Sinteza proskalina
- Thread starter Dr. X
- Start date
To je iz Shulginove knjige PIHKAL:
-PROPOKSIFENETHILAMIN
SINTEZA: Raztopino 5,8 g homosiringonitrila (za njegovo sintezo glejte pod E), 100 mg desetimetilamonijevega jodida in 10 g n-propilbromida v 50 ml brezvodnega acetona smo obdelali s 6.Mešanici smo dodali dodatnih 5 g n-propilbromida in refluksirali še 48 h. Mešanico smo filtrirali, trdne delce splaknili z acetonom, združeni filtrat in izpirek pa smo v vakuumu očistili topila. Ostanek smo suspendirali v nakisanem H2O in ekstrahirali 3x175 mL CH2Cl2. Združene ekstrakte smo sprali z 2x50 mL 5% NaOH, enkrat z razredčeno HCl (ki je posvetlila barvo ekstrakta) in nato v vakuumu odstranili topilo ter dobili 9,0 g temno rumenega olja. To smo destilirali pri 132-142 °C pri 0,3 mm/Hg in dobili 4,8 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenilacetonitrila kot bistro rumeno olje. Analizna vrednost. (C13H17NO3) C H N.
Raztopino 4,7 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenilacetonitrila v 20 ml THF smo obdelali z 2,4 g natrijevega borohidrida v prahu. Tej dobro premešani suspenziji smo po kapljicah dodali 1,5 mL trifluoroocetne kisline. Pri eksotermni reakciji je prišlo do močnega izločanja plina. Mešanje je trajalo 1 uro, nato smo vse skupaj prelili v 300 mL H2O. To smo previdno zakisali z razredčenim H2SO4 in splaknili z 2x75 mL CH2Cl2. Vodno fazo smo bazirali z razredčenim NaOH, ekstrahirali z 2x75 mL CH2Cl2, ekstrakte združili in topilo odstranili v vakuumu. Ostanek smo destilirali pri 115-125 °C pri 0,3 mm/Hg in dobili 1,5 mL brezbarvnega olja, ki je po raztapljanju v 5 mL IPA, nevtralizaciji s 27 kapljicami koncentrirane HCl in redčenju s 25 mL brezvodnega Et2O dal 1,5 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenetilamin hidroklorida (P) kot spektakularne bele kristale. S tem materialom je uspel tudi postopek katalitske hidrogenacije za redukcijo nitrila (glej pod E). Temperatura absorpcije je bila 170-172 °C. Analizna vrednost. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(glej prvo vrstico v zgornji SYNTHESIS, da vidiš, zakaj je vključena ta naslednja vrstica)
SINTEZA: raztopini 72,3 g 2,6-dimetoksifenola v 400 ml MeOH je bilo dodanih 53,3 g 40 % vodne raztopine dimetilamina in nato 40 g 40 % vodne raztopine formaldehida. Temno raztopino smo 1,5 h segrevali pod povratnim tokom na parni kopeli. Hlapne snovi so bile nato odstranjene v vakuumu, pri čemer je nastal temen oljnat ostanek 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola. Ta ostanek smo raztopili v 400 ml IPA, ki smo mu dodali 50 ml metiljodida. Pri spontano eksotermni reakciji so se v 3 minutah pojavili kristali, ki smo jih pustili na sobni temperaturi in občasno mešali 4 h. Trdne snovi smo odstranili s filtracijo, jih sprali s hladnim IPA in pustili, da se posušijo na zraku, pri čemer smo dobili 160 g metijodida 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola v obliki kremno obarvane kristalinične trdne snovi.
Suspenzijo 155 g zgoraj navedenega metijodida 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminofenola v 600 ml H2O smo obdelali z raztopino 130 g KCN v 300 ml H2O. Reakcijsko zmes smo na parni kopeli segrevali 6 ur, v tem času pa je prišlo do popolnega raztapljanja, razvoja rjavkaste barve s svetlo modrim filmom na površini in stenah erlenmajerice ter nežnega izločanja drobnih plinskih mehurčkov. Vročo reakcijsko zmes smo prelili v 1,2 L H2O in jo nakisali s koncentrirano HCl (previdno, izločanje HCN). Vodno raztopino smo ekstrahirali s 3x150 mL CH2Cl2, ekstrakte smo zbrali in sprali z nasičenim NaHCO3, ki je odstranil večino barve. Topilo smo odstranili v vakuumu in dobili približno 70 g viskoznega črnega olja. To smo destilirali pri 0,4 mm/Hg pri 150-160 °C, da smo dobili 52,4 g homosiringonitrila (3,5-dimetoksi-4-hidroksifenilacetonitrila) kot belo olje, ki je spontano kristaliziralo v sijoče bele kristale, ki so se topili pri 57-58 °C.
