Ali ima ibogain potencial proti odvisnosti?
Ibogain je glavni alkaloid grma Tabernanthe iboga. Nizke odmerke uporabljajo nekatera plemena ekvatorialne Afrike kot poživilo za preprečevanje utrujenosti, lakote in žeje na lovu, visoke odmerke pa pri verskih obredih (slika 7).
Vendar ima ibogain tudi negativne stranske učinke, kot so tahikardija, hipotenzija, slabost, bruhanje in celo smrt. Nekateri avtorji domnevajo, da je noribogain, glavni metabolit, morda vzrok za smrtne primere pri ljudeh, saj ima ibogain razpolovni čas 4-7 ur, smrt pa nastopi ≥8 ur in 24-48 ur po zaužitju.
Ibogain je glavni alkaloid grma Tabernanthe iboga. Nizke odmerke uporabljajo nekatera plemena ekvatorialne Afrike kot poživilo za preprečevanje utrujenosti, lakote in žeje na lovu, visoke odmerke pa pri verskih obredih (slika 7).
Vendar ima ibogain tudi negativne stranske učinke, kot so tahikardija, hipotenzija, slabost, bruhanje in celo smrt. Nekateri avtorji domnevajo, da je noribogain, glavni metabolit, morda vzrok za smrtne primere pri ljudeh, saj ima ibogain razpolovni čas 4-7 ur, smrt pa nastopi ≥8 ur in 24-48 ur po zaužitju.
Tabernanthe iboga so v Francijo prinesli sredi 19. stoletja, psihoaktivna sestavina pa je bila izolirana leta 1901 iz koreninskega lubja. Med letoma 1939 in 1970 so ibogain tržili kot živčno-mišični stimulans pod trgovskim imenom Lambarene, ki so ga priporočali za zdravljenje utrujenosti, depresije in okrevanje po infekcijskih boleznih. Velik del priljubljenosti ibogaina pa izhaja iz učinkov rastline proti zasvojenosti, ki so bili znani že prej, vendar so postali posebej priljubljeni po zaslugi Howarda Lotsoffa.
Mladenič je s skupino prijateljev v šestdesetih letih prejšnjega stoletja preučeval učinke ibogaina na psiho - domnevamo lahko, da v tistem času takšna druženja s prijatelji niso bila presenetljiva. Poleg tega so se ti dogodki zgodili nekaj let pred tem, ko ibogain ni bil več zakonit in je bila prodaja lambarena ustavljena.
Med nepričakovanimi učinki je bilo tudi pomanjkanje želje po uporabi heroina, čeprav je bil G. Lotsof pred tem odvisen od opioidov. Med potovanjem, ki je trajalo približno en dan, so ga obiskovale vizije, ob koncu pa je prišlo do spoznanja: "Če sem prej na heroin gledal kot na drogo, ki mi daje občutek ugodja, se je zdaj ta pogled spremenil - heroin je nekaj, kar prinaša smrt. Naslednja stvar, ki sem jo vedel: raje imam življenje kot smrt."
Dvajset let po psihedelični izkušnji in intenzivnem delu je G. Lotsof ustanovil Fundacijo Dora Weiner, neprofitno organizacijo, katere cilj je bil spodbujati terapijo z ibogainom.
V istem obdobju je G. Lotsof prejel patent za uporabo ibogaina kot pomoč pri odvajanju. Kasneje so bili pridobljeni patenti za zdravljenje odvisnosti od kokaina, alkohola, nikotina in polizavesti, francoski patent za psihoterapevtsko uporabo ibogaina pa je pridobil psihiater Claudio Naranjo. Leta 1991 je Nacionalni inštitut za zlorabe (NIDA) začel izvajati projekt toksikološke ocene ibogaina in oblikoval protokol raziskave na prostovoljcih. Čeprav so potekali sestanki za razvoj kliničnih raziskav faze 1 in faze 2, je NIDA projekt zaradi kritik članov farmakološke industrije zaključil.
18-metoksikoranaridin
Kot vsak danes znan psihedelik je bil tudi ibogain sčasoma uvrščen na seznam drog kategorije 1 v Združenih državah Amerike in več drugih državah. Vendar Lotsof ni obupal pri svojih poskusih uporabe ibogaina za zdravljenje odvisnosti in je prepričal farmakologa Stanleyja Glicka, da je snov preizkusil na podganah, odvisnih od morfija. Pilotna študija je pokazala, da je ibogain zmanjšal samouporabo morfija (vsaj za naslednji dan). Z nadaljnjim sodelovanjem S. Glicka, M. Kühne in J. Bandaraja so raziskovalci sintetizirali spojino 18-metoksikoronaridin (slika 9), ki je bila učinkovita pri zdravljenju odvisnosti od morfija in kokaina pri podganah, saj je v primerjavi z ibogainom manj nevrotoksična in ne povzroča tremorja.
18-MC se trenutno testira na zdravih prostovoljcih zaradi ocene varnosti in v prihodnosti za zdravljenje odvisnosti od opioidov. Večina sintetiziranih analogov 18-MC je zavirala njiktonski acetilholinski receptor α3β4 (ki se nahaja predvsem v medularno-medularni poti), ki deluje kot drugi sistem nagrajevanja - ločen od mezolimbičnega. Predpostavlja se, da sta vzajemno povezana in lahko zavirata dejavnost drug drugega. Glick in drugi so domnevali, da lahko 18-MC, medtem ko je v medularno-medularni poti, zavira mezolimbično aktivnost in s tem zmanjšuje evforijo zaradi uživanja drog.
Molekularne perverzije
Na tej točki ni jasnega razumevanja, ali ima ibogain "najljubši receptor", saj se veže na številne z različnimi afinitetami. Ibogain, noribogain in 18-MC se na μ-opioidne receptorje (MOR) vežejo v mikromolarnem območju. Sam po sebi ibogain ne kaže klasičnega analgetičnega učinka, ki ga posreduje MOR, vendar ga okrepi ob prisotnosti morfija. Noribogain se bolj veže na receptorje κ kot na MOR.
Ibogain pri podganah zavira vezavo z radioligandom označenega dizocilpina (MK-801 ), ki je nekonkurenčni antagonist NMDA. Antagonisti NMDA blokirajo učinke "nagrajevanja" (pri katerem dražljaji iz okolja povzročijo željo po uporabi) in okrepitve (pri katerem določeni dražljaji okrepijo to željo) pri drogah, kot sta morfij in kokain. Domnevamo lahko, da ima zaviranje receptorjev NMDA pomembno vlogo pri zdravljenju odvisnosti.
Nekompetitivni antagonisti so molekule, ki se nepovratno vežejo na receptor s poljubno količino agonista (snovi, ki povzroči fiziološki odziv, ko se veže na receptor).
Mladenič je s skupino prijateljev v šestdesetih letih prejšnjega stoletja preučeval učinke ibogaina na psiho - domnevamo lahko, da v tistem času takšna druženja s prijatelji niso bila presenetljiva. Poleg tega so se ti dogodki zgodili nekaj let pred tem, ko ibogain ni bil več zakonit in je bila prodaja lambarena ustavljena.
Med nepričakovanimi učinki je bilo tudi pomanjkanje želje po uporabi heroina, čeprav je bil G. Lotsof pred tem odvisen od opioidov. Med potovanjem, ki je trajalo približno en dan, so ga obiskovale vizije, ob koncu pa je prišlo do spoznanja: "Če sem prej na heroin gledal kot na drogo, ki mi daje občutek ugodja, se je zdaj ta pogled spremenil - heroin je nekaj, kar prinaša smrt. Naslednja stvar, ki sem jo vedel: raje imam življenje kot smrt."
Dvajset let po psihedelični izkušnji in intenzivnem delu je G. Lotsof ustanovil Fundacijo Dora Weiner, neprofitno organizacijo, katere cilj je bil spodbujati terapijo z ibogainom.
V istem obdobju je G. Lotsof prejel patent za uporabo ibogaina kot pomoč pri odvajanju. Kasneje so bili pridobljeni patenti za zdravljenje odvisnosti od kokaina, alkohola, nikotina in polizavesti, francoski patent za psihoterapevtsko uporabo ibogaina pa je pridobil psihiater Claudio Naranjo. Leta 1991 je Nacionalni inštitut za zlorabe (NIDA) začel izvajati projekt toksikološke ocene ibogaina in oblikoval protokol raziskave na prostovoljcih. Čeprav so potekali sestanki za razvoj kliničnih raziskav faze 1 in faze 2, je NIDA projekt zaradi kritik članov farmakološke industrije zaključil.
18-metoksikoranaridin
Kot vsak danes znan psihedelik je bil tudi ibogain sčasoma uvrščen na seznam drog kategorije 1 v Združenih državah Amerike in več drugih državah. Vendar Lotsof ni obupal pri svojih poskusih uporabe ibogaina za zdravljenje odvisnosti in je prepričal farmakologa Stanleyja Glicka, da je snov preizkusil na podganah, odvisnih od morfija. Pilotna študija je pokazala, da je ibogain zmanjšal samouporabo morfija (vsaj za naslednji dan). Z nadaljnjim sodelovanjem S. Glicka, M. Kühne in J. Bandaraja so raziskovalci sintetizirali spojino 18-metoksikoronaridin (slika 9), ki je bila učinkovita pri zdravljenju odvisnosti od morfija in kokaina pri podganah, saj je v primerjavi z ibogainom manj nevrotoksična in ne povzroča tremorja.
18-MC se trenutno testira na zdravih prostovoljcih zaradi ocene varnosti in v prihodnosti za zdravljenje odvisnosti od opioidov. Večina sintetiziranih analogov 18-MC je zavirala njiktonski acetilholinski receptor α3β4 (ki se nahaja predvsem v medularno-medularni poti), ki deluje kot drugi sistem nagrajevanja - ločen od mezolimbičnega. Predpostavlja se, da sta vzajemno povezana in lahko zavirata dejavnost drug drugega. Glick in drugi so domnevali, da lahko 18-MC, medtem ko je v medularno-medularni poti, zavira mezolimbično aktivnost in s tem zmanjšuje evforijo zaradi uživanja drog.
Molekularne perverzije
Na tej točki ni jasnega razumevanja, ali ima ibogain "najljubši receptor", saj se veže na številne z različnimi afinitetami. Ibogain, noribogain in 18-MC se na μ-opioidne receptorje (MOR) vežejo v mikromolarnem območju. Sam po sebi ibogain ne kaže klasičnega analgetičnega učinka, ki ga posreduje MOR, vendar ga okrepi ob prisotnosti morfija. Noribogain se bolj veže na receptorje κ kot na MOR.
Ibogain pri podganah zavira vezavo z radioligandom označenega dizocilpina (MK-801 ), ki je nekonkurenčni antagonist NMDA. Antagonisti NMDA blokirajo učinke "nagrajevanja" (pri katerem dražljaji iz okolja povzročijo željo po uporabi) in okrepitve (pri katerem določeni dražljaji okrepijo to željo) pri drogah, kot sta morfij in kokain. Domnevamo lahko, da ima zaviranje receptorjev NMDA pomembno vlogo pri zdravljenju odvisnosti.
Nekompetitivni antagonisti so molekule, ki se nepovratno vežejo na receptor s poljubno količino agonista (snovi, ki povzroči fiziološki odziv, ko se veže na receptor).
Ibogain in vitro stabilizira navznoter odprto konformacijo dopaminskih (DAT) in serotoninskih (SERT) prenašalcev, kar deluje nasprotno od amfetaminov. Slednji z vezavo na DAT povzročijo, da se dopamin pretaka iz celice v sinaptični razcep, ibogain pa nasprotno zmanjša sproščanje dopamina.
Blokada ponovnega privzema serotonina povzroči njegovo večjo količino v sinaptičnem razcepu; s tem je lahko povezan njegov antidepresivni učinek in tudi učinek številnih stimulansov. Pri podganah je bilo dokazano, da ibogain blokira povečanje zunajcelične koncentracije dopamina, ki ga povzročajo kokain, morfin in nikotin, kar je lahko mehanizem, ki zavira uporabo.
Ibogain in njegovi analogi imajo tudi nenavadno lastnost, da delujejo kot "farmakošaperoni" DAT: ko so jih dodali mutantnim prenašalcem, je ibogain nezrele beljakovine preoblikoval v zrele, mutantne pa spet v delujoče. Francoski kemik Robert Gutarel je domneval, da terapija z ibogainom povzroči stanje, ki je funkcionalno podobno fazi REM v spanju. V tej fazi pride do ponovne konsolidacije naučenih informacij: vse, kar se je zgodilo čez dan, se v možganih ponovno sestavi in pojavijo se nove asociacije. Gutarel je predlagal, da to ustreza obdobju povečane plastičnosti, v katerem se lahko oslabijo patološke povezave med ključnimi dražljaji, med drugim povezanimi z uživanjem.
Howard Lotsof o tabernetnem katalogu
V čem pa je skrivnost farmakoloških lastnosti ibogaina?
Raziskovalci v laboratorijuDavida Olsona so želeli razumeti, kakšen farmakofir je potreben za pojav psihoplastičnih lastnosti (slika 12). Vmesni analog, ki ni vseboval izokvinuklidina, so poimenovali ibogainalog (v nadaljevanju IBG). Deloval je podobno kot ibogain, vendar je imel poenostavljeno kemijsko strukturo. Izbrana molekula je imela tudi manjšo lipofilnost, kar pomeni (in se je pokazalo v testih in vitro) manjšo kardiotoksičnost. Zadnja različica je bila molekula, imenovana tabernantalog (TBG). Sintetizirana je bila po vzoru 6-MeO-DMT, analoga močnega halucinogena dimetiltriptamina, molekule, ki naj bi bila brez halucinogenih učinkov (glede na teste na živalih ni povzročala trzanja glave pri podganah).
Odziv na trzanje glave (HTR) je vedenjski vzorec delovanja halucinogena, ki se pri miših in podganah po aktivaciji serotoninskega receptorja 5-HT2A kaže s hitrim gibanjem glave od strani proti strani. Vendar nekatere spojine (npr. lizurid) ne povzročijo HTR, čeprav se najverjetneje vežejo na iste receptorje.
Blokada ponovnega privzema serotonina povzroči njegovo večjo količino v sinaptičnem razcepu; s tem je lahko povezan njegov antidepresivni učinek in tudi učinek številnih stimulansov. Pri podganah je bilo dokazano, da ibogain blokira povečanje zunajcelične koncentracije dopamina, ki ga povzročajo kokain, morfin in nikotin, kar je lahko mehanizem, ki zavira uporabo.
Ibogain in njegovi analogi imajo tudi nenavadno lastnost, da delujejo kot "farmakošaperoni" DAT: ko so jih dodali mutantnim prenašalcem, je ibogain nezrele beljakovine preoblikoval v zrele, mutantne pa spet v delujoče. Francoski kemik Robert Gutarel je domneval, da terapija z ibogainom povzroči stanje, ki je funkcionalno podobno fazi REM v spanju. V tej fazi pride do ponovne konsolidacije naučenih informacij: vse, kar se je zgodilo čez dan, se v možganih ponovno sestavi in pojavijo se nove asociacije. Gutarel je predlagal, da to ustreza obdobju povečane plastičnosti, v katerem se lahko oslabijo patološke povezave med ključnimi dražljaji, med drugim povezanimi z uživanjem.
Howard Lotsof o tabernetnem katalogu
V čem pa je skrivnost farmakoloških lastnosti ibogaina?
Raziskovalci v laboratorijuDavida Olsona so želeli razumeti, kakšen farmakofir je potreben za pojav psihoplastičnih lastnosti (slika 12). Vmesni analog, ki ni vseboval izokvinuklidina, so poimenovali ibogainalog (v nadaljevanju IBG). Deloval je podobno kot ibogain, vendar je imel poenostavljeno kemijsko strukturo. Izbrana molekula je imela tudi manjšo lipofilnost, kar pomeni (in se je pokazalo v testih in vitro) manjšo kardiotoksičnost. Zadnja različica je bila molekula, imenovana tabernantalog (TBG). Sintetizirana je bila po vzoru 6-MeO-DMT, analoga močnega halucinogena dimetiltriptamina, molekule, ki naj bi bila brez halucinogenih učinkov (glede na teste na živalih ni povzročala trzanja glave pri podganah).
Odziv na trzanje glave (HTR) je vedenjski vzorec delovanja halucinogena, ki se pri miših in podganah po aktivaciji serotoninskega receptorja 5-HT2A kaže s hitrim gibanjem glave od strani proti strani. Vendar nekatere spojine (npr. lizurid) ne povzročijo HTR, čeprav se najverjetneje vežejo na iste receptorje.
Upanje za prihodnost
David Olson, eden od soavtorjev obravnavanega članka, je tudi soustanovitelj podjetja Delix Therapeutics z navdihujočim sloganom - Rewiring the brain to heal the mind. Želijo ustvariti vrhunsko podjetje, ki bo temeljilo na terapevtskem potencialu psihoplastogenov. Svoje poslanstvo vidita v povečanju dostopa bolnikov do varnih, hitro delujočih in dolgotrajnih zdravil. Morda jim bo uspelo, saj imajo veliko vlagateljev, ki so pripravljeni dati denar za obetavne in prebojne raziskave.
Nedavno delo družbe Delix Therapeutics se osredotoča na razvoj biosenzorja za določanje halucinacijskih učinkov spojin. PsychLight, biosenzor, ki temelji na himernem serotoninskem receptorju, omogoča beleženje konformacijskih sprememb, ko se nanj vežejo serotoninergični halucinogeni. Ta tehnologija bo omogočila razvoj terapevtskih sredstev, ki ciljajo na receptorje 5-HT2A, vendar ne povzročajo halucinacij.
In delo, obravnavano v tem poglavju, je bilo objavljeno leta 2020 s podporo Nacionalnega inštituta za zdravje ZDA (NIH) in Nacionalnega inštituta za zlorabo drog ZDA (NIDA) ter številnih drugih fundacij. Družba Delix Therapeutics pa je decembra 2021 napovedala partnerstvo s temi inštituti za testiranje enega od vodilnih dosežkov: nehalucinogenega in nestrupenega analoga ibogaina, tabernanthalola.
V predkliničnih študijah za preučevanje potencialnega zdravila moramo ugotoviti, kako varno je, kako rakotvorno je, kako vpliva na plodnost in številne druge z zdravjem povezane dejavnike. To delo ni videti kot polnopravna predklinična študija (ki je glede na partnerstva z nacionalnimi inštituti morda tik pred vrati), vendar si od tam izposoja nekatere elemente.
Receptorski mehanizem
Kot smo že videli, se ibogain in noribogain vežeta na številne različne receptorje. Preučevali smo vezavo njunih analogov IBG in TBG samo na serotoninske in opioidne receptorje, in medtem ko na slednjih ni bilo skoraj nobene aktivnosti, sta ti molekuli odlično delovali na človeške in mišje serotoninske receptorje 5-HT2A. Glede receptorjev 5-HT2B se TBG in IBG obnašata kot antagonista, kar zmanjšuje verjetnost srčnega popuščanja.
Kljub obetavnim rezultatom ostaja še eno pomembno vprašanje: ali TBG ne povzroča odvisnosti? Čeprav je znano, da psihedelične snovi (navidezno) ne povzročajo zasvojenosti, so avtorji izvedli test pogojno refleksivne izbire mesta. S tem testom lahko pokažemo, ali žival preživi več ali manj časa v oddelku kletke, v katerem je bila izvedena eksperimentalna manipulacija (v tem primeru dajanje TBG), v primerjavi z drugim oddelkom. Z drugimi besedami, kako prijetna ali neprijetna je bila in ali je povzročila zasvojenost. Izkazalo se je, da TBG pri majhnih odmerkih pri živalih ni povzročil preferenc, pri velikih odmerkih pa je celo povzročil izogibanje temu oddelku. V tem primeru je to pomagalo odgovoriti na vprašanje: ali tabernantalin povzroča zasvojenost?
Odgovor: ne povzroča.
David Olson, eden od soavtorjev obravnavanega članka, je tudi soustanovitelj podjetja Delix Therapeutics z navdihujočim sloganom - Rewiring the brain to heal the mind. Želijo ustvariti vrhunsko podjetje, ki bo temeljilo na terapevtskem potencialu psihoplastogenov. Svoje poslanstvo vidita v povečanju dostopa bolnikov do varnih, hitro delujočih in dolgotrajnih zdravil. Morda jim bo uspelo, saj imajo veliko vlagateljev, ki so pripravljeni dati denar za obetavne in prebojne raziskave.
Nedavno delo družbe Delix Therapeutics se osredotoča na razvoj biosenzorja za določanje halucinacijskih učinkov spojin. PsychLight, biosenzor, ki temelji na himernem serotoninskem receptorju, omogoča beleženje konformacijskih sprememb, ko se nanj vežejo serotoninergični halucinogeni. Ta tehnologija bo omogočila razvoj terapevtskih sredstev, ki ciljajo na receptorje 5-HT2A, vendar ne povzročajo halucinacij.
In delo, obravnavano v tem poglavju, je bilo objavljeno leta 2020 s podporo Nacionalnega inštituta za zdravje ZDA (NIH) in Nacionalnega inštituta za zlorabo drog ZDA (NIDA) ter številnih drugih fundacij. Družba Delix Therapeutics pa je decembra 2021 napovedala partnerstvo s temi inštituti za testiranje enega od vodilnih dosežkov: nehalucinogenega in nestrupenega analoga ibogaina, tabernanthalola.
V predkliničnih študijah za preučevanje potencialnega zdravila moramo ugotoviti, kako varno je, kako rakotvorno je, kako vpliva na plodnost in številne druge z zdravjem povezane dejavnike. To delo ni videti kot polnopravna predklinična študija (ki je glede na partnerstva z nacionalnimi inštituti morda tik pred vrati), vendar si od tam izposoja nekatere elemente.
Receptorski mehanizem
Kot smo že videli, se ibogain in noribogain vežeta na številne različne receptorje. Preučevali smo vezavo njunih analogov IBG in TBG samo na serotoninske in opioidne receptorje, in medtem ko na slednjih ni bilo skoraj nobene aktivnosti, sta ti molekuli odlično delovali na človeške in mišje serotoninske receptorje 5-HT2A. Glede receptorjev 5-HT2B se TBG in IBG obnašata kot antagonista, kar zmanjšuje verjetnost srčnega popuščanja.
Kljub obetavnim rezultatom ostaja še eno pomembno vprašanje: ali TBG ne povzroča odvisnosti? Čeprav je znano, da psihedelične snovi (navidezno) ne povzročajo zasvojenosti, so avtorji izvedli test pogojno refleksivne izbire mesta. S tem testom lahko pokažemo, ali žival preživi več ali manj časa v oddelku kletke, v katerem je bila izvedena eksperimentalna manipulacija (v tem primeru dajanje TBG), v primerjavi z drugim oddelkom. Z drugimi besedami, kako prijetna ali neprijetna je bila in ali je povzročila zasvojenost. Izkazalo se je, da TBG pri majhnih odmerkih pri živalih ni povzročil preferenc, pri velikih odmerkih pa je celo povzročil izogibanje temu oddelku. V tem primeru je to pomagalo odgovoriti na vprašanje: ali tabernantalin povzroča zasvojenost?
Odgovor: ne povzroča.
Ocena nevronske plastičnosti
Kot je navedeno zgoraj, je eden od znakov nevroplastičnosti sprememba strukture dendritičnih vej. Vbrizgavanje TBG v kortikalne nevrone podganjega zarodka je povečalo kompleksnost dendritičnih vej (slika 14), učinek pa je blokiral agonist serotoninskih receptorjev ketansirin, kar kaže na vpletenost receptorjev 5-HT2A v ta proces. Poleg zapletenosti vejic smo si ogledali tudi gostoto dendritičnih hrbtenic v kortikalnih kulturah - in ta se je povečala v enaki meri kot pri zdravljenju nevronov z ibogainom. Takšne spremembe bi lahko bile potencialno uporabne pri zdravljenju psihiatričnih bolezni, saj spodbujajo plastičnost, ki lahko na nove načine poveže tista nevronska vezja, ki vodijo do bolezni.
Kot je navedeno zgoraj, je eden od znakov nevroplastičnosti sprememba strukture dendritičnih vej. Vbrizgavanje TBG v kortikalne nevrone podganjega zarodka je povečalo kompleksnost dendritičnih vej (slika 14), učinek pa je blokiral agonist serotoninskih receptorjev ketansirin, kar kaže na vpletenost receptorjev 5-HT2A v ta proces. Poleg zapletenosti vejic smo si ogledali tudi gostoto dendritičnih hrbtenic v kortikalnih kulturah - in ta se je povečala v enaki meri kot pri zdravljenju nevronov z ibogainom. Takšne spremembe bi lahko bile potencialno uporabne pri zdravljenju psihiatričnih bolezni, saj spodbujajo plastičnost, ki lahko na nove načine poveže tista nevronska vezja, ki vodijo do bolezni.
Kot se bralci morda spomnite, je posebnost psihoplastogenov v tem, da nastale spremembe ostanejo trajne in niso začasen učinek. To je potrdilo transkranialno dvofotonsko slikanje, ki je pokazalo, da nastali spikuli niso izginili še vsaj 24 ur po dajanju IBG in DOI (slika 15).
Porsoltov test prisilnega plavanja
Predpostavlja se, da povečana strukturna plastičnost v sprednjih možganskih predelih (npr. v prefrontalni skorji) posreduje trajne (> 24 ur) antidepresivom podobne učinke ketamina pri glodalcih, ketamin pa je psihoplastikogen. Iz prejšnjih testov je razvidno, da TBG vpliva tudi na spremembe plastičnosti, vendar ali se to kaže na vedenjski ravni? Ali je mogoče, da ima TBG tudi antidepresivni učinek?
Depresivnost miši ocenjujemo s časom, ki ga porabijo za to, da poskušajo izstopiti iz valja, napolnjenega z vodo. Učinek TBG na vedenje je bil ocenjen s prisilnim potapljanjem po tednu dni stresa, med katerim miši niso mogle predvideti, kateremu stresorju bodo izpostavljene danes (slika 16).
Predpostavlja se, da povečana strukturna plastičnost v sprednjih možganskih predelih (npr. v prefrontalni skorji) posreduje trajne (> 24 ur) antidepresivom podobne učinke ketamina pri glodalcih, ketamin pa je psihoplastikogen. Iz prejšnjih testov je razvidno, da TBG vpliva tudi na spremembe plastičnosti, vendar ali se to kaže na vedenjski ravni? Ali je mogoče, da ima TBG tudi antidepresivni učinek?
Depresivnost miši ocenjujemo s časom, ki ga porabijo za to, da poskušajo izstopiti iz valja, napolnjenega z vodo. Učinek TBG na vedenje je bil ocenjen s prisilnim potapljanjem po tednu dni stresa, med katerim miši niso mogle predvideti, kateremu stresorju bodo izpostavljene danes (slika 16).
Zaradi te (precej nehumane) izpostavljenosti se je čas, ko so bile miši negibne, potem ko so prenehale poskušati izstopiti, znatno podaljšal. Po odmerku TBG pa se je spet skrajšal, tj. miši so se bolj trudile, da bi ostale na površju! Morda tudi to govori o antidepresivnem potencialu TBG.
Učinki TBH na uživanje alkohola in heroina
Poskus, ki simulira opitost pri ljudeh, je bil izveden s "testom dveh steklenic": ko imajo miši dostop do pitnikov z alkoholom ali vodo (slika 17). Miši so bile 7 tednov podvržene ponavljajočim se ciklom popivanja in odtegnitve, kar je povzročilo visok vnos etanola in ravni v krvi, enakovredne tistim pri ljudeh, ki redno pijejo alkohol.
Učinki TBH na uživanje alkohola in heroina
Poskus, ki simulira opitost pri ljudeh, je bil izveden s "testom dveh steklenic": ko imajo miši dostop do pitnikov z alkoholom ali vodo (slika 17). Miši so bile 7 tednov podvržene ponavljajočim se ciklom popivanja in odtegnitve, kar je povzročilo visok vnos etanola in ravni v krvi, enakovredne tistim pri ljudeh, ki redno pijejo alkohol.
Ali se bo količina zaužitega alkohola zmanjšala, če bomo mišim predhodno dali injekcije TBG? Da, opazimo! Injiciranje TBG tri ure pred dostopom do pijač je zmanjšalo uživanje alkohola v prvih štirih urah, ne da bi vplivalo na vnos vode. Spet se postavlja vprašanje, kaj če TBG v bistvu zmanjša vnos druge snovi?
Izkazalo se je, dane - niti preferenca do saharoze niti do vode se ni spremenila, kar kaže na selektivno zmanjšanje vnosa alkohola.
Lotsof si je vse življenje prizadeval za priznanje terapije z ibogainom kot zdravljenja odvisnosti od psihoaktivnih snovi in seveda od heroina. Zaradi njegove vztrajnosti in želje akademske skupnosti, da bi pomagala ljudem z odvisnostjo, se poskusi nadaljujejo: podgane so naučili povezovati svetlobo in zvok z odmerkom heroina (slika 18), da bi videli: Ali bo TBG pomagal tudi tokrat?
Izkazalo se je, dane - niti preferenca do saharoze niti do vode se ni spremenila, kar kaže na selektivno zmanjšanje vnosa alkohola.
Lotsof si je vse življenje prizadeval za priznanje terapije z ibogainom kot zdravljenja odvisnosti od psihoaktivnih snovi in seveda od heroina. Zaradi njegove vztrajnosti in želje akademske skupnosti, da bi pomagala ljudem z odvisnostjo, se poskusi nadaljujejo: podgane so naučili povezovati svetlobo in zvok z odmerkom heroina (slika 18), da bi videli: Ali bo TBG pomagal tudi tokrat?
V vseh treh pogojih je dajanje TBG v primerjavi s kontrolami dramatično zmanjšalo vedenje pri iskanju heroina. Vendar pa je dajanje TBG v podobnem poskusu močno zmanjšalo tudi samouporabo saharoze, kar kaže na to, da je operantni odziv na odmerek TBG morda neselektivno oslabljen.
Pokazalo se je tudi, da je bil odziv na pogojni dražljaj ob predstavitvi po izumrtju manjši v skupinah, ki so prej prejele TBG. Vendar pa TBG ni imel nobenega vpliva na vedenje pri iskanju saharoze. Tako je enkratno dajanje TBG povzročilo učinek proti zasvojenosti, ki je trajal do 12-14 dni.
Pokazalo se je tudi, da je bil odziv na pogojni dražljaj ob predstavitvi po izumrtju manjši v skupinah, ki so prej prejele TBG. Vendar pa TBG ni imel nobenega vpliva na vedenje pri iskanju saharoze. Tako je enkratno dajanje TBG povzročilo učinek proti zasvojenosti, ki je trajal do 12-14 dni.
Zaključek
Primeri iz klinične prakse ter študije na ljudeh in živalih kažejo na potencial psihoplastičnih spojin tako pri zdravljenju problematičnega uživanja snovi kot pri psihiatričnih boleznih. Njihova glavna prednost je zagotavljanje trajnega terapevtskega učinka s pomočjo nevroplastičnosti v enem dnevu in po enkratni uporabi v primerjavi z dolgotrajnimi učinki farmakoterapij in psihoterapij.
Zaradi poenostavitve strukture ibogaina za pridobitev TBG spojina ni postala le varnejša, temveč jo je mogoče sintetizirati v enem koraku, za razliko od 18-MC, ki za sintezo potrebuje 13 korakov. Poleg tega ni znano, ali ima 18-MC psihoplastični učinek v primerjavi z dokazanim učinkom TBG na nevroplastičnost.
Sledili smo neverjetni zgodbi, ki se je začela z uporabo afriške rastline Tabernanthe iboga s strani verskega gibanja Bwiti, njeno prodajo v Franciji kot zdravilo za različne bolezni, pridobitvijo patentov, prepovedjo in začetkom dolgoletnih raziskav ibogaina s pomočjo neverjetne vztrajnosti strastnih Lotosov in drugih znanstvenikov ter prišli do točke, ko so te raziskave dosegle novo raven - znanstvenikov ne zanima več le fenomenološka izkušnja, temveč kako to izkušnjo razstaviti in preveriti, ali bo delovala.
Sledili smo neverjetni zgodbi, ki se je začela z uporabo afriške rastline Tabernanthe iboga s strani verskega gibanja Bwiti, njeno prodajo v Franciji kot zdravilo za različne bolezni, pridobitvijo patentov, prepovedjo in začetkom dolgoletnih raziskav ibogaina s pomočjo neverjetne vztrajnosti strastnih Lotosov in drugih znanstvenikov ter prišli do točke, ko so te raziskave dosegle novo raven - znanstvenikov ne zanima več le fenomenološka izkušnja, temveč kako to izkušnjo razstaviti in preveriti, ali bo delovala.
In če se vrnemo k vprašanjem, postavljenim na začetku članka - nanje lahko preliminarno odgovorimo pozitivno: da, strukturo psihedelikov lahko spremenimo tako, da ohranimo njihov terapevtski učinek, a odstranimo halucinacijskega; da, možno je tudi, da so terapevtski učinki psihedelikov posledica njihovega vpliva na nevroplastičnost in ne globoke mistične izkušnje.
Delo, povezano z identifikacijo farmakoforov v spojinah mistične izkušnje, zagotovo dopolnjuje, če ne že obrne, naše razumevanje njihovih učinkov na delovanje možganov. Ni dvoma, da bodo sledile še druge spojine s potencialom za zdravljenje številnih psihiatričnih motenj, ki bodo učinkovitejše od trenutno razpoložljivih terapij.
Delo, povezano z identifikacijo farmakoforov v spojinah mistične izkušnje, zagotovo dopolnjuje, če ne že obrne, naše razumevanje njihovih učinkov na delovanje možganov. Ni dvoma, da bodo sledile še druge spojine s potencialom za zdravljenje številnih psihiatričnih motenj, ki bodo učinkovitejše od trenutno razpoložljivih terapij.
Last edited:
