Psilocibin (3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrogenfosfat) je alkaloid iz družine triptaminov, fosforiliran derivat psilocina, ki ima psihedelične lastnosti. Od vseh bioloških virov psilocibina ga največ vsebujejo gobe rodov Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus in Inocybe, vendar ga vsebuje še približno 200 drugih vrst gob. Družina gob, ki vsebuje psilocin in je znana pod imenom "čarobne gobe", se je zaradi svojih halucinogenih učinkov uporabljala že v zgodovini. Konec petdesetih let 20. stoletja je Albert Hoffman iz podjetja Sandoz Laboratories izoliral in sintetiziral psihoaktivni spojini psilocibin in psilocin iz gob, ki vsebujejo psilocibin. Podjetje Sandoz je psilocibin prodajalo kot indocibin za temeljne psihofarmakološke in terapevtske klinične poskuse. Trenutno so vrste Psilocybe znane v Aziji, Avstraliji, Združenih državah Amerike, Kanadi, Mehiki, Srednji in Južni Ameriki, Afriki in Evropi. Obstaja veliko dokazov, da so se vrste, ki vsebujejo psilocibin, začele pojavljati v Afriki in Evropi, prav tako pa obstajajo indici, da je bila Psilocybe prisotna v Starem svetu pred pojavom sodobnih ljudi. Gobe, ki vsebujejo psilocibin, lahko najdemo v naravi ali pa jih vzgojimo v nadzorovanem okolju iz odtisov spor. Priljubljenost psilocibina se je hitro povečala v šestdesetih letih prejšnjega stoletja. Leta 1970 je bil uvrščen na seznam I, kar je povzročilo znatno zmanjšanje raziskav psilocibina. Vendar so nedavne predhodne študije o psilocibinu pokazale možnosti njegove uporabe pri zdravljenju obsesivno-kompulzivne motnje, odvisnosti od alkohola, velike depresivne motnje in depresije pri bolnikih z rakom v terminalni fazi. Psilocibin je v ZDA v skladu z Zakonom o nadzorovanih snoveh iz leta 1971 uvrščen na seznam snovi I, zato se lahko vsako leto proizvedejo le omejene količine. Kljub statusu snovi s seznama I je psilocibin že od šestdesetih let prejšnjega stoletja priljubljena rekreativna droga, in čeprav je njegova uporaba upadla, odkar je postal nadzorovana snov, se rekreativna uporaba nadaljuje. Tudi večina drugih razvitih držav je psilocibin in gobe, ki vsebujejo psilocibin, uvrstila med prepovedane. Glavna izjema od te splošnosti je Nizozemska, ki ima pravno vrzel, ki omogoča gojenje, prodajo in uživanje psihoaktivnih "tartufov", ki vsebujejo psilocibin. Zgodnji dokazi o uporabi s strani srednje- in južnoameriških šamanov so bili odkriti na številnih lokacijah. Sodobne študije so se začele konec petdesetih let 20. stoletja z etnomikologom R. Gordonom Wassonom, nadaljevali pa so jih znani raziskovalci psihedelikov Timothy Leary, Ralph Metzner in Ram Dass na univerzi Harvard, Albert Hofmann v laboratoriju Sandoz, Terrence McKenna in Jonathan Ott v šestdesetih in zgodnjih sedemdesetih letih. Zanimanje psihiatrov in psihologov v 50. letih 20. stoletja je sledilo zaradi njegovega zaznanega potenciala kot orodja za skrajšanje psihoterapije. Raziskave, ki jih je zanimalo zdravljenje odvisnosti s psihedeliki, so se začele že v petdesetih letih prejšnjega stoletja. Pogosto so bili opaženi pronicljivi učinki, ki so pripomogli k treznosti, zaradi česar je Humphry Osmond skoval izraz "psihedelik" kot način za opis "miselnih manifestacijskih" zmožnosti tega razreda drog." Večina kliničnih raziskav je bila opravljena v šestdesetih letih 20. stoletja, pri čemer je bila pogosto uporabljena sintetična različica indocibin.
Sinteza pcilocibina
Sinteza pcilocina
Psilocibin so našli v več kot 100 vrstah gob, od katerih jih veliko spada v rod Psilocybe. Alkaloid psilocibin v družini Inocybeacede se pojavi med 10 in 20 mio. let, zato je verjetno, da se je približno v tem času pojavil tudi psilocibin v družini Psilocybe. Trenutno so vrste Psilocybe znane v Aziji, Avstraliji, Združenih državah Amerike, Kanadi, Mehiki, Srednji in Južni Ameriki, Afriki in Evropi. Obstaja veliko dokazov, da so se vrste, ki vsebujejo psilocibin, začele pojavljati v Afriki in Evropi, prav tako pa obstajajo indici, da je bila Psilocybe prisotna v Starem svetu pred pojavom sodobnih ljudi. Gobe, ki vsebujejo psilocibin, je mogoče najti v naravi ali gojiti v nadzorovanem okolju na podlagi odtisov spor, ki nastanejo tako, da se klobuk znane gobe položi na list voščenega papirja in pusti, da spore padejo na papir, s čimer nastane edinstven prstni odtis gobe. Čeprav je slednji način bistveno bolj pogost in varnejši, nekateri uporabniki še vedno iščejo "čarobne gobe" v naravi. Nevarnost napačne identifikacije je vedno prisotna in je napaka, ki jo lahko storijo tudi najbolj izkušeni mikologi. Napačna identifikacija lahko privede do napake, na katero so dovzetni tudi najbolj izkušeni mikologi. Napačna prepoznava lahko povzroči vse od blagega nelagodja do smrti. Nenadno smrt najpogosteje doživijo ljubiteljski mikologi, ki iščejo gobe, ki vsebujejo psilocibin, in drugo vrsto psihoaktivnih gob, splošno znano kot "mušnica" (Amanita muscaria), ki je ikonična rdeče-bela pikčasta goba s klobukom, pogosto videna v pravljicah (A. muscaria namesto psilocibina vsebuje psihoaktivni zdravili muscimol in ibotensko kislino). Žal je več vrst Amanita smrtonosnih, vključno s primernim imenom "smrtna kapica" (Amanita phalloides) in "uničevalni angel" (Amanita virosa), ki sta lahko na videz zelo podobna Amanita muscaria in sorodnim vrstam. Zapuščina in uporaba "čarobnih gob" je vidna v zgodnji zgodovini in se nadaljuje v sodobno dobo. Zgodnji dokazi o uporabi s strani srednje- in južnoameriških šamanov so bili ugotovljeni na številnih lokacijah. Sodobno preučevanje se je začelo konec petdesetih let 20. stoletja z etnomikologom R. Gordonom Wassonom, nadaljevalo pa s slavnimi raziskovalci psihedelikov Timothyjem Learyjem, Ralphom Metznerjem in Ramom Dassom na univerzi Harvard, Albertom Hofmannom v laboratoriju Sandoz, Terrenceom McKenno in Jonathanom Ottom v šestdesetih in zgodnjih sedemdesetih letih. Zanimanje psihiatrov in psihologov v 50. letih 20. stoletja je sledilo zaradi njegovega zaznanega potenciala kot orodja za skrajšanje psihoterapije. Raziskave, ki jih je zanimalo zdravljenje odvisnosti s psihedeliki, so se začele že v petdesetih letih prejšnjega stoletja. Pogosto so bili opaženi pronicljivi učinki, ki so pripomogli k treznosti, zaradi česar je Humphry Osmond skoval izraz "psihedelik" kot način za opis sposobnosti "manifestacije uma" tega razreda drog.