Raztopino 5,75 g homosiringonitrila in 12,1 g etil jodida v 50 ml suhega acetona smo obdelali s 6,9 g drobno zmletega brezvodnega K2CO3 in jo 18 ur držali pri povratnem toku. Mešanico smo razredčili s 100 mL Et2O, filtrirali in topilo iz filtrata odstranili v vakuumu Ostanek smo rekristalizirali iz Et2O/heksana in dobili 5,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenil acetonitrila z mp 57-58 °C. Analizna vrednost. (C12H15NO3) C,H,N.
Raztopino 2,21 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilacetonitrila v 25 ml EtOH, ki vsebuje 2,5 ml koncentrirane HCl in 400 mg 10% paladija na oglju, smo 24 ur stresali v atmosferi vodika 50 lb/sq.in. Reakcijski suspenziji smo dodali celit in po filtraciji topila odstranili v vakuumu. Ostanek smo rekristalizirali iz IPA/Et2O in dobili 2,14 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetilamin hidroklorida (E) z mp 166-167 °C.
Sinteza iz siringaldehida: dobro premešano suspenzijo 21,9 g siringaldehida v 45 mL H2O smo v grelnem loncu segreli do povratnega toka. Nato je bila dodana raztopina 15 g NaOH v 60 mL H2O. Segrevanje in mešanje se je nadaljevalo, dokler se nastale trdne snovi niso ponovno raztopile. V 10 minutah je bilo dodanih 23 g dietil sulfata, nato pa se je refluksiranje nadaljevalo 1 h. Vreli raztopini so bili v 2 urah izmenično dodani štirje dodatni odmerki po 5 g dietil sulfata in 6 mL 20% NaOH. Ohlajeno reakcijsko zmes smo ekstrahirali z Et2O, ekstrakte zbrali in posušili nad brezvodnim MgSO4, razbarvali z Noritom in odstranili topilo. Surovi 3,5-dimetoksi-4-etoksi-benzaldehid je tehtal 21,8 g in se talil pri 51-52 °C.
Raztopino 14,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehida in 7,2 mL nitrometana v 50 mL ledene ocetne kisline smo obdelali s 4,4 g brezvodnega amonijevega acetata in jo 30 min držali pri povratnem toku. Hlajenje reakcije je omogočilo nastanek rumenih kristalov, ki smo jih odstranili s filtriranjem in redko izpirali s hladno ocetno kislino. Posušeni 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostiren je tehtal 11,5 g in se je po rekristalizaciji iz EtOH topil pri 108-109 °C. (C12H15NO5) C,H. Alternativno lahko ta izdelek pripravimo iz 3,9 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehida v 60 ml nitrometana, ki vsebuje 0,7 g amonijevega acetata, in segrevamo na parni kopeli 1 h. Topilo odstranimo v vakuumu, ostanek pa raztopimo v minimalni količini vročega MeOH. S hlajenjem smo po filtraciji in sušenju na zraku dobili 2,3 g svetlo rumenih kristalov 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirena z mp 105-107 °C.
Raztopino 2,25 g LAH v 45 ml brezvodnega THF smo močno mešali in ohladili na 0 °C pod He. Po kapljicah smo dodali 1,5 mL 100 % H2SO4, nato pa 2,3 g 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirena v brezvodnem THF. Po končanem dodajanju smo zmes pustili mešati 30 min, nato pa smo jo ohladili na sobno temperaturo. Neurejeni hidrid smo razgradili z 2,3 mL H2O v THF, čemur je sledil dodatek 9,2 mL 15% NaOH. Belo suspenzijo smo filtrirali, filtrsko pogačo splaknili s THF, filtrat in izpirek združili, topilo pa odstranili v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 300 mL razredčene H2SO4, ga splaknili z 2x75 mL CH2Cl2, ga bazirali s 25 % NaOH in izdelek ekstrahirali s 3x75 mL CH2Cl2. Po odstranitvi topila smo ostanek destilirali pri 110-120 °C pri 0,3 mm/Hg in dobili 1,4 g brezbarvnega olja. Raztopino tega olja v 20 mL IPA smo nevtralizirali s 17 kapljicami koncentrirane HCl in razredčili s 100 mL brezvodnega Et2O. Po nekaj minutah so spontano nastali beli kristali 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetilamin hidroklorida (E), ki smo ga rekristalizirali iz 40 mL vrelega EtOAc z 1 mL MeOH. Temperatura absorpcije je bila 165-166 °C.
#140 P
PROSKALIN; 3,5-DIMETOKSI-4- -PROPOKSIFENETHILAMIN SINTEZA: Raztopino 5,8 g homosiringonitrila (za njegovo sintezo glejte pod E), 100 mg desetimetilamonijevega jodida in 10 g n-propilbromida v 50 ml brezvodnega acetona smo obdelali s 6.Mešanici smo dodali dodatnih 5 g n-propilbromida in refluksirali še 48 h. Mešanico smo filtrirali, trdne delce splaknili z acetonom, združeni filtrat in izpirek pa smo v vakuumu očistili topila. Ostanek smo suspendirali v nakisanem H2O in ekstrahirali 3x175 mL CH2Cl2. Združene ekstrakte smo sprali z 2x50 mL 5% NaOH, enkrat z razredčeno HCl (ki je posvetlila barvo ekstrakta) in nato v vakuumu odstranili topilo ter dobili 9,0 g temno rumenega olja. To smo destilirali pri 132-142 °C pri 0,3 mm/Hg in dobili 4,8 g 3,5-dimetoksi-4-
-propoksifenilacetonitrila kot bistro rumeno olje. Analizna vrednost. (C13H17NO3) C H N.Raztopino 4,7 g 3,5-dimetoksi-4-
-propoksifenilacetonitrila v 20 ml THF smo obdelali z 2,4 g natrijevega borohidrida v prahu. Tej dobro premešani suspenziji smo po kapljicah dodali 1,5 mL trifluoroocetne kisline. Pri eksotermni reakciji je prišlo do močnega izločanja plina. Mešanje je trajalo 1 uro, nato smo vse skupaj prelili v 300 mL H2O. To smo previdno zakisali z razredčenim H2SO4 in splaknili z 2x75 mL CH2Cl2. Vodno fazo smo bazirali z razredčenim NaOH, ekstrahirali z 2x75 mL CH2Cl2, ekstrakte združili in topilo odstranili v vakuumu. Ostanek smo destilirali pri 115-125 °C pri 0,3 mm/Hg in dobili 1,5 mL brezbarvnega olja, ki je po raztapljanju v 5 mL IPA, nevtralizaciji s 27 kapljicami koncentrirane HCl in redčenju s 25 mL brezvodnega Et2O dal 1,5 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenetilamin hidroklorida (P) kot spektakularne bele kristale. S tem materialom je uspel tudi postopek katalitske hidrogenacije za redukcijo nitrila (glej pod E). Temperatura absorpcije je bila 170-172 °C. Analizna vrednost. (C13H22ClNO3) C,H,N.(glej prvo vrstico v zgornji SYNTHESIS, da vidiš, zakaj je vključena ta naslednja vrstica)
#72 E; ESKALIN
3,5-DIMETOKSI-4-ETOKSIFENETHILAMINSINTEZA: raztopini 72,3 g 2,6-dimetoksifenola v 400 ml MeOH je bilo dodanih 53,3 g 40 % vodne raztopine dimetilamina in nato 40 g 40 % vodne raztopine formaldehida. Temno raztopino smo 1,5 h segrevali pod povratnim tokom na parni kopeli. Hlapne snovi so bile nato odstranjene v vakuumu, pri čemer je nastal temen oljnat ostanek 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola. Ta ostanek smo raztopili v 400 ml IPA, ki smo mu dodali 50 ml metiljodida. Pri spontano eksotermni reakciji so se v 3 minutah pojavili kristali, ki smo jih pustili na sobni temperaturi in občasno mešali 4 h. Trdne snovi smo odstranili s filtracijo, jih sprali s hladnim IPA in pustili, da se posušijo na zraku, pri čemer smo dobili 160 g metijodida 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminometilfenola v obliki kremno obarvane kristalinične trdne snovi.
Suspenzijo 155 g zgoraj navedenega metijodida 2,6-dimetoksi-4-dimetilaminofenola v 600 ml H2O smo obdelali z raztopino 130 g KCN v 300 ml H2O. Reakcijsko zmes smo na parni kopeli segrevali 6 ur, v tem času pa je prišlo do popolnega raztapljanja, razvoja rjavkaste barve s svetlo modrim filmom na površini in stenah erlenmajerice ter nežnega izločanja drobnih plinskih mehurčkov. Vročo reakcijsko zmes smo prelili v 1,2 L H2O in jo nakisali s koncentrirano HCl (previdno, izločanje HCN). Vodno raztopino smo ekstrahirali s 3x150 mL CH2Cl2, ekstrakte smo zbrali in sprali z nasičenim NaHCO3, ki je odstranil večino barve. Topilo smo odstranili v vakuumu in dobili približno 70 g viskoznega črnega olja. To smo destilirali pri 0,4 mm/Hg pri 150-160 °C, da smo dobili 52,4 g homosiringonitrila (3,5-dimetoksi-4-hidroksifenilacetonitrila) kot belo olje, ki je spontano kristaliziralo v sijoče bele kristale, ki so se topili pri 57-58 °C.
Raztopino 5,75 g homosiringonitrila in 12,1 g etil jodida v 50 ml suhega acetona smo obdelali s 6,9 g drobno zmletega brezvodnega K2CO3 in jo 18 ur držali pri povratnem toku. Mešanico smo razredčili s 100 mL Et2O, filtrirali in topilo iz filtrata odstranili v vakuumu Ostanek smo rekristalizirali iz Et2O/heksana in dobili 5,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenil acetonitrila z mp 57-58 °C. Analizna vrednost. (C12H15NO3) C,H,N.
Raztopino 2,21 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenilacetonitrila v 25 ml EtOH, ki vsebuje 2,5 ml koncentrirane HCl in 400 mg 10% paladija na oglju, smo 24 ur stresali v atmosferi vodika 50 lb/sq.in. Reakcijski suspenziji smo dodali celit in po filtraciji topila odstranili v vakuumu. Ostanek smo rekristalizirali iz IPA/Et2O in dobili 2,14 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetilamin hidroklorida (E) z mp 166-167 °C.
Sinteza iz siringaldehida: dobro premešano suspenzijo 21,9 g siringaldehida v 45 mL H2O smo v grelnem loncu segreli do povratnega toka. Nato je bila dodana raztopina 15 g NaOH v 60 mL H2O. Segrevanje in mešanje se je nadaljevalo, dokler se nastale trdne snovi niso ponovno raztopile. V 10 minutah je bilo dodanih 23 g dietil sulfata, nato pa se je refluksiranje nadaljevalo 1 h. Vreli raztopini so bili v 2 urah izmenično dodani štirje dodatni odmerki po 5 g dietil sulfata in 6 mL 20% NaOH. Ohlajeno reakcijsko zmes smo ekstrahirali z Et2O, ekstrakte zbrali in posušili nad brezvodnim MgSO4, razbarvali z Noritom in odstranili topilo. Surovi 3,5-dimetoksi-4-etoksi-benzaldehid je tehtal 21,8 g in se talil pri 51-52 °C.
Raztopino 14,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehida in 7,2 mL nitrometana v 50 mL ledene ocetne kisline smo obdelali s 4,4 g brezvodnega amonijevega acetata in jo 30 min držali pri povratnem toku. Hlajenje reakcije je omogočilo nastanek rumenih kristalov, ki smo jih odstranili s filtriranjem in redko izpirali s hladno ocetno kislino. Posušeni 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostiren je tehtal 11,5 g in se je po rekristalizaciji iz EtOH topil pri 108-109 °C. (C12H15NO5) C,H. Alternativno lahko ta izdelek pripravimo iz 3,9 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibenzaldehida v 60 ml nitrometana, ki vsebuje 0,7 g amonijevega acetata, in segrevamo na parni kopeli 1 h. Topilo odstranimo v vakuumu, ostanek pa raztopimo v minimalni količini vročega MeOH. S hlajenjem smo po filtraciji in sušenju na zraku dobili 2,3 g svetlo rumenih kristalov 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirena z mp 105-107 °C.
Raztopino 2,25 g LAH v 45 ml brezvodnega THF smo močno mešali in ohladili na 0 °C pod He. Po kapljicah smo dodali 1,5 mL 100 % H2SO4, nato pa 2,3 g 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostirena v brezvodnem THF. Po končanem dodajanju smo zmes pustili mešati 30 min, nato pa smo jo ohladili na sobno temperaturo. Neurejeni hidrid smo razgradili z 2,3 mL H2O v THF, čemur je sledil dodatek 9,2 mL 15% NaOH. Belo suspenzijo smo filtrirali, filtrsko pogačo splaknili s THF, filtrat in izpirek združili, topilo pa odstranili v vakuumu. Ostanek smo raztopili v 300 mL razredčene H2SO4, ga splaknili z 2x75 mL CH2Cl2, ga bazirali s 25 % NaOH in izdelek ekstrahirali s 3x75 mL CH2Cl2. Po odstranitvi topila smo ostanek destilirali pri 110-120 °C pri 0,3 mm/Hg in dobili 1,4 g brezbarvnega olja. Raztopino tega olja v 20 mL IPA smo nevtralizirali s 17 kapljicami koncentrirane HCl in razredčili s 100 mL brezvodnega Et2O. Po nekaj minutah so spontano nastali beli kristali 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetilamin hidroklorida (E), ki smo ga rekristalizirali iz 40 mL vrelega EtOAc z 1 mL MeOH. Temperatura absorpcije je bila 165-166 °C.