LSZ je eno od dizajnerskih zdravil lizergamidov s substituirano amidno skupino. Stereoizomerne lastnosti dimetilazetidina vplivajo na učinkovitost LSZ, saj je trans(S,S) izomer najmočnejši.
Stereoselektivna sinteza dimetilazetidina zahteva kiralne molekule, ki posredujejo reakcijo, in katalizator iz plemenitih kovin. Zato bom prikazal samo sintezo trans (R+S) oblike dimetilazetidina.
Sinteza trans-dimetilazetidina.
Del 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans zmes)
1, Raztopino 10 g 3,5-dimetilizoksazola refluksirajte v 250 ml 1-pentanola. Dodajte 24 g kovinskih koščkov natrija v 6 urah.
2, dodamo 150 ml vode in ločimo organsko plast. Vodno fazo ekstrahiramo s 4*15 ml kloroforma, da odstranimo preostali alkohol in produkte.
3, Združena kloroformska plast se destilira, ostanek pa se doda ločeni alkoholni plasti. Izdelek se ekstrahira iz alkohola s 75 ml 6 N klorovodikove kisline in dvakrat spere z 10 ml etra.
4, Raztopino kisline močno alkaliziramo s peleti KOH in ekstrahiramo z 10*10 ml kloroforma.
5, Kombinirani kloroform destiliramo in zberemo frakcijo pri 72-75'C pri 20~25mmHg z izkoristkom 40 %.
Del 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentil p-toluensulfonat. in njegova polresolucija.
1, 18,5 g p-toluensulfonil klorida se doda ledeno hladni raztopini 4-aminopentan-2-ola v 100 ml suhega piridina in raztopina se 4 dni hrani pri -15'C.
2, Mešanico prelijemo na 400 g ledu in ločeno rdeče olje speremo z razredčeno klorovodikovo kislino. Olje se raztopi v kloroformu in posuši z NaSO4 z obdelavo z aktivnim ogljem.
3, Po filtraciji z dodatkom petroletra dobimo rjavo olje ditozylatnega produkta, ki se počasi strjuje. Izplen približno 63 %.
Resolucija
1, 140 g zgornjega produkta se raztopi v 300 ml toplega metanola in se 20 ur hladi pri -20'C. Oborjeni kristal je cis oblika produkta.
2, trans oblika proizvoda se ne dobi v čisti obliki, ampak kot obogaten material iz matične tekočine. Postopek kristalizacije lahko ponovite in dobite bolj obogaten trans izomer.
Del 3, trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazid.
1, Refluksni raztopini 2,5 g natrijevega etoksida v 500 ml etanola dodamo 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentil p-toluensulfonata v 300 ml etanola v 40 urah.
2, Raztopino segrevamo še 10 ur in jo zgoščamo do prostornine 200 ml. Vroča raztopina se zlije na 600 g ledu, da se produkt obori. Izplen 75 %.
Del 4, trans-2,4-dimetilazetid.
1, Refluksni raztopini 10,4 g trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetida v 300 ml 1-pentanola smo v 6 urah dodali 23 g kovinskega natrija.
2, ohlajeni raztopini smo dodali 150 ml vode in vodno plast frakcionirano destilirali. Destilat pri 100'C se zbere in doda alkoholni fazi.
3, amin se ekstrahira s klorovodikovo kislino, spere z etrom, naredi se močno bazičen in frakcionirano destilira. Prvim 20 ml destilata se doda pelete KOH in dobljeno olje se redestilira, da dobimo izdelek (bp 84 ~ 86). Izplen približno 89 %.
Nastali amin je nestabilen in higroskopičen. Priporočljivo ga je shranjevati v obliki soli klorovodikove ali ocetne kisline.
Sinteza LSZ - iz izvirnega dokumenta.
Vse postopke je treba opraviti pri rdeči svetlobi ali v temnem okolju.
1, 220 mg monohidrata lizergične kisline, 426 mg PyBOP in 109 mg 2,4-dimetilazetida se suspendira v 20 ml DCM. Dodamo 193 mg diizopropiletilamina in mešamo 3 ure.
2, Mešanica se ugasne z dodatkom 20 ml 7,5M raztopine amonijevega hidroksida. Ločimo plast DCM in vodno plast ekstrahiramo z 10 ml DCM.
3, Združeno organsko plast speremo z 2*30 ml vode, 15 ml slanice in posušimo z MgSO4.
4, Filtrirano raztopino posušimo v vakuumu, da nastane izdelek. Nadalje ga lahko očistimo s kolonsko kromatografijo v atmosferi N2.
Lizergamidi v obliki proste baze so nestabilni in zelo občutljivi na svetlobo. Priporočljivo ga je shranjevati v tartratni ali maleatni/fumaratni soli
Stereoselektivna sinteza dimetilazetidina zahteva kiralne molekule, ki posredujejo reakcijo, in katalizator iz plemenitih kovin. Zato bom prikazal samo sintezo trans (R+S) oblike dimetilazetidina.
Sinteza trans-dimetilazetidina.
Del 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans zmes)
1, Raztopino 10 g 3,5-dimetilizoksazola refluksirajte v 250 ml 1-pentanola. Dodajte 24 g kovinskih koščkov natrija v 6 urah.
2, dodamo 150 ml vode in ločimo organsko plast. Vodno fazo ekstrahiramo s 4*15 ml kloroforma, da odstranimo preostali alkohol in produkte.
3, Združena kloroformska plast se destilira, ostanek pa se doda ločeni alkoholni plasti. Izdelek se ekstrahira iz alkohola s 75 ml 6 N klorovodikove kisline in dvakrat spere z 10 ml etra.
4, Raztopino kisline močno alkaliziramo s peleti KOH in ekstrahiramo z 10*10 ml kloroforma.
5, Kombinirani kloroform destiliramo in zberemo frakcijo pri 72-75'C pri 20~25mmHg z izkoristkom 40 %.
Del 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentil p-toluensulfonat. in njegova polresolucija.
1, 18,5 g p-toluensulfonil klorida se doda ledeno hladni raztopini 4-aminopentan-2-ola v 100 ml suhega piridina in raztopina se 4 dni hrani pri -15'C.
2, Mešanico prelijemo na 400 g ledu in ločeno rdeče olje speremo z razredčeno klorovodikovo kislino. Olje se raztopi v kloroformu in posuši z NaSO4 z obdelavo z aktivnim ogljem.
3, Po filtraciji z dodatkom petroletra dobimo rjavo olje ditozylatnega produkta, ki se počasi strjuje. Izplen približno 63 %.
Resolucija
1, 140 g zgornjega produkta se raztopi v 300 ml toplega metanola in se 20 ur hladi pri -20'C. Oborjeni kristal je cis oblika produkta.
2, trans oblika proizvoda se ne dobi v čisti obliki, ampak kot obogaten material iz matične tekočine. Postopek kristalizacije lahko ponovite in dobite bolj obogaten trans izomer.
Del 3, trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazid.
1, Refluksni raztopini 2,5 g natrijevega etoksida v 500 ml etanola dodamo 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentil p-toluensulfonata v 300 ml etanola v 40 urah.
2, Raztopino segrevamo še 10 ur in jo zgoščamo do prostornine 200 ml. Vroča raztopina se zlije na 600 g ledu, da se produkt obori. Izplen 75 %.
Del 4, trans-2,4-dimetilazetid.
1, Refluksni raztopini 10,4 g trans-2,4-dimetil-p-toluensulfonazetida v 300 ml 1-pentanola smo v 6 urah dodali 23 g kovinskega natrija.
2, ohlajeni raztopini smo dodali 150 ml vode in vodno plast frakcionirano destilirali. Destilat pri 100'C se zbere in doda alkoholni fazi.
3, amin se ekstrahira s klorovodikovo kislino, spere z etrom, naredi se močno bazičen in frakcionirano destilira. Prvim 20 ml destilata se doda pelete KOH in dobljeno olje se redestilira, da dobimo izdelek (bp 84 ~ 86). Izplen približno 89 %.
Nastali amin je nestabilen in higroskopičen. Priporočljivo ga je shranjevati v obliki soli klorovodikove ali ocetne kisline.
Sinteza LSZ - iz izvirnega dokumenta.
Vse postopke je treba opraviti pri rdeči svetlobi ali v temnem okolju.
1, 220 mg monohidrata lizergične kisline, 426 mg PyBOP in 109 mg 2,4-dimetilazetida se suspendira v 20 ml DCM. Dodamo 193 mg diizopropiletilamina in mešamo 3 ure.
2, Mešanica se ugasne z dodatkom 20 ml 7,5M raztopine amonijevega hidroksida. Ločimo plast DCM in vodno plast ekstrahiramo z 10 ml DCM.
3, Združeno organsko plast speremo z 2*30 ml vode, 15 ml slanice in posušimo z MgSO4.
4, Filtrirano raztopino posušimo v vakuumu, da nastane izdelek. Nadalje ga lahko očistimo s kolonsko kromatografijo v atmosferi N2.
Lizergamidi v obliki proste baze so nestabilni in zelo občutljivi na svetlobo. Priporočljivo ga je shranjevati v tartratni ali maleatni/fumaratni soli