Struktura psilocibina in drugih indolealkilaminskih halucinogenov je podobna endogenemu nevrotransmiterju serotoninu, hormonu melatoninu in domnevnemu endogenemu psihedeliku N, N-dimetiltriptaminu. Vsi izhajajo iz iste spojine - triptamina. Psilocibin (O-fosforil-4-hidroksi-N, N-dimetiltriptamin) in njegov aktivni defosforilirani metabolit psilocin (N, N-dimetiltriptamin) strukturno spadata v skupino triptaminskih/indolaminskih halucinogenov in sta strukturno sorodna serotoninu. Ekvimolarni odmerek za 1 mol psilocina je 1,4 mol psilocina. Substitucija indolnega jedra v položaju 4 ima verjetno pomembno vlogo pri njegovih halucinogenih učinkih. Psilocibin in psilocin sta v čisti obliki bela kristalinična prahu. Psilocibin je topen v vodi, psilocin pa je po drugi strani bolj topen v lipidih. Vendar pa se psilocin lahko razredči tudi v zakisani vodni raztopini in v dimetilsulfoxidu (DMSO; do 100 mM). Poleg tega sta obe snovi topni v metanolu in etanolu, vendar skoraj netopni v petroletru in kloroformu. Obe zdravili sta nestabilni na svetlobi (zlasti v obliki raztopin), njuna stabilnost pri nizkih temperaturah v temi v inertni atmosferi pa je zelo dobra. Psilocibin je termolabilna spojina, topna v vodi, metanolu, etanolu, vendar je netopna v organskih topilih. Sam po sebi ima izredno majhno aktivnost; deluje predvsem kot prodrog psilocina. Vrednosti pKa so od 1,3 do 6,5. Ob izpostavljenosti ultravijolični svetlobi se poruši njegova stabilnost v raztopini, kar povzroči oksidacijo. Topen v 120 delih vrelega metanola; težko topen v etanolu; praktično netopen v kloroformu, benzenu, parni tlak - 1,9X10-12 mm Hg pri 25 °C. Molekulska masa je 285,25; ima amonijev okus, tališče 224 stopinj Celzija, pH 5,2 v 50 % vodnem etanolu, TDLo 75 mkg/kg pri intramuskularnem dajanju pri človeku, TDLo 60 mkg/kg pri peroralnem dajanju pri človeku, LD50 280 mg/kg pri intravenoznem dajanju pri podganah. Za psilocibin velja, da v primerjavi s psilocinom slabo prodira skozi krvno-možgansko pregrado. To je posledica razlike v vodikovih vezeh, zaradi katerih je slednji bolj lipofilen, kar olajša prehod skozi krvno-možgansko pregrado. Pri vizualnem pregledu se prečiščeni psilocibin in psilocin razlikujeta. Eden je videti kot bel ali skoraj bel igličast kristal, drugi tvori oljnato temno rjavo do črno barvo.
Pravni status.
Vlada je leta 1968 sprejela prepoved posedovanja psilocibina in psilocina. Leta 1970 sta bila psilocibin in psilocin uvrščena na seznam drog I. V ZDA so Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor in Santa Cruz dekriminalizirali posedovanje čarobnih gob, vendar je prodaja gob še vedno prepovedana. Leta 2020 je Oregon legaliziral psilocibin, okrožje Kolumbija pa je dekriminaliziralo uporabo čarobnih gob. Prodaja in prevoz psilocibina iz Avstrije sta nezakonita. Posest je dekriminalizirana, gojenje pa je zakonito, dokler gobe niso namenjene za uživanje. Tisti, ki jih ujamejo pri posedovanju gob, namenjenih za osebno uporabo, se lahko morajo udeležiti brezplačnega zdravljenja. Na Portugalskem so gobe s psilocibinom nezakonite, vendar dekriminalizirane. Od oseb, ki jih ujamejo s količinami, namenjenimi za osebno uporabo, se lahko zahteva, da se udeležijo rehabilitacije ali terapije. Na Nizozemskem so psilocibinske gobe v obliki tartufov zakonite. V skladu s politiko ZN je psilocibin v Italiji nezakonit, vendar so gobe psilocibe dekriminalizirane. Prodaja in pridobivanje kompletov za gojenje in spor sta zakonita, vendar so lahko posledice ujetja z gobami administrativne kazni, kot je odvzem vozniškega dovoljenja. Španija je dekriminalizirala osebno posedovanje in uživanje psilocibinskih gob, medtem ko sam psilocibin ostaja nezakonit. Gojenje in prodaja sta nezakonita, zakonitost spor in kompletov za gojenje pa je nejasna. Britanski Deviški otoki dovoljujejo posedovanje in gojenje psilocibinskih gob. Čeprav je prodaja ali prevoz nezakonita (vendar se ne izvaja). Posest, prodaja, prevoz in gojenje psilocibinskih gob so na Jamajki zakoniti. Na Jamajki se psilocibinske gobe odkrito prodajajo. V Braziliji je posedovanje, prodaja, prevoz in gojenje magičnih gob zakonito. Psilocibin in psilocin sta na seznamu nezakonitih snovi, vendar pa same gobe ne veljajo za nezakonite. Posest čarobnih gob je nezakonita v Mehiki, čeprav se to ne izvaja, če so čarobne gobe v avtohtonih kulturah. Gojenje magičnih gob je nezakonito, razen če gobe rastejo v naravi. Prodaja in prevoz sta nezakonita. Čarobne gobe so zakonite na Samoi. Od leta 2018 so nezakonite v Vietnamu.
Trenutno so uvrščene na seznam snovi I, raziskovalci z Univerze Johns Hopkins pa trdijo, da bi bilo treba psilocibinske gobe s seznama snovi I uvrstiti na seznam snovi IV. Leta 2019 je mesto Oakland v Kaliforniji glasovalo za dekriminalizacijo magičnih gob le mesec dni po tem, ko se je za to odločil Denver v zvezni državi Kalifornija. V Kaliforniji si prizadevajo za dekriminalizacijo psilocibinskih gob na ravni države, pri čemer to spremembo podpirajo številne skupine za psihedelično ozaveščanje in zagovorništvo. Poleg tega državni zakonodajni organ v Oregonu razmišlja o sprejetju zakona o dekriminalizaciji psilocibinskih gob in ponudbi dovoljenj za gojenje. Veliko teh obetavnih raziskav poteka zaradi Multidisciplinarnega združenja za psihedelične študije (MAPS).MAPS trenutno izvaja medicinske raziskave z MDMA, psilocibinom, LSD, marihuano, ibogainom in ayahuasco. Druga organizacija, Heffter Research Institute, je specializirana za raziskave psilocibina. Med člani upravnega odbora Heffter Research Institute je soustanovitelj Dr. David Nichols, splošno priznan raziskovalec, profesor in strokovnjak za kemijo halucinogenov. Med raziskovalci sta tudi Dr. Dennis McKenna, cenjeni pisatelj, etnofarmakolog, psihonaut in brat pokojnega Terrencea McKenne, ter Dr. Roland Griffiths, ki na univerzi Johns Hopkins opravlja fenomenalne raziskave o psilocibinu in odvisnosti. Trenutno potekajo tudi številne mednarodne študije psilocibina. Fundacija Beckley s sedežem v Združenem kraljestvu sponzorira nekatere od najbolj naprednih raziskav psilocibina. Fundacija Beckley, ki jo je leta 1996 ustanovila Amanda Fielding - tudi sama je cenjena psihonautka in znanstvenica - trenutno sponzorira raziskave nevroznanosti psilocibina, skupaj z MAPS in Heffter. Te raziskave potekajo na Imperial College London z Dr. Davidom Nuttom in Dr. Robin Carhart-Harris, ki sta v preteklosti že objavila raziskave psilocibina, in sicer "Entropični model možganov". Heffter sponzorira tudi študijo v Švici z naslovom "Učinki psilocipina na pozornost, zaznavanje in kognicijo". Podobno MAPS v Nemčiji sponzorira študijo z naslovom "Experimental Studies on the Effects of Psilocybin on Binocular Depth Inversion, Binocular Rivalry".
Farmakokinetika in farmakodinamika.
Psilocibin se po zaužitju biotransformira v jetrih, kjer ga neznani encim defosforilira v psilocin. Ko psilocin vstopi v sistemski krvni obtok, vstopi v možgane, kjer ima psihoaktivni učinek. Po drugih podatkih se psilocin po peroralni uporabi v kislem okolju želodca ali pod vplivom alkalne fosfataze (in drugih nespecifičnih esteraz) v črevesju, ledvicah in morda v krvi hitro defosforilira, pri čemer nastane fenolna spojina psilocin, ki zlahka prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Omeniti velja, da je relativna moč psilocina in psilocina skoraj enaka razmerju med molekulsko maso teh spojin. Blokiranje alkalne fosfotaze s kompetitivnimi β-glicerofosfatnimi substrati uravnava simptome zastrupitve. Psilocin je podvržen obema fazama presnove. Prva faza presnove vključuje oksidativno deaminacijo psilocina v 4-hidroksiindol-3-acetaldehid, ki jo katalizirata jetrna monoaminooksidaza ali aldehid dehidrogenaza, s posledično oksidacijo v 4-hidroksiindol-3-ocetno kislino, 4-hidroksiindol-3-acetaldehid in 4-hidroksitriptofol. Encimi, ki sodelujejo pri teh procesih, niso bili identificirani. Zato lahko zaviralci MAO okrepijo halucinogene učinke psilocibina, tako kot lahko etanol okrepi trip, saj njegov primarni metabolit acetaldehid in vivo reagira z endogenimi amini, zaradi česar nastanejo zaviralci MAO tetrahidroizokinolini in β-karbolini. Ker psilocibin povzroči kompetitivno inhibicijo MAO (ki presnavlja serotonin), se raven serotonina v možganih poveča, hkrati pa se zmanjša koncentracija 5-HIAA. Prav tako obstaja z vidika kliničnih učinkov nepomembna presnovna pot, ki vključuje oksidacijo, katere posledica je nastanek temno modrega produkta, ki ima strukturo o-kinona ali iminokinona. To pot katalizirajo oksidaze hidroksindola (ceruloplazmin, oksidaza iz plazme sesalcev, ki vsebuje baker, in citokrom oksidaza). Zgornji metaboliti kažejo nepomembno fiziološko aktivnost. Pri parenteralnem dajanju psilocibina imajo enako vlogo tkivne fosfataze, pri čemer so tiste v ledvicah med najbolj aktivnimi. Glede na to, da kompetitivna blokada defosforilacije blokira psihotropno delovanje psilocibina, je jasno, da je psilocin glavni aktivni metabolit psilocibina. V petih urah po peroralni uporabi psilocibina je do 80 % psilocina prisotnega v krvi kot konjugiran O-glukuronid in se nespremenjen izloči z urinom. Glukuronizacija hidroksilne skupine v psilocinO-glukuronid je pomembna stopnja razstrupljanja, zato encimska hidroliza podaljša čas odkrivanja v vzorcih urina. Medtem ko psilocin v tankem črevesu prehaja skozi obsežno glukoronidacijo z UDP-glukuronoziltransferazami (UGT)1A10 , UGT1A9 po absorpciji v kri največ prispeva h glukoronidaciji. N-glukuronidacija se v tem primeru ne pojavi v celotnem metabolizmu. Poleg zgoraj omenjene poti je psilocin sam podvržen tudi oksidativni presnovi. Demetilacija in desaminacija 4-hidroksindol-3-il-acetaldehida (4-HIA) s poznejšo oksidacijo (verjetno s pomočjo jetrne aldehid dehidrogenaze in monoaminooksidaze) povzroči nastanek 4-hidroksindol-3-ocetne kisline (4-HIAA) in 4-hidroksitritofola (4-HT). Te nepomembne presnovke (približno 4 % razpade na zgoraj opisan način) je mogoče zaznati v človeški krvni plazmi. Tretji način presnove psilocina vključuje oksidacijo s hidroksindol oksidazami, kot je bilo navedeno zgoraj. Psilocin se razporedi v vsa tkiva, vključno z možgani, in se izloči v 24 urah. Večji del se izloči v prvih 8 urah (približno 65 % z urinom ter 15-20 % z žolčem in blatom). V urinu ga lahko zaznamo v 2 tednih. Največje koncentracije psilocina so v neokorteksu, hipokampusu, ekstrapiramidnem motoričnem sistemu in retikularni formaciji. Pri ljudeh lahko psilocibin in psilocin v krvni plazmi zaznamo po 20-40 minutah od peroralnega vnosa. Največje koncentracije dosežejo v 80-100 minutah in jih je mogoče zaznati v šestih urah. Obdobje razpolovne dobe psilocina v krvni plazmi je približno 2/5 ure po peroralnem dajanju in 1,23 ure - po parenteralnem dajanju. Kot je bilo že omenjeno, je približno 80 % psilocina v plazmi v konjugirani obliki. Psilocin (90-97 %) in psilocin (3-10 %) lahko v urinu odkrijemo nespremenjena ali konjugirana z glukoronsko kislino. Eliminacijski razpolovni čas je približno 50 minut, eliminacijska konstanta je 0,307/h. Večina snovi se izloči v prvih treh urah po peroralni uporabi in se v 24 urah popolnoma izloči z urinom. Celotna presnovna pot psilocibina je zelo malo raziskana, zato je treba zbrati še veliko informacij, da bi določili natančne mehanizme, ki sodelujejo pri njegovi presnovi.
Farmakologija psilocibina je zelo zapletena in je premalo raziskana. Psilocibin ima lahko domnevno lastno neznatno aktivnost; vendar večinoma deluje kot prodrog psilocina. Slednji zlahka prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in tam učinkuje psihoaktivno. Glavna vezavna mesta so povzeta v zgornji preglednici. Psilocin se najmočneje veže na serotoninske receptorje: (5-HT1D,2B,2C,5,6,7), ima tudi zmerno sposobnost vezave na mesta serotoninskih receptorjev (5-HT1A, 1B, 2A). Poleg serotoninskih receptorjev ima psilocin določeno afiniteto do histaminskih receptorjev prve vrste (H1), receptorjev alfa-2A in -2B ter do dopaminskih receptorjev tretje vrste (D3). V nevronih, ki izražajo receptor 5HT2A, ne pa tudi v nevronih z izbitim receptorjem 5HT2A, psilocin poveča izražanje zgodnjih genov (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) in zmanjša izražanje sti-kinaze. Ni treba posebej poudarjati, da natančna signalna pot, ki vodi od receptorja do aktivacije zgodnjih genov, še ni znana. Glede na to, da tudi nehalucinogeni lisurid aktivira c-fos, je verjetno, da izražanje c-fos odraža le povečano nevronsko aktivnost, medtem ko je izražanje egr-1/ egr-2 specifično za halucinogeni učinek. Gonzales-Meaeso je to selektivnost razložil s "teorijo agonističnega trgovanja z receptorsko signalizacijo", kjer halucinogeni aktivirajo heterokompleks receptorjev 5HT2A/mGlu2 in različne beljakovine G v primerjavi z ne-halucinogenimi agonisti 5-HT2A. To hipotezo potrjuje študija, v kateri miši z izločenim genom za receptor mGlu2 ne kažejo nobenega vedenja, povezanega s trzanjem glave. Psilocilin dokazano zavira od natrija odvisen serotoninski transporter (SERT), kar povzroči povečanje koncentracije serotonina. Serotonin po sproščanju ostane v sinaptični razpoki, kar na koncu privede do večkratne aktivacije serotonergičnih postganglionskih nevronov. Kar zadeva oceno afinitete za vezavo na receptorje, so ti razvrščeni na naslednji način: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Dokazana je bila tudi vezava na imidazolinske receptorje prve vrste. Zanimivo je, da je afiniteta psilocipina do človeških receptorjev 5-NT2А 15-krat večja kot pri podganah. Agonizem receptorjev 5НT2А in aktivacija prevelikega števila teh receptorjev in podtipov receptorjev sta odgovorna za edinstvene in intenzivne psihedelične učinke, ki jih povzroča psilocibin. Pred tem je bilo veliko razprav o tem, ali so za izolirane halucinacije po zaužitju gob, ki vsebujejo psilocibin, odgovorni receptorji 5-НT2А ali 5-НT2С. Študije so pokazale, da antagonisti 5-НT2А zavirajo halucinacije, medtem ko antagonisti 5-НT2С nimajo niti potenciranja halucinacij niti izravnalnega učinka nanje. Agonizem receptorjev 5-НT2А je tako povezan s splošno vzburjenostjo nevronov, izboljšanjem spomina in učenja, krčenjem gladkega mišičnega tkiva ožilja, prebavil in bronhijev, določenim protivnetnim delovanjem, povečano proizvodnjo prolaktina in oksitocina, adrenokortikotropnega hormona in renina ob aktivaciji sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Pri aktivaciji 5-НT2С s psilocinom pride do aktivacije proopiomelanokortina (predhodnika α-, β- in γ-melanocite stimulirajočega hormona in adrenokortikotropnega hormona) in sproščanja kortizola. Ti hormoni zagotavljajo povečan apetit, občutljivost na inzulin, presnovo glukoze, stabilizacijo na anksiozne in stresne dražljaje. Psilocin deluje kot delni agonist receptorjev 5-НT1А, ki so kot somatodendritični avtoreceptorji izraženi predvsem v jedru raphe (DRN) in srednjem jedru raphe (MRN), ki se nahajata ob srednji črti možganskega debla vzdolž njegovega celotnega rostrokaudalnega podaljška. MRN spodbuja aktivacijo procesov konsolidacije spomina in ima projekcijo v hipokampus, medtem ko je VRN eno največjih serotoninergičnih jeder v človeških možganih, ki zagotavlja znatno količino serotoninergične inervacije prednjih možganov; poleg tega ima MRN projekcijska vlakna v amigdali in hipotalamusu, kar je povezano z regulacijo cirkadianega ritma in več vrst celic, ki proizvajajo kateholamin in snov-P. DRN in MRN sta bogata s presinaptičnimi receptorji 5-НT1А, psilocin pa ima večkrat (5-6-krat) močnejši učinek zlasti na svojih presinaptičnih mestih v primerjavi s postsinaptičnimi. To prednost je mogoče razložiti z veliko gostoto receptorjev 5-НT1А, ki se nahajajo na teh območjih. Te določene vrste receptorjev, ki se nahajajo na telesih serotoninergičnih celic območja raphe, ne najdemo na primer na postsinaptičnih membranah. V študijah s fMRI so razkrili, da psilocibin znatno zmanjša pretok krvi in vensko oksigenacijo v možganih. To dejstvo je povezano z njegovim subjektivnim učinkom in bistveno zmanjša pozitivno povezavo med dvema ključnima strukturnima vozliščema (mPFC и PCC). Psilocibin dokazano poveča presnovo glukoze v možganih. Prav tako je bilo z nekaterimi poskusi dokazano, da je DMN ključnega pomena tudi za ohranjanje kognitivne integracije in omejitev v normalnih razmerah. Po vezavi psilocina na presinaptične receptorje 5-НT1А območja DRN ta zavre delovanje tega območja, medtem ko osnovne celice ostanejo nedotaknjene in povečajo simpatično aktivnost, povezano z locus coeruleus. Druge lokalizacije receptorjev 5-НT2А kažejo hitro zmanjšanje aktivnosti tega receptorja in zmanjšanje njihove gostote ob aktivaciji s psilocinom. Psilocin torej nima tolerance za zaviranje delovanja DRN. Pomembno je poudariti, da selektivni agonisti receptorjev 5-НT1а v svojem bistvu niso halucinogeni, vendar imajo vlogo pri vplivanju na zaviralno delovanje, ki je ugotovljeno pri DRN.
Čeprav imajo dopaminski receptorji drugega tipa pomembno vlogo pri nastanku halucinacij pri različnih duševnih boleznih, se domneva, da nimajo aktivne in posredne povezave z delovanjem psilocina. To hipotezo so prvi dokazali Vollenweider in drugi, ko so ugotovili, da dajanje galoperidola (agonista D2R) ne oslabi psihoaktivnih učinkov psilocina. Čeprav naj bi bili dopaminergični učinki psilocina minimalni, ima v primerjavi z drugimi podtipi dopaminskih receptorjev razmeroma visoko sposobnost vezave na D3-receptor. Kljub temu da so učinki, ki jih posreduje D3R, slabo raziskani, verjetno prispevajo k značilnim psihoaktivnim lastnostim psilocina in njegovi zmožnosti povzročanja odvisnosti. Kemični predhodnik psilocina, 4-acetoksi-N,N-dimetiltriptamin, ima fosforiloksi skupino nadomeščeno z acetoksi skupino. Ta se presnavlja na enak način kot fosforiloksi skupina, ta modifikacija pa omogoča zaobid nekaterih presnovnih procesov prve faze. Kljub temu da je psilacetin identična farmakološka zamenjava kot psilocibin, veliko uporabnikov poroča, da je med njima nekaj nepomembnih, a razločnih razlik. Psilacetin pogosto opisujejo kot snov s hitrejšim začetkom delovanja, ki ne vključuje tesnobe in slabosti (ki sta povezani z uporabo psilocipina zaradi pomanjkanja hitina, ki ga običajno vsebujejo gobe) in ima krajše trajanje. Znano je, da je mediana smrtnega odmerka pri podganah približno 293 mg/kg, kar kaže na veliko terapevtsko okno psilocina. Tahifilaksija, hitra desenzibilizacija na snov, ki povzroči zmanjšanje fiziološkega učinka, je pojav, povezan z uporabo številnih halucinogenov. Toleranca na psilocibin se začne razvijati že po prvi enkratni uporabi. Mehanizem vključuje fiziološki odziv na pretirano stimulacijo receptorjev 5-НT2А s hitrim zmanjšanjem števila receptorskih mest in zmanjšanjem gostote receptorjev na celici. Na splošno velja, da se ta receptorska mesta vrnejo na petdeset odstotkov prvotne ravni v 3-7 dneh od prve uporabe. Na prvotno količino se vrnejo v 4 tednih, odvisno od odmerka in trajanja ponavljajoče se uporabe. Poleg tega obstaja navzkrižna toleranca med indolealkilaminskimi in fenilalkilaminskimi razredi halucinogenov.
Attachments
Last edited by a moderator: