Tehnologija izdelave tablet se imenuje tabletiranje in vključuje več zaporednih postopkov za pridobitev želene oblike.
Tableta je farmacevtska oblika, izdelana s stiskanjem zdravil ali mešanice zdravil in pomožnih snovi. Namenjena je za notranjo peroralno uporabo. Tablete so ena najpogostejših in najperspektivnejših oblik snovi in predstavljajo velik del celotne količine zdravil.
Tablete se izdelujejo s stiskanjem praška na strojih za izdelavo tablet. To je glavna metoda proizvodnje tablet.
Izbira optimalne tehnološke sheme izdelave tablet je odvisna od fizikalno-kemijskih in tehnoloških lastnosti zdravil, njihove količine v tableti, odpornosti na dejavnike okolja itd.
Trenutno se uporabljajo tri glavne metode proizvodnje tablet: z neposrednim stiskanjem snovi, suho in mokro granulacijo.
Tableta je farmacevtska oblika, izdelana s stiskanjem zdravil ali mešanice zdravil in pomožnih snovi. Namenjena je za notranjo peroralno uporabo. Tablete so ena najpogostejših in najperspektivnejših oblik snovi in predstavljajo velik del celotne količine zdravil.
Tablete imajo namreč številne prednosti pred drugimi oblikami snovi.
Natančnost odmerjanja snovi, vnesenih v tableto: homogenost (enakomernost) porazdelitve zdravilne učinkovine v tableti, pravilna teža tako tablete kot njenih sestavnih zdravil.
Natančnost odmerjanja je odvisna od homogenosti mase tablete, ki je zagotovljena s skrbnim mešanjem zdravil in pomožnih snovi ter njihovo enakomerno porazdelitvijo v celotni masi. Natančnost odmerjanja je odvisna tudi od hitrosti in neuspešnosti polnjenja vtičnice matrice v stroju za izdelavo tablet. Če se v kratkem času, ko je lijak nad odprtino za matrico, odmeri manj materiala, kot ga lahko sprejme vtičnica za matrico, bo masa prejetih tablet nezadostna. Zahtevana hitrost polnjenja matrične vtičnice je odvisna od oblike lijaka, kota nagiba in tega, ali imajo delci materiala, ki se peletizira, zadosten zdrs. Pogosto so sile trenja med posameznimi delci zaradi hrapavosti njihove površine tako velike, da se matrična vtičnica ne napolni v celoti ali se sploh ne napolni zaradi zakasnitve prahu v lijaku. V teh primerih se materialu dodajo sredstva proti trenju, ki zmanjšajo trenje med delci, tako da jim dajo gladko površino. Običajno imajo majhni praški, ki se rade držijo površine lijaka, slabe drsne lastnosti, zato je treba z granulacijo materiala umetno povečati velikost delcev na optimalno vrednost.
Razslojenost povzroči spremembo mase tablet. V nekaterih primerih se lahko razslojenost prepreči z namestitvijo majhnega mešala v lijak, radikalnejši ukrep pa je izenačitev velikosti delcev z granulacijo materiala.
Ko govorimo o homogenosti materiala, imamo v mislih tudi homogenost oblike njegovih delcev. Delci z različnim prostorskim obrisom pri približno enaki masi bodo v matrično gnezdo umeščeni z različno kompaktnostjo. To bo povzročilo tudi nihanja v masi tablet. Uskladitev oblike delcev se doseže s postopkom peletizacije. Težko je doseči homogenost granulata, zato je s poskusnim spreminjanjem razmerja frakcij granulata mogoče določiti optimalno sestavo, ki ustreza najboljši pretočnosti in visoki kakovosti tablet pri določenem tlaku stiskanja.
Natančnost odmerjanja je odvisna od homogenosti mase tablete, ki je zagotovljena s skrbnim mešanjem zdravil in pomožnih snovi ter njihovo enakomerno porazdelitvijo v celotni masi. Natančnost odmerjanja je odvisna tudi od hitrosti in neuspešnosti polnjenja vtičnice matrice v stroju za izdelavo tablet. Če se v kratkem času, ko je lijak nad odprtino za matrico, odmeri manj materiala, kot ga lahko sprejme vtičnica za matrico, bo masa prejetih tablet nezadostna. Zahtevana hitrost polnjenja matrične vtičnice je odvisna od oblike lijaka, kota nagiba in tega, ali imajo delci materiala, ki se peletizira, zadosten zdrs. Pogosto so sile trenja med posameznimi delci zaradi hrapavosti njihove površine tako velike, da se matrična vtičnica ne napolni v celoti ali se sploh ne napolni zaradi zakasnitve prahu v lijaku. V teh primerih se materialu dodajo sredstva proti trenju, ki zmanjšajo trenje med delci, tako da jim dajo gladko površino. Običajno imajo majhni praški, ki se rade držijo površine lijaka, slabe drsne lastnosti, zato je treba z granulacijo materiala umetno povečati velikost delcev na optimalno vrednost.
Razslojenost povzroči spremembo mase tablet. V nekaterih primerih se lahko razslojenost prepreči z namestitvijo majhnega mešala v lijak, radikalnejši ukrep pa je izenačitev velikosti delcev z granulacijo materiala.
Ko govorimo o homogenosti materiala, imamo v mislih tudi homogenost oblike njegovih delcev. Delci z različnim prostorskim obrisom pri približno enaki masi bodo v matrično gnezdo umeščeni z različno kompaktnostjo. To bo povzročilo tudi nihanja v masi tablet. Uskladitev oblike delcev se doseže s postopkom peletizacije. Težko je doseči homogenost granulata, zato je s poskusnim spreminjanjem razmerja frakcij granulata mogoče določiti optimalno sestavo, ki ustreza najboljši pretočnosti in visoki kakovosti tablet pri določenem tlaku stiskanja.
Kakovost tablet: ohranjanje snovi v stisnjenem stanju; mehanska obstojnost; trdota/lomljivost. Tablete morajo imeti zadostno trdnost, da ostanejo nedotaknjene pod mehanskimi vplivi med pakiranjem, prevozom in skladiščenjem.
Mehanska trdnost je posledica medsebojne povezanosti delcev. Peletiranje se izvaja s stiskanjem s pomočjo strojev za izdelavo tablet pri tlaku od 50 do 300 MPa (običajno 250 MPa, redkeje več). Na začetku postopka stiskanja se masa peletov zbriše, delci se približajo drug drugemu in ustvarijo se pogoji za sile medmolekulske in elektrostatične interakcije. Sile medmolekulske interakcije se pokažejo, ko se delci približajo drug drugemu na razdaljo 10,6-10,7 cm.
Postopek stiskanja mase tablete lahko razdelimo na tri stopnje.
Mehanska trdnost je odvisna od količine pritiska v procesu stiskanja, zato je pomembno, da spremljamo, kako se bo pritisk med stiskanjem povečeval. Pri udarnih strojih za tablete (ekscentričnih) se tlak močno poveča, zaradi česar se površina tablete pod vplivom udarcev udarcev močno segreje (mehanska energija se pretvori v toplotno) in snovi se združijo, pri čemer nastane neprekinjena cementna plast.
Pri rotacijskih strojih za izdelavo tablet se tlak povečuje postopoma, kar daje boljše rezultate, saj je masa tablete dlje časa izpostavljena pritisku. Dlje kot traja pritisk, bolj popolno se iz mase tablet odstrani zrak, ki lahko po sprostitvi pritiska škodljivo vpliva na pelete. Poleg tega je segrevanje tablete na površini bistveno manjše, kar odpravlja škodljive učinke povišane temperature na snovi, ki sestavljajo tableto.
Uporaba visokega tlaka stiskanja lahko negativno vpliva na kakovost tablet in prispeva k obrabi stroja za izdelavo tablet. Visok tlak je mogoče nadomestiti z dodajanjem snovi, ki imajo velik dipolni moment in zagotavljajo oprijemanje delcev pri razmeroma nizkih tlakih. Voda, ki ima zadosten dipolni moment, je "most" med temi delci. Voda ovira vezavo delcev težko topnih in netopnih zdravil. V takih primerih je treba dodati snovi z večjo lepilno močjo (raztopine škroba, želatine itd.), ponovno pa je treba poseči po granulaciji, da se v peletirano maso vnesejo vezivna sredstva, ki povečajo plastičnost zdravil; pri tem se pokaže lastnost, imenovana adhezija, zaradi katere se delci med seboj zlepijo.
Mehanska trdnost je posledica medsebojne povezanosti delcev. Peletiranje se izvaja s stiskanjem s pomočjo strojev za izdelavo tablet pri tlaku od 50 do 300 MPa (običajno 250 MPa, redkeje več). Na začetku postopka stiskanja se masa peletov zbriše, delci se približajo drug drugemu in ustvarijo se pogoji za sile medmolekulske in elektrostatične interakcije. Sile medmolekulske interakcije se pokažejo, ko se delci približajo drug drugemu na razdaljo 10,6-10,7 cm.
Postopek stiskanja mase tablete lahko razdelimo na tri stopnje.
Mehanska trdnost je odvisna od količine pritiska v procesu stiskanja, zato je pomembno, da spremljamo, kako se bo pritisk med stiskanjem povečeval. Pri udarnih strojih za tablete (ekscentričnih) se tlak močno poveča, zaradi česar se površina tablete pod vplivom udarcev udarcev močno segreje (mehanska energija se pretvori v toplotno) in snovi se združijo, pri čemer nastane neprekinjena cementna plast.
Pri rotacijskih strojih za izdelavo tablet se tlak povečuje postopoma, kar daje boljše rezultate, saj je masa tablete dlje časa izpostavljena pritisku. Dlje kot traja pritisk, bolj popolno se iz mase tablet odstrani zrak, ki lahko po sprostitvi pritiska škodljivo vpliva na pelete. Poleg tega je segrevanje tablete na površini bistveno manjše, kar odpravlja škodljive učinke povišane temperature na snovi, ki sestavljajo tableto.
Uporaba visokega tlaka stiskanja lahko negativno vpliva na kakovost tablet in prispeva k obrabi stroja za izdelavo tablet. Visok tlak je mogoče nadomestiti z dodajanjem snovi, ki imajo velik dipolni moment in zagotavljajo oprijemanje delcev pri razmeroma nizkih tlakih. Voda, ki ima zadosten dipolni moment, je "most" med temi delci. Voda ovira vezavo delcev težko topnih in netopnih zdravil. V takih primerih je treba dodati snovi z večjo lepilno močjo (raztopine škroba, želatine itd.), ponovno pa je treba poseči po granulaciji, da se v peletirano maso vnesejo vezivna sredstva, ki povečajo plastičnost zdravil; pri tem se pokaže lastnost, imenovana adhezija, zaradi katere se delci med seboj zlepijo.
Topnost in razpadanje - sposobnost razpadanja ali raztapljanja v časovnem okviru, določenem v ustrezni znanstveni in tehnični dokumentaciji za določene vrste tablet.
Tableta mora imeti potreben razpad z zadostno mehansko trdnostjo. Prevelika trdnost tablete vpliva na njen razpad in sproščanje zdravilne učinkovine - čas razpadanja se podaljša, kar negativno vpliva na kakovost tablete. Razpadanje je odvisno od številnih razlogov:
- količini veziv: tablete jih morajo vsebovati toliko, kolikor je potrebno za doseganje zahtevane trdnosti;
- tlaka stiskanja: prevelik tlak poslabša lomljenje tablete;
- kakovosti sredstev za rahljanje, ki prispevajo k lomljenju tablet;
- lastnosti snovi v tableti, njihova sposobnost, da se raztopijo v vodi, da jih voda omoči, da nabreknejo; tablete z lahko topnimi snovmi hitreje razpadejo in potrebujejo manj dezintegratorjev.
Tableta mora imeti potreben razpad z zadostno mehansko trdnostjo. Prevelika trdnost tablete vpliva na njen razpad in sproščanje zdravilne učinkovine - čas razpadanja se podaljša, kar negativno vpliva na kakovost tablete. Razpadanje je odvisno od številnih razlogov:
- količini veziv: tablete jih morajo vsebovati toliko, kolikor je potrebno za doseganje zahtevane trdnosti;
- tlaka stiskanja: prevelik tlak poslabša lomljenje tablete;
- kakovosti sredstev za rahljanje, ki prispevajo k lomljenju tablet;
- lastnosti snovi v tableti, njihova sposobnost, da se raztopijo v vodi, da jih voda omoči, da nabreknejo; tablete z lahko topnimi snovmi hitreje razpadejo in potrebujejo manj dezintegratorjev.
Prenosljivost tablet zagotavlja enostavno uporabo, odmerjanje, shranjevanje in prevoz snovi.
Tablete so ravne ali bikonveksne ploščice okrogle, ovalne ali druge oblike. Premer tablet je od 3 do 25 mm, najpogostejši premer pa je od 5 do 14 mm. Višina tablet mora biti 30-40 % njihovega premera.
Tablete s premerom več kot 9 mm imajo lahko zarezo, ki se na njih naredi med stiskanjem. Zareza omogoča, da tableto zlahka prelomite in jo razdelite na 2 ali 4 odmerke ter tako spreminjate odmerek snovi.
Tablete so ravne ali bikonveksne ploščice okrogle, ovalne ali druge oblike. Premer tablet je od 3 do 25 mm, najpogostejši premer pa je od 5 do 14 mm. Višina tablet mora biti 30-40 % njihovega premera.
Tablete s premerom več kot 9 mm imajo lahko zarezo, ki se na njih naredi med stiskanjem. Zareza omogoča, da tableto zlahka prelomite in jo razdelite na 2 ali 4 odmerke ter tako spreminjate odmerek snovi.
Proizvodnja tablet.
Masa, ki je predmet tabletiranja, mora imeti vrsto lastnosti, ki izpolnjujejo zgoraj navedene zahteve: natančnost odmerjanja, mehansko trdnost in razgradljivost.Tablete se izdelujejo s stiskanjem praška na strojih za izdelavo tablet. To je glavna metoda proizvodnje tablet.
Izbira optimalne tehnološke sheme izdelave tablet je odvisna od fizikalno-kemijskih in tehnoloških lastnosti zdravil, njihove količine v tableti, odpornosti na dejavnike okolja itd.
Trenutno se uporabljajo tri glavne metode proizvodnje tablet: z neposrednim stiskanjem snovi, suho in mokro granulacijo.
Tehnologija proizvodnje tablet je razdeljena na več stopenj:
K izbiri surovin za tablete je treba pristopiti z največjo pozornostjo. Surovine za farmacevtsko industrijo so zlasti visokokakovostne organske in anorganske snovi. Restriktivne zahteve, ki veljajo za te polizdelke, se ne nanašajo le na čistost, temveč tudi na strogo določene tehnične parametre, ki izhajajo iz pravilno izvedenega proizvodnega procesa. Zato je treba biti pozoren na proizvajalce farmacevtskih surovin, ki uporabljajo visoke proizvodne standarde. Surovine za tablete so razdeljene v dve kategoriji: zdravilne učinkovine in pomožne snovi. Sestavo tablete skrbno izberejo tehnologi, tako da izdelek ustreza določenim parametrom. Tik spodaj si boste ogledali podrobnejše značilnosti aktivnih in pomožnih snovi.
Primer sestave tablete:
Pri izdelavi tablet je treba najprej izbrati glavno učinkovino. Najpogostejša aktivna sestavina tablet je MDMA (3,4-metilendioksimetamfetamin), ki je klubska droga in je priljubljena med številnimi mladimi. Uporabite pa lahko katero koli snov, ki lahko učinkuje, če jo zaužijete oralno.
Različne snovi imajo različne učinke na človeka in so razdeljene v razrede: empatije, stimulansi, psihedeliki in drugi. Zato morate skrbno preučiti, kakšen učinek in po kakšnem odmerku se bo pojavil ob jemanju droge, v ta namen uporabite vso razpoložljivo literaturo in internet. Prav tako je priporočljivo preučiti učinek odmerka zdravila na prostovoljcih, preden začnete z njegovo množično proizvodnjo. Še posebej pomembno je, da bioteste na prostovoljcih izvedete, če boste v sestavi tablete uporabili več učinkovin, da bi izračunali optimalna razmerja navzkrižno delujočih snovi. Zelo odsvetujemo uporabo več kot dveh glavnih zdravilnih učinkovin, saj se poveča tveganje za individualno preobčutljivost.
Pri izbiri učinkovine morate izhajati iz več dejavnikov: razpoložljivost surovin, kakovost, stroški, povpraševanje. Priljubljene snovi, njihove medsebojne kombinacije in odmerke lahko zlahka najdete na internetu na tematskih forumih.
Primeri aktivnih snovi v tabletah: Metilendioksimetamfetamin (MDMA), metilendioksiamfetamin (MDA), fluoramfetamin (4FA), metilon (bk-MDMA), mefedron (4MMC), metamfetamin, amfetamin, meskalin, 4-bromo-2,5-dimetoksifenetilamin (2-cb), 3,4,5-trimetoksi-alfa-metilfenil-amin (TMA), ketamin, fenciklidin, 5-MeO-DiPT in številne druge...
Različne snovi imajo različne učinke na človeka in so razdeljene v razrede: empatije, stimulansi, psihedeliki in drugi. Zato morate skrbno preučiti, kakšen učinek in po kakšnem odmerku se bo pojavil ob jemanju droge, v ta namen uporabite vso razpoložljivo literaturo in internet. Prav tako je priporočljivo preučiti učinek odmerka zdravila na prostovoljcih, preden začnete z njegovo množično proizvodnjo. Še posebej pomembno je, da bioteste na prostovoljcih izvedete, če boste v sestavi tablete uporabili več učinkovin, da bi izračunali optimalna razmerja navzkrižno delujočih snovi. Zelo odsvetujemo uporabo več kot dveh glavnih zdravilnih učinkovin, saj se poveča tveganje za individualno preobčutljivost.
Pri izbiri učinkovine morate izhajati iz več dejavnikov: razpoložljivost surovin, kakovost, stroški, povpraševanje. Priljubljene snovi, njihove medsebojne kombinacije in odmerke lahko zlahka najdete na internetu na tematskih forumih.
Primeri aktivnih snovi v tabletah: Metilendioksimetamfetamin (MDMA), metilendioksiamfetamin (MDA), fluoramfetamin (4FA), metilon (bk-MDMA), mefedron (4MMC), metamfetamin, amfetamin, meskalin, 4-bromo-2,5-dimetoksifenetilamin (2-cb), 3,4,5-trimetoksi-alfa-metilfenil-amin (TMA), ketamin, fenciklidin, 5-MeO-DiPT in številne druge...
:
Pomožne snovi so snovi, ki se uporabljajo v proizvodnem procesu, da bi tablete dobile želene lastnosti. Te snovi so razdeljene v razrede:
Antiadhezivi - pomožne snovi, ki zmanjšujejo adhezijo ali lepljenje granulata ali prahu mase tablete na končno površino izsekovalnika, uporabljajo se v tehnološkem postopku izdelave tablet v fazi stiskanja.
Ena od težav pri proizvodnji peletov je doseganje dobre pretočnosti granulata v napravah za dovajanje (lijaki, lijaki). Pridobljeni peleti ali praški imajo hrapavo površino, zaradi česar jih je težko posesati iz dovajalnega lijaka v matrične vtičnice. Poleg tega se lahko peleti prilepijo na stene matrice in vdolbin zaradi trenja, ki nastane na območjih stika delcev z orodjem za stiskanje tablet. Za odpravo ali zmanjšanje teh neželenih pojavov se uporabljajo sredstva proti trenju iz drsne in mazalne skupine.
Drsna sredstva se adsorbirajo na površino delcev (peletov), odpravijo ali zmanjšajo njihovo hrapavost in povečajo njihovo tekočnost (pretočnost). Maziva ne le zmanjšujejo trenje na kontaktnih območjih, temveč tudi močno olajšajo deformacijo delcev zaradi adsorpcijskega zmanjšanja njihove trdnosti s prodiranjem v mikrorazpoke. Funkcija maziv je premagovanje sile trenja med peleti in steno matrice, med stisnjeno tableto in steno matrice v trenutku, ko jo spodnji izsekovalnik potisne iz matrice.
Talek je ena od snovi, ki predstavljajo vrsto lamelarnih silikatov, ki temeljijo na plasteh goste heksagonalne embalaže. Plasti so med seboj povezane s preostalimi van der Waalsovimi silami, ki so najšibkejše med vsemi kemičnimi vezmi. Zaradi te lastnosti in velike razpršenosti delcev so sposobni deformacije in dobrega drsenja.
Antioksidanti - pomožne snovi, ki zaradi močnih redukcijskih lastnosti ali drugih mehanizmov interakcije pomožne snovi preprečujejo neželeno oksidacijo aktivne ali druge pomožne snovi.
Aromatične snovi - pomožne snovi, namenjene dajanju želenega vonja tabletam, običajno vonja po sadju, jagodičevju, meti, vaniliji itd.
Pufri - pomožne snovi, namenjene uravnavanju pH okolja tablete.
Pomožnesnovi za maskiranje okusa - pomožne snovi, ki dajejo tabletam želeni okus, običajno okus sadja, jagodičja, čokolade itd. Kot sredstva za maskiranje okusa se zdaj predlagajo naravne in sintetične snovi v obliki raztopin, sirupov, ekstraktov, esenc. Od sirupov so še posebej razširjeni sladkorni, češnjev, malinov, od sladil pa saharoza, laktoza, fruktoza, sorbitol, saharin. Najbolj obetaven je sorbitol, nadomestek saharoze, ki tvori viskozne raztopine in stabilizira tudi nekatere zdravilne snovi. Poleg navedenih snovi se za korekcijo okusa uporabljajo tudi različne maskirne kompozicije, katerih makromolekule ovijejo molekule zdravilne učinkovine in receptorje okusa na jeziku. To so agar, alginati, metilceluloza in pektini. Tudi eterična olja imajo korektivni učinek: poprova meta, janež, pomaranča.
Barvila so dodana za izboljšanje videza tablet, pa tudi za označevanje terapevtske skupine zdravil, kot so uspavalne tablete, strupene. Poleg tega so nekatera barvila stabilizatorji svetlobno občutljivih zdravil.
Barvila, odobrena za uporabo v farmacevtski tehnologiji, so razvrščena v skupine:
- Mineralna barvila (titanov dioksid - beli pigment, železov oksid), ki se uporabljajo v obliki fino zmletih praškov;
- barvila naravnega izvora (klorofil, karatinoidi), ki pa imajo naslednje pomanjkljivosti: majhno barvno sposobnost, majhno odpornost na svetlobo, oksidante in reducente, na spremembe pH, temperaturne spremembe;
- sintetična barvila: indigo (modro), tartrazin (rumeno), kislo rdeče 2C, tropeolin, eozin. Včasih se uporablja mešanica indiga in tartrazina, ki ima zeleno barvo.
Dezintegranti so pomožne snovi, ki se uporabljajo za razpad tablet ali raztapljanje zdravil. Glede na mehanizem delovanja so dezintegranti razdeljeni v tri skupine:
a) nabrekanje - razlomijo tableto z nabrekanjem v tekočem mediju. V to skupino spadajo praški alginske kisline in njenih soli, amilopektin itd.
b) Izboljšanje omočljivosti in prepustnosti za vodo - škrob, polisorbat-80 itd.
c) snovi, ki tvorijo plin: mešanica citronske in vinske kisline z natrijevim hidrogenkarbonatom ali kalcijevim karbonatom - pri raztapljanju sestavin mešanice se sprošča ogljikov dioksid in uniči tableto.
Barvila - pomožne snovi, ki se uporabljajo za obarvanje tablet.
Polnilna sredstva - pomožne snovi, ki se uporabljajo za zagotavljanje določenega volumna ali teže tablet. Polnila določajo tehnološke lastnosti mase za pripravo tablet ter fizikalne in mehanske lastnosti končnih tablet.
Veziva - pomožne snovi, ki se uporabljajo za zagotavljanje trdnosti tablet z vezavo sestavin; v proizvodnem procesu se uporabljajo v trdni (suhi) obliki. Veziva se uporabljajo za granulacijo in zagotavljanje potrebne trdnosti peletov in tablet. V ta namen se uporabljajo voda, etilni alkohol, raztopine želatine, škroba, sladkorja, natrijevega alginata, naravnega gume, derivatov celuloze, polivinilpirolidona itd. Pri dodajanju snovi iz te skupine je treba upoštevati možnost poslabšanja razgradljivosti tablet in hitrost sproščanja zdravilne učinkovine.
Glidanti - pomožne snovi, ki se uporabljajo v postopku izdelave tablet v fazi stiskanja za izboljšanje tekočnosti granul ali prahu z zmanjšanjem trenja med delci.
Maziva - pomožne snovi, ki pomagajo zmanjšati silo trenja med površino tablete in stenami izsekovalne celice, v kateri se oblikuje tableta, in se uporabljajo v tehnološkem postopku izdelave tablet v fazi stiskanja,
Humektanti - pomožne snovi, ki se uporabljajo za vezavo sestavin v tabletah in drugih trdnih farmacevtskih oblikah; v tehnološkem postopku izdelave se uporabljajo v obliki raztopine.
Celoten seznam pomožnih snovi :
Luščenje: nabrekanje plinov izboljšanje omočljivosti in vodoprepustnosti pšenični škrob, krompirjev, koruzni, rižev, pektin, želatina, metilceluloza, karboksimetilceluloza, amilopektin, agar-agar, alginska kislina, kalijev in natrijev alginat itd. mešanica natrijevega hidrogenkarbonata s citronsko ali vinsko kislino itd. pšenični škrob, krompirjev škrob, koruzni škrob, rižev škrob, sladkor, glukoza, polisorbat 80, aerosil itd. Veziva: prečiščena voda, etilni alkohol, škrobna pasta, sladkorni sirup, karboksimetilceluloza, oksietilceluloza, raztopine oksipropilmetilceluloze, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, želatina, alginska kislina itd.
Sredstva proti drsenju, maziva: škrob, talk, aerosil, polisorbat-80 itd., stearinska kislina, kalcijev in magnezijev stearat itd.
Sredstva za izboljšanje okusa, vonja in barve: sladkor, glukoza, fruktoza, saharoza, ksilitol, manitol, sorbitol, glicin, asparkam itd. eterična olja, koncentrati sadnih sokov, mentol, vanilin, sadne esence itd. indigo karmin, tartrazin (rumeno), kislo rdeče 2C.
barvila: tropelin, eozin, karoten, klorofil, ruberozum, titanov dioksid, aktivno oglje, kalcijev karbonat, bela glina, železov oksid itd.
Antiadhezivi - pomožne snovi, ki zmanjšujejo adhezijo ali lepljenje granulata ali prahu mase tablete na končno površino izsekovalnika, uporabljajo se v tehnološkem postopku izdelave tablet v fazi stiskanja.
Ena od težav pri proizvodnji peletov je doseganje dobre pretočnosti granulata v napravah za dovajanje (lijaki, lijaki). Pridobljeni peleti ali praški imajo hrapavo površino, zaradi česar jih je težko posesati iz dovajalnega lijaka v matrične vtičnice. Poleg tega se lahko peleti prilepijo na stene matrice in vdolbin zaradi trenja, ki nastane na območjih stika delcev z orodjem za stiskanje tablet. Za odpravo ali zmanjšanje teh neželenih pojavov se uporabljajo sredstva proti trenju iz drsne in mazalne skupine.
Drsna sredstva se adsorbirajo na površino delcev (peletov), odpravijo ali zmanjšajo njihovo hrapavost in povečajo njihovo tekočnost (pretočnost). Maziva ne le zmanjšujejo trenje na kontaktnih območjih, temveč tudi močno olajšajo deformacijo delcev zaradi adsorpcijskega zmanjšanja njihove trdnosti s prodiranjem v mikrorazpoke. Funkcija maziv je premagovanje sile trenja med peleti in steno matrice, med stisnjeno tableto in steno matrice v trenutku, ko jo spodnji izsekovalnik potisne iz matrice.
Talek je ena od snovi, ki predstavljajo vrsto lamelarnih silikatov, ki temeljijo na plasteh goste heksagonalne embalaže. Plasti so med seboj povezane s preostalimi van der Waalsovimi silami, ki so najšibkejše med vsemi kemičnimi vezmi. Zaradi te lastnosti in velike razpršenosti delcev so sposobni deformacije in dobrega drsenja.
Antioksidanti - pomožne snovi, ki zaradi močnih redukcijskih lastnosti ali drugih mehanizmov interakcije pomožne snovi preprečujejo neželeno oksidacijo aktivne ali druge pomožne snovi.
Aromatične snovi - pomožne snovi, namenjene dajanju želenega vonja tabletam, običajno vonja po sadju, jagodičevju, meti, vaniliji itd.
Pufri - pomožne snovi, namenjene uravnavanju pH okolja tablete.
Pomožnesnovi za maskiranje okusa - pomožne snovi, ki dajejo tabletam želeni okus, običajno okus sadja, jagodičja, čokolade itd. Kot sredstva za maskiranje okusa se zdaj predlagajo naravne in sintetične snovi v obliki raztopin, sirupov, ekstraktov, esenc. Od sirupov so še posebej razširjeni sladkorni, češnjev, malinov, od sladil pa saharoza, laktoza, fruktoza, sorbitol, saharin. Najbolj obetaven je sorbitol, nadomestek saharoze, ki tvori viskozne raztopine in stabilizira tudi nekatere zdravilne snovi. Poleg navedenih snovi se za korekcijo okusa uporabljajo tudi različne maskirne kompozicije, katerih makromolekule ovijejo molekule zdravilne učinkovine in receptorje okusa na jeziku. To so agar, alginati, metilceluloza in pektini. Tudi eterična olja imajo korektivni učinek: poprova meta, janež, pomaranča.
Barvila so dodana za izboljšanje videza tablet, pa tudi za označevanje terapevtske skupine zdravil, kot so uspavalne tablete, strupene. Poleg tega so nekatera barvila stabilizatorji svetlobno občutljivih zdravil.
Barvila, odobrena za uporabo v farmacevtski tehnologiji, so razvrščena v skupine:
- Mineralna barvila (titanov dioksid - beli pigment, železov oksid), ki se uporabljajo v obliki fino zmletih praškov;
- barvila naravnega izvora (klorofil, karatinoidi), ki pa imajo naslednje pomanjkljivosti: majhno barvno sposobnost, majhno odpornost na svetlobo, oksidante in reducente, na spremembe pH, temperaturne spremembe;
- sintetična barvila: indigo (modro), tartrazin (rumeno), kislo rdeče 2C, tropeolin, eozin. Včasih se uporablja mešanica indiga in tartrazina, ki ima zeleno barvo.
Dezintegranti so pomožne snovi, ki se uporabljajo za razpad tablet ali raztapljanje zdravil. Glede na mehanizem delovanja so dezintegranti razdeljeni v tri skupine:
a) nabrekanje - razlomijo tableto z nabrekanjem v tekočem mediju. V to skupino spadajo praški alginske kisline in njenih soli, amilopektin itd.
b) Izboljšanje omočljivosti in prepustnosti za vodo - škrob, polisorbat-80 itd.
c) snovi, ki tvorijo plin: mešanica citronske in vinske kisline z natrijevim hidrogenkarbonatom ali kalcijevim karbonatom - pri raztapljanju sestavin mešanice se sprošča ogljikov dioksid in uniči tableto.
Barvila - pomožne snovi, ki se uporabljajo za obarvanje tablet.
Polnilna sredstva - pomožne snovi, ki se uporabljajo za zagotavljanje določenega volumna ali teže tablet. Polnila določajo tehnološke lastnosti mase za pripravo tablet ter fizikalne in mehanske lastnosti končnih tablet.
Veziva - pomožne snovi, ki se uporabljajo za zagotavljanje trdnosti tablet z vezavo sestavin; v proizvodnem procesu se uporabljajo v trdni (suhi) obliki. Veziva se uporabljajo za granulacijo in zagotavljanje potrebne trdnosti peletov in tablet. V ta namen se uporabljajo voda, etilni alkohol, raztopine želatine, škroba, sladkorja, natrijevega alginata, naravnega gume, derivatov celuloze, polivinilpirolidona itd. Pri dodajanju snovi iz te skupine je treba upoštevati možnost poslabšanja razgradljivosti tablet in hitrost sproščanja zdravilne učinkovine.
Glidanti - pomožne snovi, ki se uporabljajo v postopku izdelave tablet v fazi stiskanja za izboljšanje tekočnosti granul ali prahu z zmanjšanjem trenja med delci.
Maziva - pomožne snovi, ki pomagajo zmanjšati silo trenja med površino tablete in stenami izsekovalne celice, v kateri se oblikuje tableta, in se uporabljajo v tehnološkem postopku izdelave tablet v fazi stiskanja,
Humektanti - pomožne snovi, ki se uporabljajo za vezavo sestavin v tabletah in drugih trdnih farmacevtskih oblikah; v tehnološkem postopku izdelave se uporabljajo v obliki raztopine.
Celoten seznam pomožnih snovi :
Luščenje: nabrekanje plinov izboljšanje omočljivosti in vodoprepustnosti pšenični škrob, krompirjev, koruzni, rižev, pektin, želatina, metilceluloza, karboksimetilceluloza, amilopektin, agar-agar, alginska kislina, kalijev in natrijev alginat itd. mešanica natrijevega hidrogenkarbonata s citronsko ali vinsko kislino itd. pšenični škrob, krompirjev škrob, koruzni škrob, rižev škrob, sladkor, glukoza, polisorbat 80, aerosil itd. Veziva: prečiščena voda, etilni alkohol, škrobna pasta, sladkorni sirup, karboksimetilceluloza, oksietilceluloza, raztopine oksipropilmetilceluloze, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, želatina, alginska kislina itd.
Sredstva proti drsenju, maziva: škrob, talk, aerosil, polisorbat-80 itd., stearinska kislina, kalcijev in magnezijev stearat itd.
Sredstva za izboljšanje okusa, vonja in barve: sladkor, glukoza, fruktoza, saharoza, ksilitol, manitol, sorbitol, glicin, asparkam itd. eterična olja, koncentrati sadnih sokov, mentol, vanilin, sadne esence itd. indigo karmin, tartrazin (rumeno), kislo rdeče 2C.
barvila: tropelin, eozin, karoten, klorofil, ruberozum, titanov dioksid, aktivno oglje, kalcijev karbonat, bela glina, železov oksid itd.
Pri proizvodnji farmacevtskih oblik snovi v prahu poleg mešanja in stiskanja potekajo postopki mletja, granulacije in tabletiranja.
Zahteve za prostore:
Tehtanje vhodnih materialov je običajno treba opraviti v ločenem prostoru za tehtanje, ki je namenjen tej uporabi. Ta izrecna zahteva po prostoru za tehtanje odraža pomembnost postopka. Poleg zahtev glede postavitve, površin itd. morajo biti prostori ločeni od drugih prostorov v proizvodnem območju. V fazi načrtovanja je treba določiti lokacijo postopka tehtanja glede na opredeljene tokove materiala in osebja. Stalno tehtanje v večnamenskih prostorih zato ni priporočljivo. To je razumljivo, saj mora biti sistem tehtanja zelo natančno opredeljen s tehtnicami in postopki, da se preprečijo navzkrižna kontaminacija, mešanje ali zmeda.
Zahteve za tehtnice:
Tehtnice in merilne naprave morajo imeti ustrezno merilno območje in zahtevano natančnost. Redno jih je treba umerjati, kar je treba dokumentirati. Zaradi pomembnosti začetne teže za nadaljnje postopke in kakovost končnega proizvoda je treba preglede izvajati pogosto, tj. v skladu z uporabo prostora za tehtanje. Običajno je treba poleg umerjanja opraviti tudi dnevno preverjanje delovanja. Pri napakah tehtnice, ki so bile odkrite naknadno med dnevom, se lahko število kritičnih začetnih uteži zmanjša do časa preskusa delovanja (primer: dnevno: preskus delovanja s tremi različnimi utežmi znotraj kalibracijskega območja). Kalibracije in preskusi delovanja so dokumentirani v dnevniku.
Za ustrezno območje tehtanja je treba določiti dopustno odstopanje, pri čemer je treba upoštevati merilne netočnosti, tj. dopustno odstopanje od ciljne vrednosti.
Oprema in pripomočki, ki se uporabljajo pri ravnanju s surovinami, morajo izpolnjevati zahteve, ki veljajo za površine v farmacevtski proizvodnji. Te je treba upoštevati pri izbiri delov, ki pridejo v stik z izdelki, kot so zajemalke (varjeni šivi med ročajem in posodo, zakovice itd., ki otežujejo čiščenje), dozirni sistemi (dozirni svedri), (pnevmatski) polnilni sistemi in spojke.
Tehtanje vhodnih materialov je običajno treba opraviti v ločenem prostoru za tehtanje, ki je namenjen tej uporabi. Ta izrecna zahteva po prostoru za tehtanje odraža pomembnost postopka. Poleg zahtev glede postavitve, površin itd. morajo biti prostori ločeni od drugih prostorov v proizvodnem območju. V fazi načrtovanja je treba določiti lokacijo postopka tehtanja glede na opredeljene tokove materiala in osebja. Stalno tehtanje v večnamenskih prostorih zato ni priporočljivo. To je razumljivo, saj mora biti sistem tehtanja zelo natančno opredeljen s tehtnicami in postopki, da se preprečijo navzkrižna kontaminacija, mešanje ali zmeda.
Zahteve za tehtnice:
Tehtnice in merilne naprave morajo imeti ustrezno merilno območje in zahtevano natančnost. Redno jih je treba umerjati, kar je treba dokumentirati. Zaradi pomembnosti začetne teže za nadaljnje postopke in kakovost končnega proizvoda je treba preglede izvajati pogosto, tj. v skladu z uporabo prostora za tehtanje. Običajno je treba poleg umerjanja opraviti tudi dnevno preverjanje delovanja. Pri napakah tehtnice, ki so bile odkrite naknadno med dnevom, se lahko število kritičnih začetnih uteži zmanjša do časa preskusa delovanja (primer: dnevno: preskus delovanja s tremi različnimi utežmi znotraj kalibracijskega območja). Kalibracije in preskusi delovanja so dokumentirani v dnevniku.
Za ustrezno območje tehtanja je treba določiti dopustno odstopanje, pri čemer je treba upoštevati merilne netočnosti, tj. dopustno odstopanje od ciljne vrednosti.
Oprema in pripomočki, ki se uporabljajo pri ravnanju s surovinami, morajo izpolnjevati zahteve, ki veljajo za površine v farmacevtski proizvodnji. Te je treba upoštevati pri izbiri delov, ki pridejo v stik z izdelki, kot so zajemalke (varjeni šivi med ročajem in posodo, zakovice itd., ki otežujejo čiščenje), dozirni sistemi (dozirni svedri), (pnevmatski) polnilni sistemi in spojke.
Mletje zdravila se uporablja za doseganje homogenosti mešanja, odpravo velikih agregatov v grudičastih in lepljivih materialih, povečanje tehnoloških in bioloških učinkov.
Mletje praškov povzroči določeno povečanje trdnosti in števila stikov med delci ter posledično nastanek močnih konglomeratov. S to lastnostjo se v premogovništvu iz zdrobljenega prahu z valjanjem pridobivajo močna zrna.
Drobno mletje praškov zdravil se kljub možnim prednostim pri biološki dostopnosti, razen v posameznih primerih, v tehnologiji proizvodnje trdnih dozirnih oblik ni pogosto uporabljalo. Razlog za to je dejstvo, da je kristal togo oblikovana struktura z minimalno prosto in visoko notranjo energijo. Zato so za njegovo uničenje potrebne velike zunanje sile. Hkrati z drobljenjem se v kristalnem sistemu hkrati povečuje trenje, zaradi česar se uporabljena zunanja obremenitev zmanjša na vrednosti, ki lahko povzročijo le elastično ali neznatno plastično deformacijo. Zato se učinkovitost drobljenja, zlasti pri kristaliničnih snoveh z visokim tališčem, hitro zmanjša.
Da bi povečali plastično deformacijo, se v prah, ki ga je treba zmleti, vnese določena količina tekoče faze.
Povečanje proste energije kristalov med mletjem lahko povzroči mehansko in kemično uničenje zdravil ter zmanjša njihovo stabilnost med skladiščenjem.
Mletje zelo plastičnih snovi z nizkimi temperaturami tališča, kot so drsna sredstva in maziva, lahko privede do znatnega povečanja njihove učinkovitosti pri izdelavi tablet.
Nekatere mehke konglomerate praškov je mogoče odstraniti s presejanjem ali drgnjenjem skozi perforirane plošče ali sita z določeno velikostjo lukenj. V drugih primerih je presejanje sestavni del mletja, da bi dobili zmes z določeno porazdelitvijo velikosti delcev.
Mletje se uporablja tudi za obdelavo nestandardnih granul in tablet.
Za mletje praškov in granul so predlagane številne naprave z različnimi delovnimi telesi. Pogosto so naprave za drobljenje del sklopa opreme za predelavo začetnih snovi in končnih izdelkov - granul (granulatorji, mešalniki peletov, razvrščevalniki itd.).
Zaradi majhnih količin zmletih materialov v tovarnah se za te namene, zlasti za mletje nestandardnih granul, uporabljajo peletizatorji, kroglični in kladivni mlini, mikromlini itd.
Mletje praškov povzroči določeno povečanje trdnosti in števila stikov med delci ter posledično nastanek močnih konglomeratov. S to lastnostjo se v premogovništvu iz zdrobljenega prahu z valjanjem pridobivajo močna zrna.
Drobno mletje praškov zdravil se kljub možnim prednostim pri biološki dostopnosti, razen v posameznih primerih, v tehnologiji proizvodnje trdnih dozirnih oblik ni pogosto uporabljalo. Razlog za to je dejstvo, da je kristal togo oblikovana struktura z minimalno prosto in visoko notranjo energijo. Zato so za njegovo uničenje potrebne velike zunanje sile. Hkrati z drobljenjem se v kristalnem sistemu hkrati povečuje trenje, zaradi česar se uporabljena zunanja obremenitev zmanjša na vrednosti, ki lahko povzročijo le elastično ali neznatno plastično deformacijo. Zato se učinkovitost drobljenja, zlasti pri kristaliničnih snoveh z visokim tališčem, hitro zmanjša.
Da bi povečali plastično deformacijo, se v prah, ki ga je treba zmleti, vnese določena količina tekoče faze.
Povečanje proste energije kristalov med mletjem lahko povzroči mehansko in kemično uničenje zdravil ter zmanjša njihovo stabilnost med skladiščenjem.
Mletje zelo plastičnih snovi z nizkimi temperaturami tališča, kot so drsna sredstva in maziva, lahko privede do znatnega povečanja njihove učinkovitosti pri izdelavi tablet.
Nekatere mehke konglomerate praškov je mogoče odstraniti s presejanjem ali drgnjenjem skozi perforirane plošče ali sita z določeno velikostjo lukenj. V drugih primerih je presejanje sestavni del mletja, da bi dobili zmes z določeno porazdelitvijo velikosti delcev.
Mletje se uporablja tudi za obdelavo nestandardnih granul in tablet.
Za mletje praškov in granul so predlagane številne naprave z različnimi delovnimi telesi. Pogosto so naprave za drobljenje del sklopa opreme za predelavo začetnih snovi in končnih izdelkov - granul (granulatorji, mešalniki peletov, razvrščevalniki itd.).
Zaradi majhnih količin zmletih materialov v tovarnah se za te namene, zlasti za mletje nestandardnih granul, uporabljajo peletizatorji, kroglični in kladivni mlini, mikromlini itd.
Močilniki za
Sestavine zmesi zdravila in pomožne snovi v tableti je treba temeljito premešati, da se enakomerno porazdelijo v celotni masi. Pridobivanje homogene zmesi za tablete je zelo pomembna in precej zapletena tehnološka operacija. Zaradi dejstva, da imajo praški različne fizikalne in kemijske lastnosti: disperznost, prostorninsko gostoto, vlažnost, tekočnost itd. Na tej stopnji se uporabljajo serijski mešalniki tipa lopatic, katerih oblika lopatic je lahko različna, najpogosteje pa črvinasta ali zetoblatna.
Neposredno stiskanje je kombinacija različnih tehnoloških metod, s katerimi se izboljšajo osnovne tehnološke lastnosti materiala za izdelavo tablet: tekočnost in stisljivost, in iz njega pridobijo tablete, pri čemer se zaobide faza granulacije.
Metoda neposrednega stiskanja ima številne prednosti. Omogoča doseganje visoke produktivnosti dela, znatno skrajšanje časa tehnološkega cikla z odpravo številnih operacij in stopenj, odpravo uporabe več pozicij opreme, zmanjšanje proizvodnega prostora, zmanjšanje stroškov energije in dela. Neposredno stiskanje omogoča pridobivanje tablet iz snovi, ki so odporne proti vlagi, vročini in nezdružljive. Vendar se danes s to metodo proizvaja manj kot 20 vrst tablet. Razlog za to je dejstvo, da večina zdravil nima lastnosti, ki zagotavljajo neposredno stiskanje. Te lastnosti vključujejo: izodiametrično obliko kristalov, dobro tekočnost in stisljivost ter nizko sposobnost lepljenja na orodje za stiskanje tablet.
Trenutno se tabletiranje brez granulacije izvaja na naslednje načine:
z dodajanjem pomožnih snovi, ki izboljšajo tehnološke lastnosti materiala;
s prisilnim dovajanjem materiala za granulacijo iz zalogovnika stroja za izdelavo tablet v matrico;
s predhodno usmerjeno kristalizacijo stisnjene snovi.
Za neposredno stiskanje so zelo pomembni velikost, trdnost delcev, stisljivost, tekočnost, vlažnost in druge lastnosti snovi. Na primer, podolgovata oblika delcev je sprejemljiva za tablete natrijevega klorida, medtem ko je okrogla oblika skoraj nestisljiva. Najboljša tekočnost je opazna pri grobih praških z enakomerno obliko delcev in majhno poroznostjo - kot so laktoza in drugi podobni pripravki iz te skupine. Zato se lahko takšni pripravki pred granulacijo stisnejo. Kot najboljši so se izkazali praški zdravil z velikostjo delcev od 0,5 do 1,0 mm, kotom naravnega nagiba manj kot 42°, prostorninsko maso več kot 330 kg/m3 in poroznostjo manj kot 37 %.
Sestavljeni so iz zadostnega števila izodiametričnih delcev s približno enako frakcijsko sestavo in praviloma ne vsebujejo velikega števila majhnih frakcij. Skupna jim je sposobnost enakomernega izlivanja iz lijaka pod vplivom lastne mase, tj. sposobnost spontanega doziranja po prostornini, ter dokaj dobra stisljivost.
Vendar velika večina zdravil ni sposobna spontanega doziranja zaradi velike (več kot 70 %) vsebnosti drobnih delcev in površinskih nepravilnosti delcev, ki povzročajo močno trenje med delci. V teh primerih se dodajo pomožna sredstva, ki izboljšajo pretočne lastnosti in spadajo v razred drsnih pomožnih sredstev.
Po tej metodi se proizvajajo tablete vitaminov, alkaloidov, efedrin hidroklorida in drugih.
Predhodno usmerjena kristalizacija je ena najzahtevnejših metod pridobivanja zdravil, primernih za neposredno stiskanje. Ta metoda se izvaja na dva načina:
rekristalizacija končnega izdelka v zahtevanem načinu;
z izbiro določenih pogojev kristalizacije sintetiziranega izdelka.
Z uporabo teh metod dobimo kristalno zdravilno učinkovino s kristali zadostne izometrične (enakosmerne) strukture, ki prosto izhaja iz lijaka in se posledično zlahka podvrže spontanemu volumetričnemu doziranju, ki je predpogoj za neposredno stiskanje.
Za povečanje stisljivosti zdravil pri neposrednem stiskanju se mešanici prahu dodajo suha lepila - najpogosteje mikrokristalna celuloza (MCC) ali polietilen oksid (PEO). MCC zaradi svoje sposobnosti absorbiranja vode in hidratacije posameznih plasti tablet ugodno vpliva na sproščanje zdravila. MCC se lahko uporablja za izdelavo tablet, ki so močne, vendar se ne razgradijo vedno dobro.
Za izboljšanje razgradljivosti tablet iz MCC je priporočljivo dodajanje ultraamilopektina.
Modificirani škrobi so indicirani za neposredno stiskanje. Slednji vstopajo v kemično interakcijo z zdravili, kar pomembno vpliva na sproščanje in njihovo biološko aktivnost.
Za izboljšanje tekočnosti praškov se pogosto uporablja mlečni sladkor, pa tudi granuliran kalcijev sulfat, ki ima dobro tekočnost in tabletam zagotavlja zadostno mehansko trdnost. Ciklodekstrin se uporablja tudi za povečanje mehanske trdnosti tablet in njihove razgradljivosti.
Za neposredno tabletiranje se priporoča maltoza, ki zagotavlja enakomerno hitrost polnjenja in je snov z nizko higroskopičnostjo. Uporablja se tudi mešanica laktoze in zamreženega polivinilpirolidona.
Tehnologija izdelave tablet je takšna, da se zdravila temeljito zmešajo z zahtevano količino pomožnih snovi in stisnejo na strojih za izdelavo tablet. Slabosti te metode so možnost razslojenosti mase tablet, spremembe odmerka med stiskanjem z majhno količino učinkovin in uporabljen visok tlak. Nekatere od teh pomanjkljivosti so pri tabletiranju zmanjšane na najmanjšo možno mero s potiskanjem stisnjenih snovi v matrico. Izvedba te metode je mogoča z nekaterimi konstrukcijskimi spremembami delov stroja, tj. z vibriranjem čevlja, vrtenjem matrice pod določenim kotom med stiskanjem, namestitvijo zvezdnih mešal različnih oblik v polnilni lijak, sesanjem snovi v odprtino matrice s samopovzročenim vakuumom ali s posebno povezavo z vakuumskim vodom.
Očitno bi bilo najbolj obetavno prisilno dovajanje stisnjenih snovi na podlagi vibriranja polnilnih lijakov v kombinaciji s sprejemljivo zasnovo mešalnikov.
Vendar se kljub napredku pri neposrednem stiskanju v proizvodnji tablet ta metoda uporablja za omejen nabor farmacevtskih snovi.
Metoda neposrednega stiskanja ima številne prednosti. Omogoča doseganje visoke produktivnosti dela, znatno skrajšanje časa tehnološkega cikla z odpravo številnih operacij in stopenj, odpravo uporabe več pozicij opreme, zmanjšanje proizvodnega prostora, zmanjšanje stroškov energije in dela. Neposredno stiskanje omogoča pridobivanje tablet iz snovi, ki so odporne proti vlagi, vročini in nezdružljive. Vendar se danes s to metodo proizvaja manj kot 20 vrst tablet. Razlog za to je dejstvo, da večina zdravil nima lastnosti, ki zagotavljajo neposredno stiskanje. Te lastnosti vključujejo: izodiametrično obliko kristalov, dobro tekočnost in stisljivost ter nizko sposobnost lepljenja na orodje za stiskanje tablet.
Trenutno se tabletiranje brez granulacije izvaja na naslednje načine:
z dodajanjem pomožnih snovi, ki izboljšajo tehnološke lastnosti materiala;
s prisilnim dovajanjem materiala za granulacijo iz zalogovnika stroja za izdelavo tablet v matrico;
s predhodno usmerjeno kristalizacijo stisnjene snovi.
Za neposredno stiskanje so zelo pomembni velikost, trdnost delcev, stisljivost, tekočnost, vlažnost in druge lastnosti snovi. Na primer, podolgovata oblika delcev je sprejemljiva za tablete natrijevega klorida, medtem ko je okrogla oblika skoraj nestisljiva. Najboljša tekočnost je opazna pri grobih praških z enakomerno obliko delcev in majhno poroznostjo - kot so laktoza in drugi podobni pripravki iz te skupine. Zato se lahko takšni pripravki pred granulacijo stisnejo. Kot najboljši so se izkazali praški zdravil z velikostjo delcev od 0,5 do 1,0 mm, kotom naravnega nagiba manj kot 42°, prostorninsko maso več kot 330 kg/m3 in poroznostjo manj kot 37 %.
Sestavljeni so iz zadostnega števila izodiametričnih delcev s približno enako frakcijsko sestavo in praviloma ne vsebujejo velikega števila majhnih frakcij. Skupna jim je sposobnost enakomernega izlivanja iz lijaka pod vplivom lastne mase, tj. sposobnost spontanega doziranja po prostornini, ter dokaj dobra stisljivost.
Vendar velika večina zdravil ni sposobna spontanega doziranja zaradi velike (več kot 70 %) vsebnosti drobnih delcev in površinskih nepravilnosti delcev, ki povzročajo močno trenje med delci. V teh primerih se dodajo pomožna sredstva, ki izboljšajo pretočne lastnosti in spadajo v razred drsnih pomožnih sredstev.
Po tej metodi se proizvajajo tablete vitaminov, alkaloidov, efedrin hidroklorida in drugih.
Predhodno usmerjena kristalizacija je ena najzahtevnejših metod pridobivanja zdravil, primernih za neposredno stiskanje. Ta metoda se izvaja na dva načina:
rekristalizacija končnega izdelka v zahtevanem načinu;
z izbiro določenih pogojev kristalizacije sintetiziranega izdelka.
Z uporabo teh metod dobimo kristalno zdravilno učinkovino s kristali zadostne izometrične (enakosmerne) strukture, ki prosto izhaja iz lijaka in se posledično zlahka podvrže spontanemu volumetričnemu doziranju, ki je predpogoj za neposredno stiskanje.
Za povečanje stisljivosti zdravil pri neposrednem stiskanju se mešanici prahu dodajo suha lepila - najpogosteje mikrokristalna celuloza (MCC) ali polietilen oksid (PEO). MCC zaradi svoje sposobnosti absorbiranja vode in hidratacije posameznih plasti tablet ugodno vpliva na sproščanje zdravila. MCC se lahko uporablja za izdelavo tablet, ki so močne, vendar se ne razgradijo vedno dobro.
Za izboljšanje razgradljivosti tablet iz MCC je priporočljivo dodajanje ultraamilopektina.
Modificirani škrobi so indicirani za neposredno stiskanje. Slednji vstopajo v kemično interakcijo z zdravili, kar pomembno vpliva na sproščanje in njihovo biološko aktivnost.
Za izboljšanje tekočnosti praškov se pogosto uporablja mlečni sladkor, pa tudi granuliran kalcijev sulfat, ki ima dobro tekočnost in tabletam zagotavlja zadostno mehansko trdnost. Ciklodekstrin se uporablja tudi za povečanje mehanske trdnosti tablet in njihove razgradljivosti.
Za neposredno tabletiranje se priporoča maltoza, ki zagotavlja enakomerno hitrost polnjenja in je snov z nizko higroskopičnostjo. Uporablja se tudi mešanica laktoze in zamreženega polivinilpirolidona.
Tehnologija izdelave tablet je takšna, da se zdravila temeljito zmešajo z zahtevano količino pomožnih snovi in stisnejo na strojih za izdelavo tablet. Slabosti te metode so možnost razslojenosti mase tablet, spremembe odmerka med stiskanjem z majhno količino učinkovin in uporabljen visok tlak. Nekatere od teh pomanjkljivosti so pri tabletiranju zmanjšane na najmanjšo možno mero s potiskanjem stisnjenih snovi v matrico. Izvedba te metode je mogoča z nekaterimi konstrukcijskimi spremembami delov stroja, tj. z vibriranjem čevlja, vrtenjem matrice pod določenim kotom med stiskanjem, namestitvijo zvezdnih mešal različnih oblik v polnilni lijak, sesanjem snovi v odprtino matrice s samopovzročenim vakuumom ali s posebno povezavo z vakuumskim vodom.
Očitno bi bilo najbolj obetavno prisilno dovajanje stisnjenih snovi na podlagi vibriranja polnilnih lijakov v kombinaciji s sprejemljivo zasnovo mešalnikov.
Vendar se kljub napredku pri neposrednem stiskanju v proizvodnji tablet ta metoda uporablja za omejen nabor farmacevtskih snovi.
Granulacija je postopek spreminjanja snovi v prahu v zrna določene velikosti. To je potrebno za izboljšanje tekočnosti granulirane mase, ki je posledica znatnega zmanjšanja skupne površine delcev, ko se zlepijo v zrnca, in posledično ustreznega zmanjšanja trenja, ki se pojavi med temi delci med gibanjem. Do stratifikacije večkomponentne mešanice v prahu običajno pride zaradi razlik v velikosti delcev in vrednosti specifične teže sestavnih sestavin zdravila in pomožnih snovi. Do stratifikacije lahko pride zaradi različnih vibracij stroja za izdelavo tablet ali njegovega lijaka. Rahljanje mase tablete je nevaren in nesprejemljiv proces, ki v nekaterih primerih privede do skoraj popolne ločitve sestavine z največjo specifično težo od zmesi in do neuspešnega odmerjanja. Z granulacijo se tej nevarnosti izognemo, saj omogoča, da se delci različnih velikosti in gostot držijo skupaj. Dobljeni granulat, če je velikost nastalih zrnc enaka, dobi dokaj konstantno prostorninsko maso. Pomembno vlogo ima tudi trdnost granul: močne granule so manj nagnjene k abraziji in imajo boljšo pretočnost.
Granulacija je lahko "mokra" in "suha". Mokra granulacija vključuje uporabo tekočin - raztopin pomožnih snovi; pri suhi granulaciji se vlažilne tekočine ne uporabljajo ali pa se uporabljajo le v enem določenem koraku priprave materiala za granulacijo.
Granulacija je lahko "mokra" in "suha". Mokra granulacija vključuje uporabo tekočin - raztopin pomožnih snovi; pri suhi granulaciji se vlažilne tekočine ne uporabljajo ali pa se uporabljajo le v enem določenem koraku priprave materiala za granulacijo.
Metoda suhe granulacije je sestavljena iz mešanja praškov in vlaženja z lepilnimi raztopinami v emajliranih mešalnikih, ki jim sledi sušenje v grudasto maso. Masa se nato z valji ali diskastim mlinom spremeni v grob prah. Peletiranje z mletjem se uporablja, kadar navlažen material pri brisanju reagira z materialom. V nekaterih primerih, če se pripravki razgradijo v prisotnosti vode, med sušenjem vstopijo v kemične reakcije medsebojnega delovanja ali doživijo fizikalne spremembe (taljenje, mehčanje, sprememba barve) - se uporabijo za briketiranje. V ta namen se briketi iz prahu stiskajo na posebnih briketirnih prešah z velikimi matricami (25-50 mm) pod visokim tlakom. Dobljeni briketi se zdrobijo na valjčnih ali diskastih mlinih, razdrobijo s siti in stisnejo na strojih za pelete v pelete določene mase in premera. Peletiranje z metodo briketiranja se lahko uporablja tudi v primerih, ko ima zdravilna učinkovina dobro stisljivost in ne zahteva dodatnega vezanja delcev z vezivi.
Trenutno se s suho metodo granulacije v maso tablet v prahu vnašajo suha veziva (npr. mikrokristalna celuloza, polietilen oksid), ki pod pritiskom zagotavljajo vezavo delcev, tako hidrofilnih kot hidrofobnih snovi.
Trenutno se s suho metodo granulacije v maso tablet v prahu vnašajo suha veziva (npr. mikrokristalna celuloza, polietilen oksid), ki pod pritiskom zagotavljajo vezavo delcev, tako hidrofilnih kot hidrofobnih snovi.
Mokra granulacija je sestavljena iz naslednjih postopkov:
a ) mletje mase tablet. Ta postopek se običajno izvaja v krogličnih mlinih in o njem smo pisali zgoraj. Dobljeni prah se preseje skozi vibracijska sita.
Vibracijska sita so zelo učinkovite, uspešne in zanesljive naprave za presejanje praškastih, zrnatih in grudičastih materialov, uporabljajo pa se lahko tudi za odvodnjavanje materialov. Sita so običajno dobavljena v dvoetažni konfiguraciji (sejanje v tri frakcije). Na zahtevo stranke so lahko koši opremljeni z enim dodatnim nadstropjem (ločevanje materiala na 4 frakcije) ali pa ostane samo eno nadstropje (ločevanje materiala na 2 frakciji) in se namestijo mreže z mrežnimi očesi zahtevane velikosti. Sita so na voljo iz nerjavnega ali ogljikovega jekla.
b ) Vlaženje. Kot veziva je priporočljivo uporabiti vodo, alkohol, sladkorni sirup, raztopino želatine in 5-odstotno škrobno vezivo. Potrebna količina veziv se določi eksperimentalno za vsako maso tablet. Da bi prašek sploh lahko granuliral, ga je treba do določene mere navlažiti. Ustreznost navlažitve ocenimo na naslednji način: majhno količino mase (0,5-1 g) stisnemo med palec in kazalec; nastala "torta" se ne sme držati prstov (prekomerna navlaženost) in se drobiti, ko pade z višine 15-20 cm (nezadostna navlaženost). Vlaženje poteka v mešalniku z lopaticami v obliki črke S (sigma), ki se vrtijo z različnimi hitrostmi: sprednje s hitrostjo 17-24 vrtljajev na minuto, zadnje pa s hitrostjo 8-11 vrtljajev na minuto; lopatice se lahko vrtijo v nasprotni smeri. Mešalnik se izprazni tako, da se ohišje nagne, lopatice pa maso potisnejo ven.
c) Granulacija se izvede tako, da se dobljena masa podrgne skozi 3-5 mm sito (številka 20, 40 in 50) Uporabite luknjana sita iz nerjavnega jekla, medenine ali brona. Ni dovoljeno uporabljati sit iz tkane žice, da v maso peletov ne bi prišli delci žice. Mletje se izvaja s pomočjo posebnih strojev za mletje - granulatorjev. V navpični perforirani valj se vlije granulirana masa, ki se s pomočjo vzmetnih lopatic drgne skozi luknje.
d) Sušenje in predelava peletov. Granule se v tankem sloju razporedijo na palete in posušijo, včasih na zraku pri sobni temperaturi, pogosteje pa pri 30-40 °C v sušilni komori. Ostanek vlage v peletih ne sme presegati 2 %.
Običajno se postopki mešanja in enakomernega vlaženja praškaste mešanice z različnimi raztopinami za peletiranje združijo in izvajajo v enem mešalniku. Včasih so postopki mešanja in peletizacije združeni v enem stroju (hitri mešalniki - peletizerji). Mešanje se doseže z močnim prisilnim krožnim mešanjem delcev in njihovim medsebojnim trčenjem. Postopek mešanja za pridobitev homogene mešanice traja od 3 do 5'. Nato se predhodno zmešanemu prahu v mešalniku doda tekočina za peletiranje, zmes pa se meša še 3-10'. Po končanem postopku peletiranja se odpre izpustni ventil in končni izdelek se izlije s počasnim vrtenjem strgala. Druga oblika naprave za združevanje postopkov mešanja in peletiranja je centrifugalni mešalnik - peletizer.
V primerjavi s sušenjem v sušilnih omarah, ki so nizko produktivne in pri katerih čas sušenja doseže 20 do 24 ur, velja sušenje granulata v fluidni plasti (fluidiziranem sloju) za bolj obetavno. Njegove glavne prednosti so: visoka intenzivnost postopka; zmanjšanje specifičnih stroškov energije; možnost popolne avtomatizacije postopka.
Če se postopki mokrega peletiranja izvajajo v ločenih napravah, potem sušenju peletov sledi postopek suhega peletiranja. Po sušenju peleti niso enotna masa in pogosto vsebujejo grudice zlepljenih zrnc. Zato se peleti ponovno dajo v stroj za mletje. Nato se nastali prah preseje iz granuliranega materiala.
Ker imajo granule, pridobljene po suhi granulaciji, hrapavo površino, zaradi česar jih je v postopku tabletiranja težko izliti iz zalogovnika, poleg tega pa se lahko granule prilepijo na matrico in luknjice stiskalnice za tablete, kar poleg izgube mase povzroči tudi napake v tabletah, se uporabi postopek "prašenja" granul. Ta postopek se izvede s prostim nanosom drobno zmletih snovi na površino granul. S prašenjem se v maso peletov vnesejo drsne in rahljajoče snovi.
a ) mletje mase tablet. Ta postopek se običajno izvaja v krogličnih mlinih in o njem smo pisali zgoraj. Dobljeni prah se preseje skozi vibracijska sita.
Vibracijska sita so zelo učinkovite, uspešne in zanesljive naprave za presejanje praškastih, zrnatih in grudičastih materialov, uporabljajo pa se lahko tudi za odvodnjavanje materialov. Sita so običajno dobavljena v dvoetažni konfiguraciji (sejanje v tri frakcije). Na zahtevo stranke so lahko koši opremljeni z enim dodatnim nadstropjem (ločevanje materiala na 4 frakcije) ali pa ostane samo eno nadstropje (ločevanje materiala na 2 frakciji) in se namestijo mreže z mrežnimi očesi zahtevane velikosti. Sita so na voljo iz nerjavnega ali ogljikovega jekla.
b ) Vlaženje. Kot veziva je priporočljivo uporabiti vodo, alkohol, sladkorni sirup, raztopino želatine in 5-odstotno škrobno vezivo. Potrebna količina veziv se določi eksperimentalno za vsako maso tablet. Da bi prašek sploh lahko granuliral, ga je treba do določene mere navlažiti. Ustreznost navlažitve ocenimo na naslednji način: majhno količino mase (0,5-1 g) stisnemo med palec in kazalec; nastala "torta" se ne sme držati prstov (prekomerna navlaženost) in se drobiti, ko pade z višine 15-20 cm (nezadostna navlaženost). Vlaženje poteka v mešalniku z lopaticami v obliki črke S (sigma), ki se vrtijo z različnimi hitrostmi: sprednje s hitrostjo 17-24 vrtljajev na minuto, zadnje pa s hitrostjo 8-11 vrtljajev na minuto; lopatice se lahko vrtijo v nasprotni smeri. Mešalnik se izprazni tako, da se ohišje nagne, lopatice pa maso potisnejo ven.
c) Granulacija se izvede tako, da se dobljena masa podrgne skozi 3-5 mm sito (številka 20, 40 in 50) Uporabite luknjana sita iz nerjavnega jekla, medenine ali brona. Ni dovoljeno uporabljati sit iz tkane žice, da v maso peletov ne bi prišli delci žice. Mletje se izvaja s pomočjo posebnih strojev za mletje - granulatorjev. V navpični perforirani valj se vlije granulirana masa, ki se s pomočjo vzmetnih lopatic drgne skozi luknje.
d) Sušenje in predelava peletov. Granule se v tankem sloju razporedijo na palete in posušijo, včasih na zraku pri sobni temperaturi, pogosteje pa pri 30-40 °C v sušilni komori. Ostanek vlage v peletih ne sme presegati 2 %.
Običajno se postopki mešanja in enakomernega vlaženja praškaste mešanice z različnimi raztopinami za peletiranje združijo in izvajajo v enem mešalniku. Včasih so postopki mešanja in peletizacije združeni v enem stroju (hitri mešalniki - peletizerji). Mešanje se doseže z močnim prisilnim krožnim mešanjem delcev in njihovim medsebojnim trčenjem. Postopek mešanja za pridobitev homogene mešanice traja od 3 do 5'. Nato se predhodno zmešanemu prahu v mešalniku doda tekočina za peletiranje, zmes pa se meša še 3-10'. Po končanem postopku peletiranja se odpre izpustni ventil in končni izdelek se izlije s počasnim vrtenjem strgala. Druga oblika naprave za združevanje postopkov mešanja in peletiranja je centrifugalni mešalnik - peletizer.
V primerjavi s sušenjem v sušilnih omarah, ki so nizko produktivne in pri katerih čas sušenja doseže 20 do 24 ur, velja sušenje granulata v fluidni plasti (fluidiziranem sloju) za bolj obetavno. Njegove glavne prednosti so: visoka intenzivnost postopka; zmanjšanje specifičnih stroškov energije; možnost popolne avtomatizacije postopka.
Če se postopki mokrega peletiranja izvajajo v ločenih napravah, potem sušenju peletov sledi postopek suhega peletiranja. Po sušenju peleti niso enotna masa in pogosto vsebujejo grudice zlepljenih zrnc. Zato se peleti ponovno dajo v stroj za mletje. Nato se nastali prah preseje iz granuliranega materiala.
Ker imajo granule, pridobljene po suhi granulaciji, hrapavo površino, zaradi česar jih je v postopku tabletiranja težko izliti iz zalogovnika, poleg tega pa se lahko granule prilepijo na matrico in luknjice stiskalnice za tablete, kar poleg izgube mase povzroči tudi napake v tabletah, se uporabi postopek "prašenja" granul. Ta postopek se izvede s prostim nanosom drobno zmletih snovi na površino granul. S prašenjem se v maso peletov vnesejo drsne in rahljajoče snovi.
Frakcije prahu se s površine tablet, ki pridejo iz stiskalnice za tablete, odstranijo z odpraševalniki (vibracijski odpraševalnik tablet in vijačni odpraševalnik tablet). Tablete gredo skozi vrteči se perforirani boben in se očistijo prahu, ki ga sesa sesalnik.
Pridobivanje tablete je zapleten delovno intenziven postopek, sestavljen iz več tehnoloških korakov, od katerih je vsak zelo pomemben, saj mora tableta izpolnjevati številne zahteve: videz, trdnost, povprečna masa, razpadanje, raztapljanje, odpornost proti obrabi itd. V tem delu bomo obravnavali izbiro oblike in oblikovanja s tehnološkega vidika. Na trgu prevladujejo predvsem okrogle oblike tablet z različnimi profili. V zadnjem času pa proizvajalci vse pogosteje uporabljajo razlikovalne oznake na tabletah ali pa izbirajo druge oblike tablet. Eden od razlogov za pojav tabličnih računalnikov z logotipom in tabličnih računalnikov neokrogle oblike je želja proizvajalca, da bi svoj izdelek razlikoval, da bi bil prepoznaven na trgu.
Oblikovanje tabličnih računalnikov omogoča, da izdelek dobi razlikovalne lastnosti, ki ga zlahka prepoznajo med podobnimi in vplivajo na zvestobo potrošnikov blagovni znamki.
Pri izbiri oblike tabličnega računalnika je pomembno, da je njegov dizajn ustvarjalen. Oblikovalčeva domišljija lahko predlaga katero koli obliko: poleg tradicionalne okrogle je lahko tablica ovalna, eliptična, kvadratna, mnogokotna itd. Tako lahko uporabite različne geometrijske oblike, da tabličnemu računalniku zagotovite identiteto blagovne znamke.
Oblika tabličnega računalnika je pomemben parameter z vidika njegove funkcionalnosti - za poenostavitev postopka pakiranja, orientacije tabličnega računalnika pri uporabi logotipa in tudi enostavnosti uporabe. Uporaba zareze na površini tablete omogoča razdelitev tablete na manjše nadzorovane odmerke: ena zareza za razdelitev tablete na dva dela, dve zarezi za razdelitev na štiri dele (štiridelna zareza). Posebno obliko zareze je mogoče uporabiti tudi, če je treba tableto razlomiti s pritiskom prsta, kar je zelo priročno za tablete manjše velikosti.
Profil tablete je pomemben pri nanašanju filmske ali sladkorne prevleke na tableto. Spremenimo ga lahko, da povečamo ali zmanjšamo površino tablete, kar je lahko pomembno za doseganje želene topnosti ali nadzorovanega sproščanja učinkovin v tableti.
Logotip ali slika, natisnjena neposredno na tableto s stiskanjem ali tiskanjem na prevleko tablete, je še en način za prepoznavnost blagovne znamke. Uporabijo se lahko slike, risbe in znaki, kar je zelo pomembno za industrijo.
Vtiskovanje štampiljke je zelo specializirano področje, ki zahteva pozornost in izkušnje, da se zagotovi optimalna učinkovitost. Proizvajalec stiskalnega orodja vam bo svetoval, kako izbrati najboljši znak, slog in velikost pisave, da bi se izognili težavam, kot so odkruškovanje, delaminacija pri izdelavi tablet ter nabrekanje, praznine in erozija notranjosti prevleke itd. pri nanašanju prevleke. Kakovost in strokovnost nanašanja reliefa določata tudi trajnost in življenjsko dobo stiskalnega orodja.
Zasnova tablete, uporabljeno stiskalno orodje in njegovo vzdrževanje neposredno vplivajo na kakovost izdelane tablete. Pridobivanje stiskalnih orodij iz visokokakovostnih jekel z izboljšanimi lastnostmi, minimalnimi tolerancami in natančnim poliranjem je le ena plat problema. Občasno je treba ocenjevati stiskalno orodje in spremljati, kako dosledno in natančno se izdelujejo tablete. Ustrezno rutinsko vzdrževanje orodij za stiskanje, vključno s čiščenjem, poliranjem, merjenjem in nadzorom ter varnim in zanesljivim shranjevanjem orodja, lahko podaljša življenjsko dobo opreme za stiskanje.
Oblikovanje tabličnih računalnikov omogoča, da izdelek dobi razlikovalne lastnosti, ki ga zlahka prepoznajo med podobnimi in vplivajo na zvestobo potrošnikov blagovni znamki.
Pri izbiri oblike tabličnega računalnika je pomembno, da je njegov dizajn ustvarjalen. Oblikovalčeva domišljija lahko predlaga katero koli obliko: poleg tradicionalne okrogle je lahko tablica ovalna, eliptična, kvadratna, mnogokotna itd. Tako lahko uporabite različne geometrijske oblike, da tabličnemu računalniku zagotovite identiteto blagovne znamke.
Oblika tabličnega računalnika je pomemben parameter z vidika njegove funkcionalnosti - za poenostavitev postopka pakiranja, orientacije tabličnega računalnika pri uporabi logotipa in tudi enostavnosti uporabe. Uporaba zareze na površini tablete omogoča razdelitev tablete na manjše nadzorovane odmerke: ena zareza za razdelitev tablete na dva dela, dve zarezi za razdelitev na štiri dele (štiridelna zareza). Posebno obliko zareze je mogoče uporabiti tudi, če je treba tableto razlomiti s pritiskom prsta, kar je zelo priročno za tablete manjše velikosti.
Profil tablete je pomemben pri nanašanju filmske ali sladkorne prevleke na tableto. Spremenimo ga lahko, da povečamo ali zmanjšamo površino tablete, kar je lahko pomembno za doseganje želene topnosti ali nadzorovanega sproščanja učinkovin v tableti.
Logotip ali slika, natisnjena neposredno na tableto s stiskanjem ali tiskanjem na prevleko tablete, je še en način za prepoznavnost blagovne znamke. Uporabijo se lahko slike, risbe in znaki, kar je zelo pomembno za industrijo.
Vtiskovanje štampiljke je zelo specializirano področje, ki zahteva pozornost in izkušnje, da se zagotovi optimalna učinkovitost. Proizvajalec stiskalnega orodja vam bo svetoval, kako izbrati najboljši znak, slog in velikost pisave, da bi se izognili težavam, kot so odkruškovanje, delaminacija pri izdelavi tablet ter nabrekanje, praznine in erozija notranjosti prevleke itd. pri nanašanju prevleke. Kakovost in strokovnost nanašanja reliefa določata tudi trajnost in življenjsko dobo stiskalnega orodja.
Zasnova tablete, uporabljeno stiskalno orodje in njegovo vzdrževanje neposredno vplivajo na kakovost izdelane tablete. Pridobivanje stiskalnih orodij iz visokokakovostnih jekel z izboljšanimi lastnostmi, minimalnimi tolerancami in natančnim poliranjem je le ena plat problema. Občasno je treba ocenjevati stiskalno orodje in spremljati, kako dosledno in natančno se izdelujejo tablete. Ustrezno rutinsko vzdrževanje orodij za stiskanje, vključno s čiščenjem, poliranjem, merjenjem in nadzorom ter varnim in zanesljivim shranjevanjem orodja, lahko podaljša življenjsko dobo opreme za stiskanje.
Stiskanje (tabletiranje). To je postopek oblikovanja tablet iz granuliranega materiala ali materiala v prahu pod pritiskom. V sodobni farmacevtski proizvodnji se tabletiranje izvaja na posebnih stiskalnicah - tabletirnicah, drugo ime - rotacijski tabletirni stroj (RTM).
Stiskanje na stiskalnicah za tablete poteka s stiskalnim orodjem, ki ga sestavljajo matrica in dve luknjici.
Tehnološki cikel stiskalnic za tablete je sestavljen iz vrste zaporednih operacij: doziranje materiala, stiskanje (oblikovanje tablete), njeno izmetavanje in odmetavanje. Vse te operacije se izvajajo samodejno ena za drugo s pomočjo ustreznih pogonov.
Obstajata dve vrsti strojev za izdelavo tablet, ki se razlikujeta po načelu delovanja, zasnovi in zmogljivosti: ročični in rotacijski.
Modeli z ročico so enopoložajni modeli in v svoji sestavi nimajo gibljivih elementov: izvorni material in končni izdelek sta v statičnem položaju. Za vsako fazo tehnološkega cikla (polnjenje, doziranje, stiskanje, izmet) je odgovoren določen mehanizem. Značilno je, da stiskanje izvaja en sam kos opreme, kar omogoča popolno homogenost pridobljenih tablet.
Rotacijski stroji so kompleksnejši in so namenjeni predvsem velikim farmacevtskim podjetjem z množično proizvodnjo zdravil v velikih količinah. Gre za večnamenske naprave, ki podpirajo neprekinjeno gibanje transporterja. Več deset stiskalnic deluje hkrati, kar močno poveča produktivnost stroja. Druga stvar, ki vpliva na produktivnost naprave in njene stroške, je število polnilnih lijakov (eden ali dva).
Med drugimi prednostmi rotacijskih strojev so enakomerna gostota in visoka kakovost peletov, stabilnost in enakomernost dela, odsotnost prahu. Vendar pa zapletena namestitev in uravnoteženje, potreba po strogem poenotenju več sklopov stiskalnic, dragi obratovalni stroški omejujejo njihovo področje uporabe in jih delajo nerentabilne za mala podjetja. Zato je pri izbiri opreme za mesta za proizvodnjo tabletnih oblik zdravil priporočljivo upoštevati obseg dejavnosti, dnevno zmogljivost, asortimentno strukturo in proizvodne načrte podjetja.
Stiskanje na stiskalnicah za tablete poteka s stiskalnim orodjem, ki ga sestavljajo matrica in dve luknjici.
Tehnološki cikel stiskalnic za tablete je sestavljen iz vrste zaporednih operacij: doziranje materiala, stiskanje (oblikovanje tablete), njeno izmetavanje in odmetavanje. Vse te operacije se izvajajo samodejno ena za drugo s pomočjo ustreznih pogonov.
Obstajata dve vrsti strojev za izdelavo tablet, ki se razlikujeta po načelu delovanja, zasnovi in zmogljivosti: ročični in rotacijski.
Modeli z ročico so enopoložajni modeli in v svoji sestavi nimajo gibljivih elementov: izvorni material in končni izdelek sta v statičnem položaju. Za vsako fazo tehnološkega cikla (polnjenje, doziranje, stiskanje, izmet) je odgovoren določen mehanizem. Značilno je, da stiskanje izvaja en sam kos opreme, kar omogoča popolno homogenost pridobljenih tablet.
Rotacijski stroji so kompleksnejši in so namenjeni predvsem velikim farmacevtskim podjetjem z množično proizvodnjo zdravil v velikih količinah. Gre za večnamenske naprave, ki podpirajo neprekinjeno gibanje transporterja. Več deset stiskalnic deluje hkrati, kar močno poveča produktivnost stroja. Druga stvar, ki vpliva na produktivnost naprave in njene stroške, je število polnilnih lijakov (eden ali dva).
Med drugimi prednostmi rotacijskih strojev so enakomerna gostota in visoka kakovost peletov, stabilnost in enakomernost dela, odsotnost prahu. Vendar pa zapletena namestitev in uravnoteženje, potreba po strogem poenotenju več sklopov stiskalnic, dragi obratovalni stroški omejujejo njihovo področje uporabe in jih delajo nerentabilne za mala podjetja. Zato je pri izbiri opreme za mesta za proizvodnjo tabletnih oblik zdravil priporočljivo upoštevati obseg dejavnosti, dnevno zmogljivost, asortimentno strukturo in proizvodne načrte podjetja.
Enoprekatna stiskalnica za tablete, imenovana tudi ekscentrična stiskalnica ali stiskalnica z eno postajo, je najpreprostejši stroj za proizvodnjo tablet. Pri stiskalnici z enim izsekom, kot pove že ime, se uporablja en sam sklop postajnega orodja, tj. matrica ter par zgornjih in spodnjih izsekovalnikov.
Silo zgoščevanja na material polnila izvaja samo zgornji udarni mehanizem, medtem ko je spodnji udarni mehanizem statičen; takšno delovanje je enakovredno udarnemu gibanju, zato se stiskalnica z enim udarnim mehanizmom imenuje postopek štancanja. Enoprekatna stiskalnica za tablete proizvaja približno 60-85 tablet/min. Stiskalnica za tablete z enim izsekom je lahko ročna ali samodejna.
Sestavni/funkcionalni deli stiskalnice za tablete z enim izsekom:
Bunker - Ta je povezan s podajalnim čevljem in vanj se pred tabletiranjem ali stiskanjem nasipajo granule/zmesi prahu. Bunker se lahko polni ročno ali z uporabo mehanske opreme med nadaljnjim tabletiranjem.
Vdolbina matrice - Vdolbina matrice je prostor, kjer se granule prahu stisnejo v tableto. Od matrice je odvisno;
premer tablete;
velikost tablete;
do neke mere tudi debelino tablete.
Vbodala - sestavljena so iz zgornjega in spodnjega vbodala, ki v matriki stisneta prah v tablete različnih oblik.
Cam voziček - usmerja položaj/premikanje izsekovalnikov.
Regulator za tablete - z njim se nastavi prostornina stisnjenega praška in s tem določi teža tablete.
Regulator izmetavanja - omogoča izmet tablete iz vdolbine matrice po stiskanju.
Pri proizvodnji tablet z enim samim izsekovalnikom zgornji izsekovalnik stisne prah v tablete, spodnji pa jih izloči.
Zaporedje dogodkov pri oblikovanju tablete.
Dogodke pri proizvodnji tablet lahko razdelimo na tri stopnje:
1) Oblikovanje.
2) Stiskanje.
3) Izmet.
Oblikovanje:
Vtisni mehanizem se dvigne, spodnji udarni mehanizem pa se spusti, da se v matriki ustvari vdolbina.
Položaj 2 - podajalni čevelj se premika nad votlino v matrici in granule pod vplivom gravitacije iz zalogovnika padajo v votlino v matrici.
Stiskanje:
Položaj 3 - podajalni čevelj se premakne s poti in udarna glava se spusti, da se mešanica granul in prahu stisne v tablete s postopnim zmanjševanjem poroznosti vsebine matrice in prisiljevanjem delcev v tesen medsebojni stik.
Izmet:
Položaj 4 - zgornje udarno mesto se umakne, spodnje udarno mesto pa se prav tako premakne navzgor, da se stisnjena tableta izloči. Celotno dogajanje se ponavlja znova in znova, saj je dovodni material izčrpan.
Silo zgoščevanja na material polnila izvaja samo zgornji udarni mehanizem, medtem ko je spodnji udarni mehanizem statičen; takšno delovanje je enakovredno udarnemu gibanju, zato se stiskalnica z enim udarnim mehanizmom imenuje postopek štancanja. Enoprekatna stiskalnica za tablete proizvaja približno 60-85 tablet/min. Stiskalnica za tablete z enim izsekom je lahko ročna ali samodejna.
Sestavni/funkcionalni deli stiskalnice za tablete z enim izsekom:
Bunker - Ta je povezan s podajalnim čevljem in vanj se pred tabletiranjem ali stiskanjem nasipajo granule/zmesi prahu. Bunker se lahko polni ročno ali z uporabo mehanske opreme med nadaljnjim tabletiranjem.
Vdolbina matrice - Vdolbina matrice je prostor, kjer se granule prahu stisnejo v tableto. Od matrice je odvisno;
premer tablete;
velikost tablete;
do neke mere tudi debelino tablete.
Vbodala - sestavljena so iz zgornjega in spodnjega vbodala, ki v matriki stisneta prah v tablete različnih oblik.
Cam voziček - usmerja položaj/premikanje izsekovalnikov.
Regulator za tablete - z njim se nastavi prostornina stisnjenega praška in s tem določi teža tablete.
Regulator izmetavanja - omogoča izmet tablete iz vdolbine matrice po stiskanju.
Pri proizvodnji tablet z enim samim izsekovalnikom zgornji izsekovalnik stisne prah v tablete, spodnji pa jih izloči.
Zaporedje dogodkov pri oblikovanju tablete.
Dogodke pri proizvodnji tablet lahko razdelimo na tri stopnje:
1) Oblikovanje.
2) Stiskanje.
3) Izmet.
Oblikovanje:
Vtisni mehanizem se dvigne, spodnji udarni mehanizem pa se spusti, da se v matriki ustvari vdolbina.
Položaj 2 - podajalni čevelj se premika nad votlino v matrici in granule pod vplivom gravitacije iz zalogovnika padajo v votlino v matrici.
Stiskanje:
Položaj 3 - podajalni čevelj se premakne s poti in udarna glava se spusti, da se mešanica granul in prahu stisne v tablete s postopnim zmanjševanjem poroznosti vsebine matrice in prisiljevanjem delcev v tesen medsebojni stik.
Izmet:
Položaj 4 - zgornje udarno mesto se umakne, spodnje udarno mesto pa se prav tako premakne navzgor, da se stisnjena tableta izloči. Celotno dogajanje se ponavlja znova in znova, saj je dovodni material izčrpan.
Rotacijska stiskalnica za tablete je mehanska naprava, ki ima za razliko od stiskalnice za tablete z enim izsekom več orodnih postaj, ki se vrtijo, da stisnejo granule/mešanico prahu v tablete enakomerne velikosti, oblike (odvisno od oblike izsekov) in enakomerne teže. Razvita je bila za povečanje proizvodnje tablet.
Pri rotacijski stiskalnici za tablete silo stiskanja na polnilo izvajata zgornje in spodnje izsekovalno orodje, pri čemer se granule v prahu stisnejo na sredini. To je poznano kot stiskanje v obliki harmonike. Zmogljivost rotacijske stiskalnice za tablete je odvisna od hitrosti vrtenja vrtljivega stroja in števila postaj na stiskalnici.
Vdolbina za stiskanje - V njej se granule prahu stisnejo v tablete in določa:
premer tablete.
velikost tablete
do neke mere debelino tablete.
Krmilna lopatka - Pomaga potiskati krmo/grašuse v matrice, zlasti med hitrejšim vrtenjem.
Punce - sestavljajo jih zgornje in spodnje punce. Premikajo se v izvrtini matrice in stiskajo granule v tablete.
Spodnja odmična proga - med polnjenjem vodi spodnji udarni mehanizem, tako da je odprtina matrice prepolna, kar omogoča natančno nastavitev.
Cam track - vodi gibanje zgornjega in spodnjega udarnega mehanizma.
Nadzor zapolnitve/kapacitete - ta nastavlja spodnjo sled izsekovalnika v zadnjem delu polne faze, da se zagotovi, da v matriki pred stiskanjem ostane ustrezna količina granul.
Valji za ponovno stiskanje - ta valj daje granulam začetno silo stiskanja, da se znebijo odvečnega zraka, ki je morda ujet v matriki.
Glavni stiskalni valj - ta valj uporabi končno silo stiskanja, ki je potrebna za oblikovanje tablet.
Izmetni valj -vodi spodnji udarni valj navzgor in tako olajša izmet tablet iz votline matrice po stiskanju.
Odvzemno rezilo - nameščeno je pred ohišjem podajalnika in usmerja tableto po žlebu za odvajanje.
Izpustni žleb - Skozi ta žleb gre tableta, ki jo odkloni vzletno rezilo, in se pobere.
1) tip "B"
2) tip "D"
Zgornja vrsta konfiguracije predstavlja večino konfiguracij orodij, ki se danes uporabljajo.
Tip "B" ima matrico s premerom 1,1875 palca. (30,16 mm), ki so primerne za vse velikosti tablet do največje velikosti za izsekovalnike tipa "B".
Manjša matrica "BB" (mala matrica "B") s premerom 0,945 palca. (24 mm). Ta vrsta matrice je primerna za tablete s premerom do 9 mm oziroma največ 11 mm.
Stroji za izdelavo tablet so zasnovani za uporabo z orodjem "B" ali "D", vendar ne z obema. Sila stiskanja, ki jo je mogoče doseči v stroju, je odvisna od vrste uporabljenega orodja. Stroji, ki so zasnovani za orodje tipa "B", dosežejo največjo tlačno silo 6,5 tone, stroji, ki uporabljajo konfiguracijo tipa "D", pa dosežejo tlačno silo 10 ton.
Obstajajo tudi nekateri posebni stroji, ki so zasnovani tako, da lahko delujejo z večjimi stiskalnimi silami. Največja sila, ki jo je mogoče uporabiti pri določeni velikosti in obliki tablete, je odvisna od velikosti luknjalne konice ali največje sile, za katero je stroj zasnovan.
Posamezni proizvajalci stiskalnic za tablete si prizadevajo doseči večjo proizvodnjo z;
povečanjem števila učinkovitih udarcev.
povečanjem števila postaj.
povečanjem števila stiskalnih točk.
povečanjem hitrosti stiskanja.
Vsak od navedenih pristopov ima svoje prednosti in omejitve.
Rotacijska stiskalnica ima zmogljivost med 9000 in 234 000 tabličnih računalnikov na uro, s čimer prihrani čas in zadosti visokemu povpraševanju po obliki tablet.
Vdolbino, napolnjeno s prahom, je mogoče samodejno upravljati s premičnim podajalnikom.
Rotacijska stiskalnica zmanjšuje izgubo dragocene formulacije v nespecifičnih tabletah.
Stroj omogoča neodvisen nadzor teže in trdote.
Pri rotacijski stiskalnici za tablete silo stiskanja na polnilo izvajata zgornje in spodnje izsekovalno orodje, pri čemer se granule v prahu stisnejo na sredini. To je poznano kot stiskanje v obliki harmonike. Zmogljivost rotacijske stiskalnice za tablete je odvisna od hitrosti vrtenja vrtljivega stroja in števila postaj na stiskalnici.
Sestavni/funkcionalni deli rotacijske stiskalnice za tablete (večstopenjska stiskalnica za tablete).
V lijaku so shranjena zrnca/mešanica praška (API in pomožna snov), ki jih je treba stisniti v tablete.Vdolbina za stiskanje - V njej se granule prahu stisnejo v tablete in določa:
premer tablete.
velikost tablete
do neke mere debelino tablete.
Krmilna lopatka - Pomaga potiskati krmo/grašuse v matrice, zlasti med hitrejšim vrtenjem.
Punce - sestavljajo jih zgornje in spodnje punce. Premikajo se v izvrtini matrice in stiskajo granule v tablete.
Spodnja odmična proga - med polnjenjem vodi spodnji udarni mehanizem, tako da je odprtina matrice prepolna, kar omogoča natančno nastavitev.
Cam track - vodi gibanje zgornjega in spodnjega udarnega mehanizma.
Nadzor zapolnitve/kapacitete - ta nastavlja spodnjo sled izsekovalnika v zadnjem delu polne faze, da se zagotovi, da v matriki pred stiskanjem ostane ustrezna količina granul.
Valji za ponovno stiskanje - ta valj daje granulam začetno silo stiskanja, da se znebijo odvečnega zraka, ki je morda ujet v matriki.
Glavni stiskalni valj - ta valj uporabi končno silo stiskanja, ki je potrebna za oblikovanje tablet.
Izmetni valj -vodi spodnji udarni valj navzgor in tako olajša izmet tablet iz votline matrice po stiskanju.
Odvzemno rezilo - nameščeno je pred ohišjem podajalnika in usmerja tableto po žlebu za odvajanje.
Izpustni žleb - Skozi ta žleb gre tableta, ki jo odkloni vzletno rezilo, in se pobere.
Razvrstitev rotacijske stiskalnice za tablete.
Rotacijsko stiskalnico za tablete je mogoče razvrstiti na več načinov, vendar je najpomembnejša razvrstitev odvisna od vrste orodja, s katerim se stroj uporablja. Komplet orodja sestavljajo matrica in z njo povezani udarci. V osnovi obstajata dve vrsti orodij:1) tip "B"
2) tip "D"
Zgornja vrsta konfiguracije predstavlja večino konfiguracij orodij, ki se danes uporabljajo.
Tip "B"
Konfiguracija tipa "B" ima običajen premer cilindra za luknjanje 0,750 palca. (19 mm). Tip "B" se lahko uporablja z dvema vrstama matric oziroma lahko rečemo, da ima dve različni velikosti matric:Tip "B" ima matrico s premerom 1,1875 palca. (30,16 mm), ki so primerne za vse velikosti tablet do največje velikosti za izsekovalnike tipa "B".
Manjša matrica "BB" (mala matrica "B") s premerom 0,945 palca. (24 mm). Ta vrsta matrice je primerna za tablete s premerom do 9 mm oziroma največ 11 mm.
Tip "D"
Ta vrsta matrice ima večji nazivni premer valja, ki znaša 1 palec. (25,4 mm) in premer matrice 1,500 palca. (38,10 mm) in je zato primeren za tablete z največjim premerom ali največjo dolžino 25,4 mm.Stroji za izdelavo tablet so zasnovani za uporabo z orodjem "B" ali "D", vendar ne z obema. Sila stiskanja, ki jo je mogoče doseči v stroju, je odvisna od vrste uporabljenega orodja. Stroji, ki so zasnovani za orodje tipa "B", dosežejo največjo tlačno silo 6,5 tone, stroji, ki uporabljajo konfiguracijo tipa "D", pa dosežejo tlačno silo 10 ton.
Obstajajo tudi nekateri posebni stroji, ki so zasnovani tako, da lahko delujejo z večjimi stiskalnimi silami. Največja sila, ki jo je mogoče uporabiti pri določeni velikosti in obliki tablete, je odvisna od velikosti luknjalne konice ali največje sile, za katero je stroj zasnovan.
Posamezni proizvajalci stiskalnic za tablete si prizadevajo doseči večjo proizvodnjo z;
povečanjem števila učinkovitih udarcev.
povečanjem števila postaj.
povečanjem števila stiskalnih točk.
povečanjem hitrosti stiskanja.
Vsak od navedenih pristopov ima svoje prednosti in omejitve.
Prednosti rotacijske stiskalnice za tablete (stiskalnica za tablete z več postajami).
Z minimalno količino dela je mogoče doseči visoko produktivnost in hkrati prihraniti denar.Rotacijska stiskalnica ima zmogljivost med 9000 in 234 000 tabličnih računalnikov na uro, s čimer prihrani čas in zadosti visokemu povpraševanju po obliki tablet.
Vdolbino, napolnjeno s prahom, je mogoče samodejno upravljati s premičnim podajalnikom.
Rotacijska stiskalnica zmanjšuje izgubo dragocene formulacije v nespecifičnih tabletah.
Stroj omogoča neodvisen nadzor teže in trdote.
Pravilno naročanje, pregledovanje, ravnanje in vzdrževanje orodja za stiskanje je najpomembnejše za izdelavo prave kakovosti in količine tablet. Uporaba orodij za stiskanje, ki ne ustrezajo specifikacijam, lahko vpliva na kakovost tablet, učinkovitost stiskanja in hitrost proizvodnje tablet. Neustrezna orodja za stiskanje lahko tudi skrajšajo življenjsko dobo izsekovalnika, zmanjšajo produktivnost stiskalnice za tablete ter povzročijo resne poškodbe orodja za stiskanje in strupov.
Kakovost orodja za stiskanje je veliko pomembnejša od njegove cene. Neustrezna stiskalna orodja lahko povzročijo ogromno izgubo izdelkov, manjšo produktivnost, stroške predelave in/ali predelavo tablet slabe kakovosti.
Zelo pomembno je, da v podjetju določite osebo ali enoto, ki je odgovorna za ravnanje s stiskalnico, njeno vzdrževanje in servisiranje, vodenje dokumentacije (matične datoteke) ter izdelavo kopij risb tablet in stiskalnice. Takšna oseba ali osebe morajo biti vestne, prilagodljive in, kar je najpomembneje, dobro usposobljene za ravnanje s stiskalnico. Osebje z osnovnim znanjem mehanike je idealno za takšno delo; vendar inženirsko znanje ni pogoj.
Kakovost orodja za stiskanje je veliko pomembnejša od njegove cene. Neustrezna stiskalna orodja lahko povzročijo ogromno izgubo izdelkov, manjšo produktivnost, stroške predelave in/ali predelavo tablet slabe kakovosti.
Zelo pomembno je, da v podjetju določite osebo ali enoto, ki je odgovorna za ravnanje s stiskalnico, njeno vzdrževanje in servisiranje, vodenje dokumentacije (matične datoteke) ter izdelavo kopij risb tablet in stiskalnice. Takšna oseba ali osebe morajo biti vestne, prilagodljive in, kar je najpomembneje, dobro usposobljene za ravnanje s stiskalnico. Osebje z osnovnim znanjem mehanike je idealno za takšno delo; vendar inženirsko znanje ni pogoj.
Last edited by a moderator:
