Niste tako pametni? "Pametna" zdravila povečajo raven, vendar zmanjšajo kakovost kognitivnega napora
Povzetek
Učinkovitost farmacevtskih kognitivnih ojačevalcev pri vsakodnevnih zapletenih nalogah še ni ugotovljena. Z uporabo optimizacijskega problema knapsack kot stiliziranega prikaza težavnosti nalog, s katerimi se srečujemo v vsakdanjem življenju, smo odkrili, da metilfenidat, dekstroamfetamin in modafinil povzročijo, da se vrednost knapsack, dosežena pri nalogi, v primerjavi s placebom znatno zmanjša, čeprav se možnost iskanja optimalne rešitve (~50 %) ne zmanjša bistveno. Napor (čas odločanja in število korakov, potrebnih za iskanje rešitve) se znatno poveča, vendar se produktivnost (kakovost napora) znatno zmanjša. Hkrati se razlike v produktivnosti med udeleženci zmanjšajo, celo obrnejo, tako da nadpovprečno uspešni končajo pod povprečjem in obratno. Slednje lahko pripišemo povečani naključnosti strategij rešitev. Naše ugotovitve kažejo, da "pametne droge" povečujejo motivacijo, vendar zmanjšanje kakovosti napora, ki je ključnega pomena za reševanje zapletenih problemov, ta učinek izniči.UVOD
Spodbujevalna zdravila, ki se izdajajo samo na recept, zaposleni in študenti vse pogosteje uporabljajo kot "pametne droge", da bi povečali produktivnost na delovnem mestu ali pri študiju(1-4). Vendar tudi če obstaja subjektivno prepričanje, da so ta zdravila pri zdravih posameznikih učinkovita kot kognitivni spodbujevalci, so dokazi v podporo tej domnevi v najboljšem primeru dvoumni(5). Čeprav je bilo dokazano izboljšanje kognitivnih sposobnosti, kot je delovni spomin, se zdi, da so ti učinki bolj očitni v kliničnih vzorcih kot v splošni populaciji(6-9), kar je mogoče razložiti z učinkom zgornje meje. Najbolj presenetljivo je, da ima ublažitev kognitivnih primanjkljajev tudi v kliničnih populacijah le blage koristi za delovanje, na primer v šoli ali na delovnem mestu(4), kar je lahko povezano z ugotovitvijo v kliničnih študijah, da je vpliv na izvršilne funkcije manjši in/ali povezan z odmerkom(10, 11). Tako je treba še prepričljivo dokazati pomemben vpliv takšnih zdravil na delovanje v realnem svetu.Pogosto je premalo cenjeno, kako zahtevne so naloge, s katerimi se ljudje srečujejo v sodobnem življenju. Na abstraktni ravni mnoge vsakdanje naloge(slika 1A) spadajo v matematični razred problemov, ki veljajo za "težke", kar je raven težavnosti, ki je kognitivne naloge, uporabljene v preteklih študijah o stimulansih, niso zajele [tehnično so ti problemi v razredu zahtevnosti NP (nedeterministični polinomi) težko] (12). Običajno gre za kombinatorične naloge, ki za optimalne rezultate zahtevajo sistematične pristope ("algoritme"). V najslabšem primeru se število potrebnih izračunov povečuje z velikostjo primera problema (število načinov popravila izdelka, število izdelkov, ki so na voljo za nakup, število postankov, ki jih je treba opraviti na dostavi, itd.), tako da hitro preraste kognitivne zmožnosti. Približevanje rešitvam ni rešitev, saj je lahko enako težko kot iskanje same rešitve(13).
Slika 1. Pomembnost naloge, zasnova poskusa in splošna uspešnost udeležencev.
(A) Računsko zahtevne naloge so povsod prisotne v vsakdanjem življenju.(B) Vmesnik naloge s primerom primera (različica v sivi lestvici; izvirnik je barvni). Elementi se ob izbiri poudarijo.(C) Časovni potek poskusa in naključna izbira latinskega kvadrata v štirih poskusnih sejah.(D) Delež predloženih pravilnih rešitev, stratificiran glede na težavnost naloge (indeks Sahni-k, od nizke 0 do visoke 4); krog: ocena deleža; črte, ±2 SE.
Poročamo o rezultatih poskusa, namenjenega ugotavljanju, ali in kako delujejo tri priljubljena pametna zdravila, z uporabo naloge, ki zajema težavnost resničnih vsakodnevnih nalog: problem optimizacije 0-1 knapsack ("naloga knapsack"). Udeleženci so morali iz nabora N predmetov različnih tež in vrednosti izbrati podmnožico, ki ustreza nahrbtniku določene zmogljivosti (omejitev teže), pri čemer je bila skupna vrednost nahrbtnika čim večja. Primere naloge z nahrbtnikom smo predstavili z uporabniškim vmesnikom, ki je manj obremenjeval delovni spomin in aritmetiko v primerjavi s povsem numeričnimi vmesniki ali vmesniki, ki ne spremljajo vrednosti in teže trenutnih izbir(slika 1B). Poleg placeba (PLC) so se dajala tri zdravila: metilfenidat (MPH), modafinil (MOD) in dekstroamfetamin (DEX).
Oboroženi z domnevnim delovanjem teh zdravil smo upali, da bomo osvetlili, zakaj so se pojavili naši rezultati. Zdravili MPH in DEX sta predvsem posredna kateholaminergična agonista: Povečata dopaminergično aktivnost v kortikalnih in subkortikalnih območjih, hkrati pa spodbujata tudi aktivnost noradrenalina(14). MPH je inhibitor dopaminskega transporterja; šibko zavira tudi noradrenalinski transporter. DEX ima enak mehanizem, hkrati pa poveča sproščanje dopamina v sinapso zaradi interakcije z vezikularnim monoaminskim transporterjem(15). Učinke MOD na kortikalne in subkortikalne kateholamine je bilo veliko težje odkriti: MOD zaviralno vpliva na prenos dopamina(16, 17), hkrati pa vpliva tudi na prenos noradrenalina(18), povečuje pa tudi glutamat v talamusu in hipokampusu ter zmanjšuje količino γ-aminomaslene kisline v skorji in hipotalamusu(19, 20). Pričakovali smo, da bodo zaradi povečanega dopamina povzročena zdravila povečala motivacijo in v povezavi s hkratnim povečanjem noradrenalina povzročila povečanje napora, vloženega v nalogo, kar bi posledično vodilo k večji uspešnosti.
Štirideset udeležencev, starih od 18 do 35 let, je sodelovalo v randomiziranem dvojno slepem preskusu z enim odmerkom standardnih odmerkov treh zdravil za odrasle (30 mg MPH, 15 mg DEX in 200 mg MOD) in PLC, ki so jih uporabili, preden so jih prosili, naj rešijo osem primerov naloge z nahrbtnikom. Odmerki so na zgornji meji odmerkov, ki se dajejo v klinični praksi, in odražajo tipične odmerke v nemedicinskih okoljih, kjer je uporaba bolj občasna kot kronična. Etično soglasje je izdala Univerza v Melbournu (HREC 1749142; registrirano kot klinično preskušanje PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Udeleženci so vsak primer poskusili dvakrat. Določena je bila časovna omejitev 4 min, ki je bila zavezujoča le pri ~1 % veljavnih odgovorov. Štiri eksperimentalna srečanja so bila med seboj oddaljena vsaj en teden. Udeleženci so bili naključno razporejeni v pogoje z uporabo načrta latinskega kvadrata(slika 1C). Da bi ocenili primerljivost naših rezultatov s tistimi iz prejšnjih eksperimentov, so morali udeleženci opraviti tudi štiri naloge iz kognitivne baterije CANTAB (nalogo reakcijskega časa z enostavnim in pet izbirnim odgovorom, nalogo nogavic iz Cambridgea, nalogo prostorskega delovnega spomina in nalogo stop-signala)(21).
Glede na dobro dokumentirano nestanovitnost učinkov zdravil na osnovne kognitivne funkcije(10, 11) in pomanjkanje razumevanja, kako se osnovne kognitivne funkcije odražajo v uspehu pri kompleksnih kombinatoričnih nalogah, kot je naloga z nahrbtnikom, se vzdržujemo oblikovanja hipotez o pričakovanih rezultatih. Namesto tega smo se strogo držali strogega protokola statistične izbire modelov z uporabo informacijskih meril Akaike in Bayesovega informacijskega merila, da bi izbrali najbolje prilegajoče se modele. Nato smo izvedli statistične teste samo na teh modelih (glejte poglavje Materiali in metode).
REZULTATI
Uspešnost se zmanjšuje z metrikami težavnosti, specifičnimi za posamezne primere
Udeleženci so pravilno rešili 50,3 % primerov (SEM = 0,9 %). Primeri so se razlikovali po težavnosti. Za opredelitev slednje smo uporabili metriko Sahni-k, ki je v prejšnjih poskusih uspešno napovedala uspešnost človeških udeležencev pri nalogi z nahrbtnikom (22-24). Po tej metriki je primerek "lahek" (Sahni-k = 0), če ga je mogoče rešiti s pohlepnim algoritmom, ki pomeni polnjenje nahrbtnika s predmeti v padajočem vrstnem redu glede na razmerje med vrednostjo in težo, dokler ni dosežena meja zmogljivosti. Če mora biti v nahrbtniku n predmetov, preden je mogoče rešitev rešiti s pohlepnim algoritmom, potem je Sahni-k = n. Težavnost torej narašča s Sahni-k. V našem poskusu se je Sahni-k spreminjal med primeri od 0 do 4 (glejte poglavje Materiali in metode). V skladu z ugotovitvami prejšnjih poskusov(22-24) smo opazili znatno zmanjšanje uspešnosti (deleža pravilnih poskusov) z naraščanjem Sahni-k (naklon = -0,56, P < 0,0001; slika 1D in preglednica S1).Uporabili smo dve dodatni metriki težavnosti: (i) kompleksnost DP, metriko težavnosti, ki izhaja iz algoritma dinamičnega programiranja, ki se uporablja za reševanje problemov knapsack(25), in (ii) rekvizite, število razmnoževanj in s tem čas, ki ga potrebuje MiniZinc, široko uporabljen splošnonamenski reševalnik težkih računskih problemov(26). Človeška uspešnost pogosto kaže le malo preproste korelacije s temi metrikami težavnosti (sliki S1 in S2), vendar so vključene v analizo, ker pojasnjujejo del variance uspešnosti, ki je ostala nepojasnjena s Sahni-k. Metrike težavnosti so pozitivno, vendar nepopolno korelirane (glejte poglavje Materiali in metode).
Droge niso vplivale na možnost iskanja pravilne rešitve
Najprej smo preučili vpliv drog na udeleženčevo zmožnost reševanja primera. V ta namen smo ocenili logistični model, ki je povezoval uspešnost s težavnostjo primera in stanjem drog, pri čemer smo upoštevali možne interakcije in naključne učinke, značilne za udeležence. Vedno smo upoštevali več različnih specifikacij modela in navedli tisto, ki se je najbolje ujemala (za podrobnosti glej gradivo in metode). Najprimernejši model je bil model, ki je združeval stanja aktivnih zdravil in v katerem so bili upoštevani naključni učinki na intercepcijski izraz na ravni posameznika, kot pojasnjevalni spremenljivki za uspešnost pa sta bili vključeni dve metriki težavnosti, in sicer Sahni-k in kompleksnost DP. Pomembnega vpliva zdravila na uspešnost ni bilo (naklon = -0,16, P = 0,11; glej preglednico S1).Droge so zmanjšale doseženo vrednost
Nato smo raziskali učinek drog na vrednost, doseženo v poskusu. Ugotovili smo, da so imela zdravila negativen učinek na vrednost (naklon = -0,003, P = 0,02; preglednica S2), kar pomeni, da so udeleženci v primerih v pogojih z zdravili težili k doseganju nižje vrednosti. Graf porazdelitve porazdelitve doseženih vrednosti v pogojih z drogami glede na porazdelitev v pogojih PLC kaže, da se negativni učinek razširi na celotno porazdelitev: Verjetnost, da je uspeh pod katero koli določeno ravnjo, je večja pri drogah kot pri PLC (točkovni 95-odstotni intervali zaupanja se večinoma ne sekajo; slika 2A).
Slika 2. Uspešnost, napor in hitrost.
(A do C) Empirična kumulativna porazdelitvena funkcija pri PLC (modra) in drogah (rdeča) ter točkovne 95-odstotne meje zaupanja (CB; na podlagi Greenwoodove formule). (A) Dosežena vrednost Knapsack kot delež maksimalne vrednosti. PLC po prvem redu stohastično prevladuje nad drogami, kar pomeni, da je možnost, da udeleženci dosežejo katero koli vrednost, enakomerno manjša pri drogah kot pri PLC. (B) Napor je enak času, porabljenemu do predložitve rešitve. Droge prvega reda stohastično prevladujejo nad PLC, kar pomeni, da je možnost, da udeleženci porabijo katero koli količino časa, enakomerno večja pri drogah kot pri PLC. (C) Prizadevanje je enako številu premikov predmetov v/iz nahrbtnika do predložitve rešitve; droge prvega reda stohastično prevladujejo nad PLC, kar pomeni, da je možnost izvedbe poljubnega števila premikov enakomerno večja pri drogah kot pri PLC.(D) Ocene gostote verjetnosti hitrosti pri PLC (modro) in drogah (rdeče), kjer je hitrost enaka številu sekund na potezo. Ker je gostota pri drogah pomaknjena na levo od gostote pri PLC, je hitrost pri drogah praviloma večja kot pri PLC.
ODPRTI V PREGLEDALNIKU
Droge so povečale porabo časa
Nato smo se posvetili porabljenemu naporu. Pri tem smo preučili čas, ki so ga udeleženci porabili za primer, preden so predložili svojo predlagano rešitev. Udeleženci so za primer porabili bistveno več časa v pogojih z drogami [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; oba P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; preglednica S3]. Pregled porazdelitvene funkcije porabljenega časa razkriva precejšen in pomemben premik porazdelitve v pogojih z zdravili v levo glede na porazdelitev v pogojih s PLC (točkovni 95-odstotni intervali zaupanja se ne sekajo, razen v repih; slika 2B). Povečanje porabljenega časa v pogojih MPH je enakovredno povečanju težavnosti (Sahni-k) za več kot 4 točke. To pomeni, da so udeleženci porabili skoraj toliko časa za najlažje primere v okviru MPH kot za najtežje primere v okviru PLC brez ustreznega izboljšanja uspešnosti.Povečano število potez drog
Drugi indeks napora je število premikov elementov v predlagano rešitev in iz nje, opravljenih med poskusom reševanja primera (označeno s klikom na ikono elementa v uporabniškem vmesniku; glej sliko 1B). Zdravila povečajo število premikov predmetov: DEX, 7,2 premika(P < 0,0001); MPH, 6,1 premika(P < 0,0001); in MOD, 1,9 premika(P > 0,1; preglednica S3). Porazdelitev premikov se pri zdravilih premakne v levo (slika 2C), kar je analogno premiku, opaženemu glede na porabljeni čas(slika 2B). Velikost učinka na premike pri zdravilih DEX in MPH je enaka povečanju težavnosti (Sahni-k) za več kot 2 točki. Ker se v pogojih z zdravili povečajo tako porabljeni čas kot opravljeni premiki, je učinek na hitrost nejasen. Slika 2D kaže, da se je porazdelitev števila sekund na potezo premaknila v levo, vendar regresijska analiza (preglednica S5) ne pokaže pomembnih povezav(P > 0,05). Če torej merimo motivacijo v smislu porabljenega časa ali števila premaknjenih predmetov, so droge očitno povečale motivacijo. Če pa je treba motivacijo zajeti s hitrostjo, so dokazi mešani.Droge pomembno zmanjšajo kakovost prizadevanj
Zato smo se lotili preučevanja kakovosti premikov, ki so jih opravili udeleženci. Produktivnost smo opredelili kot povprečno povečanje vrednosti na potezo poskusnih nahrbtnikov (kot delež optimalne vrednosti). Na sliki 3A so prikazani violinski diagrami produktivnosti za PLC in tri zdravila posebej. Produktivnost je enakomerno manjša pri vseh zdravilih (glede na zdravilo PLC). Regresijska analiza je potrdila pomemben in precejšen upad produktivnosti z drogami (vse P < 0,001; glej preglednico S6) s povprečnim zmanjšanjem produktivnosti, ki je enako povečanju težavnosti naloge za 1,5 (Sahni-k) točke.
Slika 3. Kakovost napora.
(A) Violinski diagrami produktivnosti, merjene kot povprečno povečanje vrednosti nahrbtnika na premik predmeta v nahrbtnik/iz nahrbtnika. Zvezde označujejo pomembnost razlik v povprečjih na podlagi posplošenega linearnega modela, ki upošteva moteče dejavnike in naključne učinke, značilne za udeležence, za povprečno produktivnost in vpliv drog (preglednica S6); *P < 0,05 in ***P < 0,001.(B in C) Ocenjena (naključna) odstopanja produktivnosti, značilna za udeležence, od povprečne produktivnosti. Produktivnost se meri kot povprečno povečanje vrednosti nahrbtnika na premik artikla; naključni učinki so bili ocenjeni s posplošenim linearnim modelom, ki upošteva moteče dejavnike in za udeležence specifične naključne učinke za povprečno produktivnost in vpliv drog (preglednica S6). (B) MOD proti DEX. Rdeča črta prikazuje ujemanje OLS s pomembno pozitivno strmino(P < 0,001). (C) MPH proti PLC. Rdeča črta prikazuje ujemanje OLS s pomembnim negativnim naklonom(P < 0,001). Puščice označujejo razpon odstopanj produktivnosti pri PLC (vodoravno) in MPH (navpično). Razpon je manjši pri MPH kot pri PLC, kar pomeni vračanje k povprečju.(D) Zmanjšanje kakovosti prvega izbranega polnega nahrbtnika pri drogah (desno) glede na PLC (levo). Kakovost se meri kot prekrivanje števila elementov v izbranem nahrbtniku in optimalnem nahrbtniku. Zmanjšanje povprečne kakovosti je pomembno pri **P < 0,01 na podlagi posplošenega linearnega modela, ki upošteva učinek težavnosti primera in prekrivanja s postavkami v rešitvi Greedy ter naključne učinke za posameznega udeleženca za povprečno kakovost (preglednica S7); prekrivanje je pri drogah običajno manjše kot pri PLC, kar pomeni nižjo kakovost iskanja rešitve.
Razširite za več
ODPRITE V PREGLEDOVALNIKU
Droge povzročijo preobrat v kakovosti prizadevanj
Povprečni učinek drog na produktivnost zakriva precejšnjo heterogenost med udeleženci. Raziskava odstopanj individualne produktivnosti od povprečja pri PLC v primerjavi z drogami je pokazala znatno zaostrovanje: Razpon ocenjenih odstopanj se je zmanjšal za več kot polovico. Pri MPH se je razpon zmanjšal z [-0,038, 0,0046] na [-0,02, 0,0092] (glej sliko 3B). Wilcoxonov podpisani rang test je potrdil, da so bila individualna odstopanja produktivnosti pri MPH stohastično manjša kot pri PLC(P < 0,0001). Tega rezultata ne smemo razlagati kot regresijo k povprečju(27), saj je bila časovna razporeditev udeležencev v programa MPH in PLC naključna. Analogno statistično značilno stohastično zmanjšanje je bilo izmerjeno za MOD glede na PLC(P = 0,02; slika S4) in za DEX glede na PLC(P = 0,002; slika S5).Pojavila se je pomembna negativna korelacija med produktivnostjo pri MPH in pri PLC [naklon prileganja navadnih najmanjših kvadratov (OLS)] = -0,13, P < 0,001 na podlagi z-statistike, izračunane iz ocen korelacije ocenjenih naključnih učinkov po metodi MLE (Maximum Likelihood Estimation), kot je navedeno v preglednici S6, korelacija je enaka -0,43; slika 3B). Tako smo opazili zaskrbljujoč preobrat v uspešnosti. Udeleženci, ki so bili nad povprečjem pri PLC, so pri MPH padli pod povprečje. Podobno so se pojavili pomembni preobrati pri MOD (korelacija -0,55, P < 0,001; slika S4 in preglednica S6) in pri DEX (korelacija -0,21, P = 0,01; slika S5 in preglednica S6).
Pri različnih zdravilih se je pojavila močna korelacija pri odstopanjih produktivnosti posameznih udeležencev od povprečnih učinkov pri različnih pogojih uporabe zdravil (preglednica S6). Korelacija je bila pri MOD in DEX kar 0,70 (naklon premice OLS, ki je blizu 45°, je zelo pomemben: P < 0,001; slika 3C). Čeprav naj bi DEX in MPH analogno vplivala na nevrotransmisijo, smo ugotovili močno negativno korelacijo med posameznimi učinki pri teh dveh zdravilih [glej sliko S6 (naklon črte OLS = -0,29; P < 0,0001)].
Kakovost napora se zmanjša, ker poteze postanejo bolj naključne
Nazadnje smo proučili poskuse na finejši ravni granulacije. Predhodno delo je pokazalo, da je uspešnost poskusa reševanja primera v nalogi z vrečo odvisna od kakovosti prve popolne vreče, ki jo udeleženec sestavi(23). Tu opredeljujemo kakovost kot število elementov, ki so skupni prvemu polnemu nahrbtniku in optimalnemu nahrbtniku. Kakovost prvega nahrbtnika je bila v pogojih z zdravili nižja v primerjavi s programom PLC (naklon = -0,176, P = 0,003; preglednica S8). Povprečno prekrivanje je v pogojih drog bistveno nižje kot v pogojih PLC(slika 3D).Prvi polni knapsack se bolj prekriva z optimalnim, če je med rešitvijo iz pohlepnega algoritma in optimalno rešitvijo več podobnosti, ta povezanost pa se povečuje s težavnostjo primera (Sahni-k; preglednica S7). To je skladno s prejšnjimi ugotovitvami, da se prvi polni knapsack ponavadi dobi z uporabo pohlepnega algoritma(23). Očitno je, da droge težijo k temu, da je prvi polni knapsack bolj naključen. To skupaj z ugotovitvijo, da se raziskovanje (število potez) poveča, nakazuje, da pristop udeležencev k reševanju težkega problema, kot je naloga knapsack, pod vplivom drog postane manj sistematičen; z drugimi besedami, čeprav droge povečujejo vztrajnost, se zdi, da zmanjšujejo kakovost napora.
Rezultati pri nalogah CANTAB ne napovedujejo učinkov drog
Ugotovili smo pomembno povezanost med rezultati le dveh nalog CANTAB (naloga delovnega spomina: P < 0,001; naloga preprostega reakcijskega časa: P < 0,01) in uspešnostjo pri nalogi knapsack (uspešnost je bila ocenjena na podlagi tega, ali je bila predložena rešitev pravilna; glej slike S7 in S8). Vendar ni bilo pomembne interakcije z zdravili, saj rezultati pri nalogah CANTAB niso napovedovali učinkov zdravil pri nalogi knapsack(P > 0,10; primeri: slike S9 do S12). Podobno nismo mogli napovedati posameznih učinkov zdravil v nalogi z nahrbtnikom na podlagi učinkov zdravil na posamezne rezultate v nalogah CANTAB(P > 0,10; primeri: slike S13 do S16).DISKUSIJA
Medtem ko zdravljenje z zdravili ni povzročilo znatnega zmanjšanja povprečne možnosti za iskanje rešitev primerov naloge knapsack, je povzročilo znatno splošno zmanjšanje dosežene vrednosti. Ne glede na to, ali je opredeljen kot porabljeni čas ali število premikov (predmetov v/iz nahrbtnika), se je napor v povprečju znatno povečal. Ker sta se povečala oba vidika napora, je učinek na hitrost (število sekund na potezo) postal dvoumen.Najpomembnejši vidik naših ugotovitev pa se nanaša na heterogenost kakovosti napora. Kakovost napora je bila opredeljena kot povprečno povečanje vrednosti nahrbtnika na potezo. Ugotovili smo znatno stohastično zmanjšanje velikosti posameznih odstopanj od povprečne kakovosti napora pri vsakem zdravilu v primerjavi z zdravilom PLC. To pomeni, da je heterogenost kakovosti napora pri drogah stohastično prevladovala nad heterogenostjo pri PLC.
Poleg tega se je pojavila pomembna negativna korelacija med posameznimi odstopanji od povprečne kakovosti napora med posameznimi drogami in PLC. To pomeni, da če se je pri posamezniku nadpovprečno povečala vrednost nahrbtnika na potezo pri PLC, je bil pri MPH, DEX in MOD praviloma podpovprečen. In obratno, če se je posameznik podpovprečno izkazal pri PLC, je bila kakovost napora nadpovprečna pri MPH, DEX in MOD.
Ugotovili smo, da se je ta preobrat v kakovosti napora pojavil, ker so udeleženci postali bolj nestanovitni pri svojih odločitvah, ko so bili pod vplivom drog: Prvi polni nahrbtnik, ki so ga upoštevali, je bil bolj naključen kot pri PLC. To je nesorazmerno prizadelo nadpovprečne udeležence; tisti, ki so se pod PLC odrezali podpovprečno, so kakovost svojih naporov povečali zgolj zato, ker so vložili več napora (porabili več časa).
Naša naloga je bila računsko težka, zato so optimalne izbire zahtevale sistematičen premislek. Naključno raziskovanje pri tej nalogi ni učinkovito, v nasprotju z verjetnostnimi nalogami, kjer so lahko optimalne strategije, kot sta epsilon-greedy ali softmax(28). Ker je kakovost izbire pri verjetnostnih nalogah drugotnega pomena, je pričakovati, da pri njih zdravila, kot sta MPH ali MOD, izboljšajo uspešnost, čeprav rahlo(29-34).
Dobra razporeditev napora je pri nalogi knapsack primarnega pomena. Trdili so, da dopamin in noradrenalin, dva nevromodulatorja, na katera ciljajo zdravila, ki so jih dajali v tej študiji, uravnavata kompromis med nagrado in stroški napora(35) in da ta kompromis ureja krovni cilj maksimiranja pričakovane vrednosti nadzora; slednji ne usmerja le količine napora, temveč tudi vrsto izbranega napora (imenovanega učinkovitost). Očitno ta teorija pojasnjuje delovanje zdravil, ki smo jih dajali: Ta zdravila povečujejo subjektivno nagrado in hkrati zmanjšujejo zaznani napor, vendar imajo škodljiv učinek na učinkovitost.
Znano je, da zdravila, ki smo jih dajali, zmanjšujejo učinkovitost zdravih udeležencev pri nekaterih nalogah CANTAB, ki smo jih vključili v naš poskus(6-9). Te učinke smo potrdili in jih razširili na nalogo z nahrbtnikom. Vendar nam posameznih učinkov zdravil pri nalogi z nahrbtnikom ni uspelo napovedati na podlagi rezultatov pri nalogah CANTAB ali na podlagi učinkov zdravil pri nalogah CANTAB.
Če jih primerjamo z zabeleženimi učinki na osnovno kognicijo (naloge CANTAB) pri bolnikih z motnjo pomanjkanja pozornosti in hiperaktivnostjo (ADHD)(8, 10, 11), se zdi, da se prekrivajo: Dokazi o učinkih so razpršeni, in če se pojavijo, je za učinke značilna precejšnja heterogenost. Zato se zdi, da so dokazi pri zdravih udeležencih razširitev dokazov pri klinični populaciji, tako da ADHD morda ni kategorična motnja, temveč jo je bolje opisati kot dimenzionalno motnjo(36, 37).
Ker naloga z nahrbtnikom zajema težave, ki se pojavljajo pri vsakodnevnem reševanju problemov, bi lahko naša paradigma pomagala osvetliti, kako zdravila, kot je MPH, izboljšajo vsakodnevno delovanje bolnikov, ki trpijo npr. za ADHD. Poleg tega naloga z vrečo olajša prepotrebno primerjavo med kliničnimi in subkliničnimi populacijami(36). Nazadnje, za subklinične populacije naša paradigma zagotavlja priročen okvir, s katerim lahko sčasoma odkrijemo resnično pametna zdravila, tj. zdravila, ki ne le povečujejo napor, ampak tudi izboljšujejo kakovost napora.
GRADIVO IN METODE
Eksperimentalni protokol
Štirideset zdravih prostovoljcev moškega(n = 17) in ženskega spola(n = 23), starih med 18 in 35 let (povprečje 24,5 leta), je bilo pridobljenih z oglasi v kampusu. Vse prostovoljce je pred vključitvijo v študijo pregledal zdravnik s polstrukturiranim intervjujem in pregledom. Merila za izključitev iz študije so vključevala zgodovino psihiatričnih ali nevroloških bolezni, vključno z epilepsijo ali poškodbo glave, predhodno uporabo psihotropnih zdravil, zgodovino uporabe večjih količin drog, bolezni srca (vključno z visokim krvnim tlakom, opredeljenim kot sistolični tlak nad 140 mm/Hg in/ali diastolični tlak nad 90 mm/Hg, izmerjen na začetni oceni), nosečnost ali glavkom. Opravljen je bil kratek pregled srca, udeleženec pa je bil izključen tudi zaradi kakršne koli družinske anamneze nenadne smrti sorodnika prve stopnje zaradi srčnih ali neznanih vzrokov pred 50. letom starosti. Udeleženci so bili naprošeni, da se od polnoči zvečer pred vsakim testiranjem vzdržijo uživanja alkohola in kofeina.Udeleženci so se morali udeležiti štirih testiranj, pri čemer je bilo vsako testiranje izvedeno v razmaku najmanj 7 dni od prejšnjega testiranja. Na vsaki seji so udeleženci prejeli eno od 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX ali mikrokristalne celuloze (Avicel) PLC. Vsa zdravila so bila izdana v obliki enakih belih kapsul v dvojno zaslepljeni embalaži. Udeleženci so bili naključno razporejeni v štiri skupine, pri čemer je vsaka skupina med sejami prejela različno zaporedje zdravil in PLC v skladu z uravnoteženim načrtom latinskega kvadrata (glej sliko 1B). Naključna zaporedja je pripravil Center za klinične poskuse v Melbournu (Melbourne Children's Campus).
Udeleženci so zjutraj prišli na prizorišče testiranja in si po vsaj 5 minutah mirnega sedenja izmerili krvni tlak. S kozarcem vode so dobili kapsulo za sejo in začelo se je 90-minutno čakanje. Udeleženci so bili pozvani, da v tem času s seboj prinesejo študijske pripomočke ali mirno branje. Po 90 min so udeležencem izmerili krvni tlak, nato pa so opravili kompleksne optimizacijske in kognitivne naloge. Po opravljenih vseh nalogah so udeležencem še zadnjič izmerili krvni tlak, nato pa so bili udeleženci prosti. Poskus je bil registriran kot klinično preskušanje (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Etično soglasje je izdala Univerza v Melbournu (HREC1749142).
Naloga z nahrbtnikom
Problem optimizacije z vrečo ("naloga z vrečo") je kombinatorična optimizacijska naloga, pri kateri ima udeleženec na voljo več predmetov, vsak predmet pa ima pripadajočo težo in vrednost. Cilj je poiskati kombinacijo predmetov, ki maksimira skupno vrednost izbranih predmetov, medtem ko skupna teža predmetov ostane pod določeno mejo teže. Naloga knapsack spada v razred NP-časovno težkih problemov.Udeležencem je bilo predstavljenih osem edinstvenih primerov naloge z nahrbtnikom, pri čemer je vsak primer vseboval 10 ali 12 različnih predmetov in različno omejitev teže. Naloga je bila predstavljena prek prenosnega računalnika, udeleženci pa so klikali na predmete, da bi jih izbrali ali izločili iz svoje rešitve. Omejitev teže naloge ter kumulativna teža in vrednost izbranih predmetov so bili prikazani na vrhu zaslona. Udeležencem je bilo preprečeno, da bi izbrali predmete, ki bi presegli omejitev teže. Vsaka predstavitev problema je bila omejena na 4 minute, udeleženci pa so lahko svojo rešitev predložili kadar koli v teh 4 minutah s pritiskom na preslednico. Udeleženci niso bili obveščeni, ali je bila njihova rešitev optimalna ali ne, vsak primer pa je bil predstavljen dvakrat. Vsaka izbira ali neizbira elementa pred oddajo ter čas vsake izbire sta bila zabeležena za poznejšo analizo.
Uporabljenih je bilo enakih osem primerov, kot so bili navedeni v(23). Podrobnosti o primerih, vključno z rešitvami, so na voljo tam. V preglednici 1 so navedeni primeri skupaj z meritvami težavnosti, ki so bile uporabljene tukaj. Primeri so oštevilčeni kot v članku.
Naloge CANTAB
Enostavna naloga in naloga s petimi možnostmi izbire reakcijskega časa
Naloge reakcijskega časa ocenjujejo hitrost odziva udeležencev na vizualni namig na predvidljivem mestu (enostavna različica) ali na enem od petih mest (različica s petimi možnostmi izbire). Glavni rezultat, ki nas zanima, je povprečno trajanje med sprostitvijo odzivnega gumba in dotikom ciljnega gumba, izračunano za vse pravilne poskuse.Cambriške nogavice
Naloga "Cambriške nogavice" preverja prostorsko načrtovanje in v manjši meri prostorski delovni spomin. Udeleženec mora uskladiti zaporedni vzorec kroglic, pri tem pa upoštevati pravila glede dovoljenega gibanja kroglic v prostoru. Težavnost naloge se spreminja glede na najmanjše število gibov, potrebnih za ujemanje danega vzorca, in znaša od dveh do petih gibov. Glavni rezultat, ki ga zanima, je število vzorcev, ki se ujemajo v najmanjšem številu potez, izračunano za vse pravilne poskuse. Prav tako se lahko preuči sprememba števila pravilnih poskusov z naraščajočo težavnostjo. Upoštevajte, da se naloga, ki temelji na aplikaciji, enkrat ni izvedla, zato za to sejo ni bilo podatkov za to nalogo.Prostorski delovni spomin
Naloga prostorskega delovnega spomina je preizkus udeleženčeve sposobnosti ohranjanja prostorskih informacij v delovnem spominu. Udeleženec mora zbirati žetone, skrite v naključno postavljenih škatlah, pri čemer se najden žeton nikoli več ne pojavi v isti škatli. Težavnost naloge se povečuje s povečevanjem števila žetonov in škatel, začenši s 4 in nadaljujoč s polji 6, 8 in 12 škatel. Uspešnost se najpogosteje izračuna kot "rezultat strategije", tj. kolikokrat se je iskanje žetona začelo v isti škatli, kar pomeni, da je bila uporabljena posebna prostorska strategija. Pogosto se proučuje tudi število med napakami in znotraj napak, in sicer število ponovnih obiskov polja, v katerem je bil žeton že najden, ter število ponovnih obiskov polja, za katerega se je že izkazalo, da je prazno.Naloga s signalom za ustavitev
Naloga zaustavitvenega signala je preskus zaviranja odziva, pri katerem se z uporabo funkcij stopnic ustvari ocena reakcijskega časa zaustavitvenega signala. Udeleženec pritisne levi gumb, ko smerna puščica kaže levo, in desni gumb, ko smerna puščica kaže desno, razen kadar se sliši ton. Če se sliši ton, udeleženec ne sme pritisniti na gumb. Časovni razpored tona glede na namig se med preskušanjem prilagaja glede na uspešnost, dokler se udeleženec ne ustavi le v približno 50 % preskušanj. To trajanje med namigom in tonom je glavno merilo, ki nas zanima.Statistična analiza
Formalni statistični testi učinkov zdravil na ravni populacije in po potrebi na ravni posameznika temeljijo na generaliziranem linearnem modeliranju naključnih učinkov z uporabo funkcije glmfit v programu MATLAB v različici 2022b (The MathWorks Inc., MA, ZDA). Če ni bilo posebnih hipotez, je specifikacija modela, vključno s tem, ali je treba vključiti (posamezne) naključne učinke in na kateri ravni (na zdravilo) ali za vse načine zdravljenja z zdravili skupaj, temeljila na strogem upoštevanju izbire modela z uporabo Akaikejevega in Bayesovega informacijskega merila.Koda programa MATLAB, ki generira statistične podatke in slike, je skupaj z osnovnimi podatki na voljo v zvezkih "figures.mlx" in "SOM.mlx" v repozitoriju GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Koda MATLAB bralcu omogoča, da natančno razume naravo ocenjenega modela. Koda prav tako olajšuje ponovitev. Kombinacija kode in podatkov bralcu omogoča, da ponovi vse statistične rezultate, navedene v članku in njegovem dodatnem gradivu, ter generira vse preglednice in slike. Preizkusi stohastične dominantnosti posameznih naključnih učinkov pri zdravilih v primerjavi s tistimi pri PLC so temeljili na Wilcoxonovem podpisanem rang testu ničnosti, da so velikosti (kvadrati) posameznih naključnih učinkov pri zdravljenju izmenljivi.
Zahvala
Funding: To delo je podprla katedra R@MAP Univerze v Melbournu (za P.B.).Prispevki avtorjev: P.B., P.B., P.B., P.B., P.B., P.B., P.B., P.B., P.B., P.B: E.B., D.C., C.M. in P.B: E.B., D.C., C.M. in P.B. Zbiranje podatkov: E.B., D.C., C.M. in P.B: Statistična analiza: E.B: P.B., C.M. in EB. Pisanje (izvirni osnutek): B.P: Pisanje (pregled in urejanje): P.B: P.B., E.B., C.M. in D.C.
Konkurenčni interesi: D.C. je bil v zadnjih treh letih svetovalec/član svetovalnega odbora in/ali govornik za podjetja Takeda/Shire, Medice, Novartis in Servier ter je prejel honorar od založb Oxford University Press in Cambridge University Press. Vsi drugi avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.
Razpoložljivost podatkov in gradiva: Vsi podatki, ki so potrebni za oceno sklepov v članku, so navedeni v članku in/ali v dodatnem gradivu. Podatki in programi za reprodukcijo vseh rezultatov so na voljo na spletni strani https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
