazično raztopino, na primer z raztopino natrijevega hidroksida. Morebitna izguba morfina v vodni matični raztopini, približno 2 %, se lahko obnovi z dodatno ekstrakcijo s topilom. Zaradi zdravstvenih razlogov se pri postopku izuma raje uporablja toluen, zlasti namesto benzena. Alkaloidi, ki se med postopkom oborijo na filtrirnem pripomočku ali papirju, se lahko obnovijo z ekstrakcijo z alkoholom, po možnosti z metanolom. Filtrirna pomoč se lahko ponovno uporabi brez nadaljnjega čiščenja. Drugi opiatni alkaloidi, ki so bili ekstrahirani v topilu, ki se v bistvu ne meša z vodo, se lahko združijo z alkaloidi, ki so se oborili iz vodnega ekstrakta pri pH 11,5 do 11,9, in nadalje očistijo z drugimi znanimi metodami.
Po ekstrakciji s topilom, ki se v glavnem meša z vodo, se pH osnovne vodne raztopine/filtrata prilagodi na približno 8,5 do 9,5, da se obori morfin. Prednostno se pH prilagodi na 9 do 9,3 in še bolj na 9,1. pH se lahko prilagodi s kislino, kot je na primer žveplova, klorovodikova ali ocetna kislina. Prednostno se uporabi 50-odstotna raztopina ocetne kisline v vodi.
Oborjeni morfin se lahko nato obnovi s tehnikami, znanimi v stroki, kot sta filtriranje ali dekantiranje. Pridobljeni morfin se pred sušenjem po možnosti spere z vodo.
Zgornji postopek zagotavlja stroškovno učinkovit postopek za izolacijo morfina iz opija. Ta postopek zagotavlja dobro regeneracijo in visoko kakovost izdelka. Slika 1 prikazuje prednostni postopek izuma. Celoten postopek, od ekstrakcije opija do obarjanja prečiščenega morfina, je običajno mogoče zaključiti v enem dnevu. To je veliko bolj učinkovito od drugih obstoječih komercialnih metod čiščenja
Naslednji poseben primer ponazarja izum, vendar ni namenjen omejevanju obsega izuma.
Primer
5 g opija smo razrezali na majhne koščke in ga 1 do 2 uri ekstrahirali z refluksom z 0,4 g natrijevega hidroksida v 25 ml metanola. Metanolni ekstrakt smo nato filtrirali, da smo odstranili delce. Po dodatku 1 g pomožnega filtra metanolnemu ekstraktu, ki je vseboval 465 do 485 mg morfina, je bil metanol odstranjen pod znižanim tlakom. Ostanek smo nato 10 minut mešali s 5,5 ml 1,0 N raztopine natrijevega hidroksida pri 35 °C in pH prilagodili na približno 11,5 do 11,9 s 50 % ocetno kislino v vodi. Vodni ekstrakt smo nato filtrirali, oborino pa izprali s 5,5 ml 0,01 N raztopine natrijevega hidroksida. Združeni vodni filtrat smo 10 minut mešali z 0,5 g natrijevega acetata in ponovno filtrirali. Filtrat smo nato dvakrat ekstrahirali s 5 ml toluena, pH vodnega filtrata pa smo nato prilagodili na pH 9,1 s 50 % ocetno kislino v vodi. Mešanico smo pustili stati 6-10 ur pri sobni temperaturi, da se popolnoma obori, nato pa smo jo filtrirali. Oborino smo sprali z vodo in posušili pri sobni temperaturi. Končna oborina je vsebovala 400-426 mg morfina, kar predstavlja 86-88 % izkoristek glede na količino morfina v začetnem metanolnem ekstraktu. Čistost morfina po tem postopku je bila 84 % do 86 % po teži.
erowid
