Psihedeliki so revolucija v svetu drog

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
"Trojna" zdravila lahko odprejo več možnosti za psihiatrijo. Samo ne imenujte jih psihedeliki.

Današnja renesansa psihedelikov cveti na seznamu drog, ki ga lahko preštejemo na prste ene roke. MDMA, psilocibin, LSD in DMT revolucionarno spreminjajo psihiatrijo in medicino odvisnosti ter odpirajo nova obzorja pri raziskovanju zavesti. Če omenjenim drogam dodamo še ketamin in ibogain, je v tej majhni skupini snovi dovolj skrivnosti, da bodo raziskovalce zaposlovale desetletja.

Yx9o75TCs2


Kaj pa, če jih je še na stotine ali tisoče? Droge so kot majhni konstruktorji LEGO, ki jih je mogoče preurediti na veliko različnih načinov. Kemiki so komaj začeli odkrivati vse neskončne molekularne oblike, ki jih vsebuje psihedelična arena. Biokemik Aleksander Šulgin, ki je svetu predstavil MDMA, je v šestdesetih letih prejšnjega stoletja izumil približno 200 psihedelikov (večinoma v svojem laboratoriju na dvorišču, kjer je uporabljal pločevino, da bi preprečil dostop beljakovin). Ko je predsednik Richard Nixon leta 1970 psihedelike prepovedal, je odkrivanje drog zastalo.

Skoraj dve desetletji po ponovni oživitvi raziskav psihedelikov so vrata odkrivanja drog spet na široko odprta, nedavni dogodki pa so psihedelike razburkali in razkrili prelome, ki so to področje razdelili na dva dela.


Vprašanje: ali se lahko dovolj poigramo z molekularno strukturo psihedeličnih spojin, da ohranimo njihove terapevtske koristi, vendar se odpovemo vožnji? In ali naj to storimo? Za mnoge je bistvo potovanja. Številni raziskovalci menijo, da je poleg toka nenavadnih in globokih doživetij znanje, ki ga ljudje pridobijo na potovanjih, potrebno za zagotavljanje dolgoročnih koristi, ki lahko segajo od osebno pomembnih doživetij do zdravljenja bolezni, kot sta depresija ali odvisnost.

FzLWA1a0KQ


Leta 2020 je skupina raziskovalcev pod vodstvom soustanovitelja podjetja Delix in kemika
Davida Olsona objavila članek, ki je nakazoval, da so trojni psihedeliki možni. V tem primeru je posodobljena oblika ibogaina - psihoaktivne snovi z disociativnimi lastnostmi, ki jo najdemo v zahodnoafriškem grmu, ki ga tradicionalno uporablja religija Bwiti v Gabonu, zdaj pa ga preučujejo zaradi njegovega potenciala proti odvisnosti - še vedno izkazovala terapevtske učinke brez upoštevanja izkrivljanja zavesti, vsaj pri miših.

Z leti se je pojavilo še več člankov, ki so dokazovali, da lahko posodobljeni psihedeliki, kot je LSD, ohranijo terapevtske učinke, medtem ko izgubijo potovanje - vendar spet vse pri miših.

Zdaj se ti psihedeliki s trojnim delovanjem prvič preizkušajo pri ljudeh. Junija je družba Delix Therapeutics objavila uspešno prvo klinično preskušanje faze I z odmerjanjem zdravila DLX-001, "nehalucinogene" različice MDMA. Če se bodo rezultati ponovili pri ljudeh, bi lahko bile posledice pomembne.

Če ne bi bilo potovanja, bi se te droge lahko izkazale za varne in terapevtsko učinkovite za jemanje doma, s čimer bi se izognili potrebi (in stroškom) po številnih osebnih seansah in pridobivanju. Toda tudi če se takšne droge izkažejo za učinkovite pri lajšanju stanj, kot so depresija, anksioznost ali odvisnost, po mnenju drugih strokovnjakov na tem področju pogrešate prav tisto, zaradi česar psihedeliki tako zanesljivo spreminjajo življenje.

MrZilNzKRq


Zakaj potrebujete psihedelike brez učinkov potovanja?
Kljub vsem pogovorom o renesansi psihedelikov si zlahka ustvarimo napačno predstavo. Po podatkih nedavne ankete YouGov 68 % Američanov še nikoli ni poskusilo psihedelikov. Raziskava med uporabniki storitev za duševno zdravje je pokazala, da jih 20 % še vedno meni, da psihedeliki niso varni niti pod zdravniškim nadzorom, pri čemer se sklicujejo na zaskrbljenost zaradi stranskih učinkov (poleg drugih strahov, kot sta pomanjkanje znanja in nezakonitost). Vodilni raziskovalci se že pripravljajo na "razpočenje mehurčka psihedeličnega hype bubla".

Vendar je velika večina kliničnih psihedeličnih potovanj pozitivne narave. Uporabniki jih vztrajno navajajo kot ene najpomembnejših dogodkov v svojem življenju, enakovredne rojstvu prvorojenca. Seznam obetavnih terapevtskih aplikacij pa se povečuje. Čeprav so slabi tripi in negativni stranski učinki redki,se pojavijo, učinki pa lahko trajajo več tednov ali celo let.

Francoski eksistencialistični filozof Jean-Paul Sartre je po jemanju meskalina (psihedelika, podobnega LSD, ki ga najdemo v več vrstah kaktusov) videl halucinacije, ki so ga preganjale več tednov. "Ko sem vzel meskalin, sem začel okoli sebe ves čas videvati rakovice. Sledili so mi zunaj, v učilnico,"
se spominja .Danes bi tej epizodi rekli trajna motnja halucinogenega zaznavanja, kar je izjemno redek stranski učinek in eden od razlogov, zakaj se v kliničnih preskušanjih testirajo udeleženci s predispozicijo za psihotične motnje.

Dq3T1mHCpf


Ne glede na to, kakšno novo paradigmo duševnega zdravja lahko psihedeliki katalizirajo, bo med tistimi s stanji, ki povečujejo tveganje za potovanje, in tistimi, ki se mu preprosto raje izognejo, veliko ljudi, ki bi jim lahko koristile različne možnosti zdravljenja.

Če bodo znanstveniki lahko izločili psihedelike in hkrati ohranili nekatere terapevtske koristi, bodo bolniki lahko ta zdravila jemali doma, in sicer za delček stroškov in časa, ki sta potrebna za psihedelično zdravljenje, kar bo razširilo nabor možnosti zdravljenja, ki bodo namenjene več kot
50 milijonom Američanov, ki leta 2020 poročajo o neki duševni bolezni.

Ne imenujte jih psihedeliki
Olson je skoval izraz "psihoplastogen", s katerim je opredelil razred zdravil, ki lahko po enkratnem odmerku hitro povečajo nevroplastičnost. To jih razlikuje od zdravil za zdravljenje depresije SSRI, kot je prozac, ki povečajo nevroplastičnost šele ob dolgotrajnem jemanju. Vendar tako klasični psihedeliki kot njihovi novejši trojni sorodniki ustrezajo opredelitvi psihoplastogenov. Za označevanje trojne sorte boste naleteli na neprijeten izraz "nehalucinogeni psihoplastogen", ki ne predstavlja nobene nevarnosti, da bi se razširil zunaj znanstvenih krogov. Namesto tega so jih nekateri začeli imenovati psihedeliki druge generacije ali "nehalucinogeni psihedeliki": kar je v nasprotju s samim pomenom besede "psihedelik ".

Etimološko beseda "psihedelik" izhaja iz starogrške besede za "manifestacijo uma", ki se neposredno nanaša na to, kar znanstveniki danes imenujejo "akutne subjektivne izkušnje". Psihiater Humphrey Osmond je ime skoval v pogovoru s filozofom in pisateljem Aldousom Huxleyjem v 50. letih 20. stoletja, ko je zapisal:"Da bi dojeli pekel ali se angelsko dvignili, / vzemite ščepec psihedelika."Psihedelik, ki ni halucinogen in subjektivno ne kaže nič nenavadnega, je oksimoron.

VGDxakYqoE


Za Russa in Olsona je v redu. Ukvarjata se s psihoplastogeni in ne s psihedeliki. Pomemben je neizkoriščen terapevtski potencial hitrih izbruhov nevroplastičnosti in ne to, kako se njuna nova zdravila primerjajo in razlikujejo od tradicionalnih psihedelikov.

Kar zadeva ime, se "nevroplastogen" začenja uveljavljati kot izraz za opis trojne kategorije psihoplastogenov. Še vedno bi potrebovali literarni poseg v duhu Huxleyja in Osmanda, da bi si izmislili kaj bolj uglajenega, do takrat pa je to izboljšanje.

Kaj so storili raziskovalci?
Čeprav so možgani še vedno zaviti v številne skrivnosti, je znano, daseklasični psihedeliki - gobe psilocibin, DMT, LSD in meskalin - vežejo na isti serotoninski receptor 2A, ki naj bi bil eden glavnih mehanizmov, na katerih temeljijo spremembe aktivnosti ključnih možganskih vezij, povezanih z zavestnim doživljanjem.

Eden od pristopov k ločevanju potovanja od terapije, ki ga je lani objavila skupina biokemikov s šanghajskega inštituta za biokemijo in celično biologijo, je bil, da so se približali globlji plasti. Namesto da bi se ustavili pri opazovanju receptorja, na katerega se zdravila vežejo, so pogledali, kako se molekule dejansko prilegajo krivini receptorja. Prileganje ni ravno tesno, zato so s tehniko, znano kot rentgenska kristalografija, lahko videli, kje so stične točke.

Tako, da skozi kristalizirano kopijo spojine spustimo žarke X in na podlagi tega, kako se žarki zasukajo in prehajajo skozi kristal, lahko ugotovimo, kako so razporejeni vsi atomi v njem, in tako ustvarimo nekakšen atomski zemljevid. Soavtor Sheng Wang je to metodo prvič uporabil v študiji iz leta 2017, da bi ugotovil, kako se LSD prilega sorodnemu receptorju serotonina 2B, in ugotovil, da se vstavi v votlino, znano kot ortosterski žep za vezavo (OBP).
OPdQYwy0DG


V objavi iz leta 2022 so Wang in sodelavci ustvarili šest novih kristalnih kopij zdravil, tokrat vezanih na receptor 2A. Ugotovili so, da se poleg OBP nekatere spojine, vendar ne vse, nahajajo tudi v sosednji drugi votlini, razširjenem vezavnem žepu (EBP).

Nato so mišim vbrizgali vsako od zdravil. Pri miših je tresenje glave vzeto kot znak potovanja, medtem ko je povečanje časa, ko poskušajo ostati na površju v valju z vodo, preden se preprosto pustijo utopiti, znak antidepresivnega učinka (to je znano kot test prisilnega plavanja) in bi ga morali prenehati izvajati. Wang in drugi so ugotovili, da imajo zdravila, ki sodijo v EBP, halucinacijske učinke, medtem ko imajo zdravila, ki sodijo le v OBP, na primer serotonin, le antidepresivne učinke.


Oboroženi s tem spoznanjem so ustvarili nove različice LSD-ja, ki so se oddaljile od EBP in se osredotočile na OBP. Posledično sta oba sorodnika LSD vsaj pri miših dosegla pričakovani rezultat: brez trzanja glave, vendar sta več časa preživela na gladini v rezervoarju za depresijo; z drugimi besedami, kot različica zdravila Delix MDMA je to nov potencialni nevroplastogen.


Koliko terapije bodo ljudje izgubili brez potovanja?
Kljub nedavnemu napredku je prehod od cukanja glave in hoje po vodi pri miših do psihedeličnih izkušenj pri zdravljenju depresije pri ljudeh velik preskok. "Zdi se mi neverjetno, da bi lahko brez akutnih subjektivnih učinkov (tripa) videli vse in trajne koristi psihedelikov ." David Yaden, docent na univerzi Johns Hopkins, ki dela v Centru za študije psihedelikov in zavesti.

YB9ocf75mC


Yaden in njegov kolega Roland Griffithsv članku iz leta 2021trdita, da je potovanje nujno za dosego vseh koristnih učinkov psihedelikov. S tem se strinja tudi Olson, soustanovitelj podjetja Delix, ki je istega dne objavil nasprotno stališče. Potovanje je lahko "ključnega pomena za maksimiranje terapevtske učinkovitosti " - piše. Kljub temu Olson trdi, da so lahko vse koristi, ki ostanejo, če ne potujemo, še vedno dragocene, zlasti zato, ker lahko dosežejo širše skupine bolnikov.

Koliko koristi ostane, je odvisno od nerešenega vprašanja v svetu psihedelične terapije: Ali je hitro povečanje nevroplastičnosti samo po sebi dobro zdravljenje? Olson meni, da je tako, in obstajajo nekatere predklinične študije zdravil, kot so ketamin, MDMA in ibogain, ki to potrjujejo. Vendar pa je nedavna preiskovalna študija pokazala, da so ketamin dajali udeležencem pod anestezijo ( brez kakršnih koli povezanih potovanj) in niso ugotovili nobene razlike od placeba, kar nakazuje, da je nekaj v izkušnji pomembno.

Na univerzi Wisconsin-Madison profesor anesteziologije Matthew Banks razmišlja o nečem med odpovedjo samemu potovanju in anestezijo: kaj če ljudem omogočimo popolno psihedelično izkušnjo, nato pa jim popolnoma izbrišemo spomin na to potovanje?Ali se je treba spomniti potovanja, da koristi ostanejo?

V pilotni študiji z osmimi udeleženci, ki so jo izvedli v univerzitetnem Transdisciplinarnem centru za raziskave psihoaktivnih snovi, so udeleženci dobili psilocibin in midazolam, zdravilo za povzročanje amnezije, ki pusti zavestno izkušnjo nedotaknjeno, vendar izbriše spomine (pogosto ga uporabljajo za pomoč bolnikom). "Zdi se, kot da si eden od tistih filozofskih zombijev. Ste pri zavesti in govorite, naslednji dan pa se ne spomnite ničesar, " je dejal Banks.

MhWkdTAsre


Pojasnil je, da je težko najti pravi odmerek, saj se zdi, da psilocibin oblikuje trajne spomine, kar je po Banksovem mnenju posledica povečane nevroplastičnosti. Ko so raziskovalci povečali odmerek toliko, da so iz spomina izbrisali večino potovanja, se je zdelo, da je izginila tudi korist. "Zdi se, da se nekaj dogaja, ko odpravimo nekatere dolgoročne vedenjske učinke droge, " je dejal Banks.

Deloma je bilo to verjetno zato, ker so bili udeleženci zdravi prostovoljci in ne bolniki, ki bi trpeli zaradi bolezni, kot je na primer depresija, odporna na zdravljenje. Ker nevroplastogeni veljajo za terapevtska sredstva, nam raziskave amnezije ne povedo veliko o njihovi vlogi pri zdravljenju duševnih bolezni.

Čeprav je Banks priznal, da uspešne predklinične študije na miših "odpirajo možnost, da so vsi halucinogeni v veliki meri nepomembni" za terapevtske rezultate, meni, da
je "resnično pomembno, kaj dejansko naredite z vso to plastičnostjo".

Če bodo nevroplastogeni postali tablete, ki jih je mogoče jemati doma, bodo odpravili oba dela psihedelične terapije: psihedelično izkušnjo in samo terapijo. Robin Carhart-Harris, profesorica nevroznanosti na Kalifornijski univerzi v San Franciscu, je lani v intervjuju za New York Times opozorila, da je plastičnost preprosto večja sposobnost spreminjanja oblike. Na bolje ali slabše je lahko odvisno od tega, kaj se zgodi po tem, ko vzamete zdravilo.

Kombinacija potovanja s terapijo pomaga usmerjati plastičnost k ugodnim rezultatom. Brez potovanja, je Carhart-Harris povedal za Times, bi bil rezultat lahko osupljiv: zdravilo, ki ustvari "malo plastičnosti, vendar se dejansko ne spremeni".

Lnw5iEcH6D


Vendar dejstvo, da so nevroplastogeni popolnoma drugačni od psihedelične terapije, ne pomeni, da ne morejo nuditi svojih koristi. Namesto da bi s plastičnostjo reprogramirali določeno navado, kaj šele spremenili metafizični pogled na vesolje, je Roos opisal, kako lahko pomagajo popraviti obrabo nevronov, povezano z vsem, od kroničnega stresa do nevrodegenerativnih bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen.

Trajni stres lahko uniči nevrone in vpliva na povezanost možganov, zlasti na ključnih področjih, kot je
prefrontalni korteks. Preprosto povečanje nevroplastičnosti lahko pomaga popraviti obrabljene nevrone in ponovno vzpostaviti oslabljena komunikacijska omrežja.

"Ti novi psihoplastogeni so res dobri pri hitrem obnavljanju bodic [ki povezujejo nevrone] in obnavljanju povezav na ravni vezja. Stopnjo, do katere obnovljene povezave vodijo do vedenjskih sprememb ali občutkov, ki jih oseba išče, bodo na koncu pokazali čas in podatki, " je dejal Roos.

Nihče ne verjame, da je sedanja generacija antidepresivov -
SSRI, kot sta Prozac in Lexapro - vrhunec zdravljenja depresije. Med prozacom in psihedelično terapijo je veliko prostora za povprečne načine zdravljenja, ki izboljšujejo to, kar imamo zdaj, vendar ne dosegajo preobrazbenih potovanj, ki bi jih lahko opravili med jemanjem psihedelikov.

Poskusi na ljudeh bodo pokazali, ali lahko nevroplastogeni najdejo mesto v kulturni lekarni. Vendar je to le ena kategorija med več sto tisoč potencialnimi novimi psihedeličnimi drogami, ki čakajo na odkritje zdaj, ko so se raziskave znova začele. Naš enomestni seznam psihoaktivnih spojin že spreminja miselnost in industrijo. Ko se bo ta seznam razširil, bomo morda ugotovili, da so bili psihedeliki, ki jih poznamo, le skromen začetek tistega, kar bo še prišlo.
 
Top