Sinteza klonazolama (potrebna je laboratorijska priprava)
- Thread starter Wouldlive
- Start date
-
- Tags
- benzo clonazolam
UREJENO ZARADI NAPAČNIH INFORMACIJ V PRVOTNI OBJAVI:
Tukaj je patent za proizvodnjo podobnih spojin. Čeprav ni ravno opis sinteze klonazelama, služi za ponazoritev zapletenosti reakcije: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Za začetek potrebujete predhodnike 2-amino-5-kloro-2'-fluorobenzofenon in natrijev borohidrid, nato pa je sinteza zelo dolga in zapletena. To ni ravno tajna zadeva.
"
Tukaj je patent za proizvodnjo podobnih spojin. Čeprav ni ravno opis sinteze klonazelama, služi za ponazoritev zapletenosti reakcije: https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Za začetek potrebujete predhodnike 2-amino-5-kloro-2'-fluorobenzofenon in natrijev borohidrid, nato pa je sinteza zelo dolga in zapletena. To ni ravno tajna zadeva.
"
- Na raztopino 124,8 g 2-amino-5-kloro-2'-fluorobenzofenona v 1,1 l etanola se v 20 minutah nakaplja raztopina 18,5 g natrijevega borohidrida v 125 ml vode pri 20 do 25°. Reakcijska zmes se meša nadaljnjih 16 ur. Nato se doda 250 ml metanola in zmes se 15 minut segreva do vrenja pod povratnim tokom. Po izparevanju organskega topila se ostanek razredči z vodo, nato se zakisa s klorovodikovo kislino in ekstrahira z etil acetatom. Raztopine etil acetata se sperejo, posušijo, koncentrirajo do 100 ml v vakuumu in nato zmešajo s 300 ml petroletra. Dobimo kristalinični 2-amino-5-kloro-2'-fluorobenzhidrol s tališčem 97-99°.
- b) 100 g 2-amino-5-kloro-2'-fluorobenzhidrola, 45,6 g 3-merkaptopropionske kisline in 200 ml 6N klorovodikove kisline mešamo skupaj pri 100° 1,5 ure. Ko se reakcijska zmes ohladi, se oborjeni kristali filtrirajo in sperejo s 6N klorovodikovo kislino. Dobimo 3 - [(2-amino-5-klorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] hidroklorid propionske kisline s tališčem 139-141 °.
- c) 140 g 3- [2-amino-5-klorofenil) (2-fluorofenil) metiltio] hidroklorida propionske kisline se suspendira v 1,4 l metilenklorida. Suspenzijo ohladimo na 0°. Pri tej temperaturi se najprej doda 104 ml trietilamina, nato pa se v 45 minutah kapljično doda raztopina 37,1 ml etilkloroformata v 150 ml metilenklorida. Nato se zmes meša pri sobni temperaturi 3 ure. Reakcijska zmes se filtrira. Filtrat večkrat speremo z razredčeno žveplovo kislino in nato z vodo, posušimo in uparimo. Ostanek se raztopi v vročem toluenu in netopna frakcija se filtrira. Filtrat močno koncentriramo in dodamo petroletrski eter. 8-kloro-6-(2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-on kristalizira pri temperaturi taljenja 222°.
- d) 65 g 8-kloro-6-(2-fluorofenil) -1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-ona se raztopi v 1,95 l kloroforma. Raztopini 83,2 g m-kloroperbenzojske kisline v 520 ml kloroforma se dodaja po kapljicah ob hlajenju v 40 minutah. Temperaturo vzdržujemo med 20 in 22°. Mešanico mešamo nadaljnjih 90 minut pri sobni temperaturi, nato pa reakcijsko raztopino filtriramo skozi 800 g aluminijevega oksida (stopnja aktivnosti I). Snov, eluirana z 2 l kloroforma, se rekristalizira iz metanola/toluena. Dobimo 8-kloro-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-okso-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-dioksid s tališčem približno 265° (razpad). .
- e) 67,0 g 8-kloro-6-(2-fluorofenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2-okso-2H-5,1-benzotiazocin-5,5-dioksida se zmeša v mešanici 670 ml ogljikovega tetraklorida, 670 ml t-butanola in 31,5 ml suspendirane vode. Suspenzija se segreje na 35°. Nato se med hlajenjem hitro dodajo štirje odmerki 51,5 g kalijevega t-butoksida (reakcijska temperatura je 45-50 °). Mešanica se meša nadaljnjih 35 minut, med katerimi se temperatura zniža na približno 35 °. Reakcijsko zmes prelijemo na led in ekstrahiramo z metilen kloridom. Organsko fazo izparevamo, ostanek pa mešamo z etrom. Kristalinični proizvod se filtrira. Dobimo 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-on s tališčem 214-215°.
- f) 20,2 g 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-ona se raztopi v 110 ml heksametilfosforjevega triamida in zmeša z dodatkom 13,8 g 2,4-bis - (4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfida. Mešanica se 1 uro segreva na 100°, nato se ponovno ohladi na sobno temperaturo in reakcijska zmes se prelije v 2,2 l vode. Trikrat jo ekstrahiramo z etil acetatom, organske ekstrakte pa speremo z vodo, raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in z nasičeno raztopino natrijevega klorida. Raztopine etil acetata izparevamo, ostanek pa kromatografiziramo na 400 g silikagela. Izluževanje s toluenom in toluenom/kloroformom (19: 1) in rekristalizacija snovi, dobljene iz diizopropil etra, daje 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-thion iz Tališče 179-181 °.
- g) 3,9 g 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1-benzazepin-2-tiona in 4,5 g hidrazida ocetne kisline se dajo v 60 ml n-butanola za 16 ur refluksa, segretega do vrenja. Raztopino nato izparevamo v vakuumu, ostanek pa razdelimo med kloroform in vodo. Raztopino kloroforma izparevamo. Ostanek se kromatografira na 250 g silikagela. Za odstranitev nečistoč eluiramo z mešanico toluena in etil acetata, z etil acetatom in z etil acetatom in etanolom (99 : 1 in 95 : 5). Surovi 8-kloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin se eluira z etil acetatom/etanolom (9 : 1 in 8 : 2). Po rekristalizaciji iz izopropanola ima izdelek tališče 224-226 °."
Last edited:
