"Varen" fentanil

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


Z današnjimi analgetiki lahko zdravimo praktično vse vrste bolečin, od običajne bolečine v zobu do neznosnih občutkov, ki spremljajo raka. Danes ni več vprašanje, kako se znebiti bolečine, temveč koliko sta bolnik in predpisovalec pripravljena zanjo plačati. Močnejše kot je zdravilo, nevarnejši so stranski učinki.

Povedal vam bom, kako nameravajo farmakologi končati opioidno krizo z "ukrotitvijo" nevarnih analgetikov in ali se je mogoče bolečine znebiti brez uporabe zdravil.

Zakaj potrebujemo nova zdravila proti bolečinam?
Za večino ljudi je neposredno poznavanje analgetikov omejeno na zdravila brez recepta, kot so tablete proti glavobolu. Ne bi vsi skrbno izbirali takšnih zdravil: včasih si zdravila proti bolečinam izposodimo od znancev ali v lekarni prosimo za "nekaj za glavo", pa sredstva vseeno delujejo. Zakaj bi torej vlagali ogromne vsote v razvoj vedno novih zdravil proti bolečinam?

Eden od razlogov, zakaj ves svet govori o potrebi po novih analgetikih, je ameriška opioidna kriza. Ta je začela dobivati zagon v devetdesetih letih prejšnjega stoletja, zdaj pa je dosegla razsežnosti "izrednih razmer, s katerimi se država še nikoli ni soočila" (kot je razmere leta 2017 opisal Donald Trump
).
8aZSWfQgLX

Zaradi prevelikih odmerkov vsako leto umre več deset tisoč Američanov: po ocenah Nacionalnega centra za zdravstveno statistiko so droge leta 2016 povzročile smrt skoraj 64 000 državljanov ZDA, leta 2017 je bilo njihovih žrtev vsaj 70 000 prebivalcev, leta 2021 pa se je ta številka strmo povečala na 106 000 državljanov ZDA. V tem trenutku je po zadnjih statističnih podatkih za nekaj mesecev leta 2023 število smrtnih primerov zaradi prevelikega odmerka že približno 60.000 (do konca leta je še 6 mesecev), številka pa hitro narašča).

Znanstveniki z univerze v Pittsburghu so nedavno ugotovili, da število smrtnih primerov zaradi prevelikega odmerka v Združenih državah
eksponentno narašča: število smrtnih primerov se podvoji približno vsakih devet let. Kot so znanstveniki pričakovali, sobile najnevarnejše snovi različni opioidi.

Sintetični opioidi, z izjemo metadona, so bili na vrhu seznama ubijalskih drog. Heroin je bil po številu smrtnih žrtev na drugem mestu.Tretje mesto so zasedli opioidi na recept - to so zdravila proti bolečinam, ki se uporabljajo v medicini.

Ta zdravila imajo številne stranske učinke, med katerimi so najnevarnejši težave z dihanjem, ki so najpogosteje vzrok smrti.

Številni strokovnjaki menijo, da se v Združenih državah takšna zdravila pogosto predpisujejo v primerih, ko bi bilo mogoče shajati brez zdravila na recept. Vendar zdravnikov, ki sprejemajo te odločitve, ne moremo obtožiti neprofesionalnosti - včasih preprosto nimajo druge izbire.

Številni splošni zavarovalni načrti omogočajo, da se določene vrste bolečin zdravijo samo s tabletami, čeprav bi bile za določenega bolnika učinkovitejše druge metode, na primer fizioterapija. Če si bolnik ne more privoščiti plačila postopkov ali dolgo čaka na odobritev zavarovalnice, mora zdravnik izbrati manjše zlo: recept za analgetike
.
MJ6WOvwHFQ

Drugi razlog je oglaševanje "resnih" zdravil na televiziji: ZDA ostajajo ena redkih držav na svetu, kjer je to dovoljeno. Kakor koli že, opioidna kriza je realnost in nove rešitve problema so potrebne "že včeraj".

V drugih državah po svetu imajo z zdravili proti bolečinam nasprotne težave. Tako pridobivanje kot predpisovanje ustreznih zdravil je zelo težavno: postopek zahteva veliko dokumentacije, zdravniki pa se pogosto bojijo kazenske odgovornosti že zaradi manjših napak pri ravnanju z opioidnimi analgetiki - na primer zaradi nenamerne izgube ampule zdravila.

Telo proti bolečini: opioidni receptorji
Kako delujejo opioidni analgetiki? Za začetek se spomnimo, da ima naše telo lastne dobro uveljavljene mehanizme za spopadanje z bolečino - imenujemo jih antinociceptivni sistem.

Da bi se zaščitilo pred morebitnim bolečinskim šokom, telo izloča različne spojine, vključno z endogenimi opioidnimi peptidi: znanimi endorfini in manj znanimi enkefalini. Te snovi se vežejo na opioidne receptorje in sprožijo procese pre- in postsinaptične inhibicije ter "umirijo"živčna vlakna, ki prenašajo bolečinske signale.

Na iste receptorje delujejo tudi rastlinski ali sintetični opioidi. Analgetične lastnosti derivatov opijskega maka so bile znane že dolgo pred odkritjem endorfinov in enkefalinov: pravzaprav so receptorji, ki sodelujejo pri uravnavanju bolečine, zato dobili svoje ime.
PeACsaIQWH

Danes razlikujemo vsaj štiri vrste opioidnih receptorjev: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) in nociceptinski receptorji. Prve tri vrste so vključene v zaviranje bolečine. Različni opioidi se lahko vežejo na vse tipe, vendar so prav μ-opioidni receptorji najpogosteje v središču pozornosti farmakologov: na te receptorje na primer "zadene" morfin.

Žal pa receptorji tega sistema ne lajšajo telesu le neprijetnih občutkov - vključeni so v procese, ki povzročajo evforijo in telesno odvisnost od snovi.

Zdravila na osnovi opioidov so zelo učinkovita in lahko ukrotijo najhujše bolečine, vendar imajo visoko ceno, saj obstaja nevarnost zasvojenosti, zadušitve in drugih neželenih učinkov.

XuJCSGByz4


Kako "ukrotiti" zdravilo: Opioidi brez zasvojenosti: kako "ukrotiti" opioide?
Večina znanstvenikov se strinja, da so opioidi lahko zelo nevarni, vendar brez njih ne bo šlo, vsaj ne v naslednjih nekaj letih. Pri nekaterih bolnikih so bolečine tako neznosne, da druga sredstva preprosto ne delujejo.

Zato raziskovalci, ki se ukvarjajo z novimi analgetiki, najpogosteje poskušajo opioide "ukrotiti" na različne načine. Njihov cilj je odstraniti sestavine snovi, ki lahko povzročijo zasvojenost in druge neželene učinke, tako da ostanejo le analgetične sestavine.

Takšna zdravila, tako kot sodobni narkotični analgetiki, ciljajo na opioidne receptorje naših celic, najpogosteje tiste, ki spadajo v skupino μ. Ta vključuje tri podtipe receptorjev: eden zagotavlja lajšanje bolečine, drugi zavira dihanje, vpliva na krčenje sten prebavil ter povzroča evforijo in dolgoročno odvisnost; funkcija tretjega še vedno ni jasna.
BYuqCek7Sr


μ-opioidni receptorji, tako kot drugi, opravljajo svoje delo tako, da sodelujejo z beljakovinami G. Ti proteini sodelujejo pri prenosu signalov, ki vplivajo na hitrost in aktivnost različnih procesov v celici, in delujejo kot posrednik med receptorji na celični membrani in proteini, ki povzročijo končni celični odziv.

Leta 2016 je bil v reviji Nature objavljen opis novega nizkomolekularnega opioida, ki ne povzroča skoraj nobenih resnih stranskih učinkov. Ustvarjalci zdravila so izkoristili eno od značilnosti delovanja proteinov G: njihovo delovanje uravnavajo beljakovine, ki spadajo v majhno družino arestinov, zlasti β-arestini.

Prejšnje študije so pokazale, da so prav oni tisti, ki določajo, ali se bodo pokazali neželeni učinki receptorjev μ, vključno z depresijo dihanja, ki je najpogostejši vzrok smrti zaradi predoziranja.

II8ylpwnRX


Zato so znanstveniki iskali snov, ki bi lahko aktivirala signalno pot G-proteina, ne da bi "prebudila" budne β-arestine. Lažje bi bilo najti Pepelko v kristalnem čeveljcu: za vlogo novega protibolečinskega zdravila so preizkusili več kot tri milijone molekul - potrebovali smo tisto, ki bi lahko najbolj učinkovito sodelovala s tridimenzionalno strukturo receptorja. Zmagala je molekula PZM21; maksimalno je aktivirala pot G-proteina in minimalno pot, povezano z β-arrestini.

Snov so izpopolnili in jo preizkusili na miših. Ne samo, da je PZM21 deloval dlje od enakovrednega odmerka morfija: glodavci se zaradi njega niso zadušili in se niso želeli vrniti po drugi odmerek.

Ali bodo zdravniki kdaj lahko uporabljali analgetike na osnovi PZM21, še ni znano: spojina mora najprej opraviti vrsto kliničnih študij, ki bodo pokazale, ali je varna za ljudi.

YduLRESkON

Zdravila proti bolečinam, ki zavirajo odvisnost
Drugo vrsto analgetika, ki bi potencialno lahko nadomestila sodobne opioide , sopred kratkim uspešno preizkusili na makakih rezus. Spojina AT-121 deluje hkrati na dva opioidna receptorja, μ in nociceptinski receptor (NOP).

Potencialno zdravilo ima dvojni učinek: ne le lajša bolečino, temveč tudi slabi procese zasvojenosti.

NOP nadzoruje številne procese: skupaj z drugimi receptorji uravnava bolečino in tesnobo, sodeluje pri delovanju srca in ožilja ter ledvic in zagotavlja motorično aktivnost.

Poleg tega je povezan s sistemom nagrajevanja: te strukture živčnega sistema pomagajo krepiti vedenje, ki ga telo "šteje" za koristno zase. Pred nekaj leti so
znanstveniki odkrili, da ima lahkozaradi te lastnosti receptor NOP vlogo v mehanizmih, ki povzročajo kemično odvisnost od drog.

HB0bsUTL47


Spojino AT-121 so našli v knjižnici snovi, ki se lahko vežejo na NOP, nato pa so jo izpopolnili tako, da je učinkovito sodelovala tako z njim kot z receptorjem μ.

Testi na opicah so pokazali, da AT-121 ni ublažil bolečine nič slabše kot morfin, nova snov pa je v primerjavi z morfinom za dosego rezultata potrebovala desetkrat manj.Poleg tega novo zdravilo ni oviralo dihanja živali.

Pri makakih se ni razvila odvisnost: ko so lahko opice s pritiskom na gumb jemale zdravilo v poljubni količini, niso zlorabljale zdravila proti bolečinam. Poleg tega je novo zdravilo zmanjšalo stopnjo odvisnosti, ko so AT-121 dajali makakom, ki so že bili odvisni od polsintetičnega opioida oksikodona.

Nova spojina bi se lahko izkazala za obetavno novo zdravilo, če ji bo uspelo opraviti vrsto kliničnih preskusov.Znanstveniki bodo morali preveriti, ali zdravilo AT-121 ne škoduje telesnim strukturam, ki niso povezane z zaznavanjem bolečine.

Obenem ustvarjalci zdravila iščejo druge snovi, ki se lahko vežejo na receptorje μ- in NOP: morda bo med njimi še učinkovitejše protibolečinsko zdravilo.

8Vc4fnwWka


Točno na cilju: lokalna anestezija
Še en način za večjo varnost opioidov je, da delujejo lokalno in čim manj vplivajo na zdrava telesna tkiva. Eno takšnih metod so leta 2017 razvili nemški znanstveniki. Njihovo zdravilo je namenjeno močni lokalni analgeziji pri operacijah ali poškodbah.

Znano je, da vneta tkiva ustvarjajo bolj kislo okolje kot zdrava tkiva. Ta sprememba v kislinsko-bazičnem ravnovesju - ali acidoza
- poveča aktivacijo opioidnih receptorjev, zaradi česar beljakovine G učinkoviteje prenašajo signale v celico.

Acidoza pomaga tudi pri protonizaciji opioidov - to je pri vezavi "donorskih
" protonov na snov: ta proces omogoča, da se zdravila bolje vežejo na receptorje.

Nemški raziskovalci so se odločili ustvariti opioid, ki bi deloval le na receptorje, ki se nahajajo v kislih vnetih območjih.
KYSuIlah2d

S tem pristopom se bodo izognili številnim stranskim učinkom. Na primer, preprečil bo, da bi zdravilo vplivalo na receptorje celic prebavil, in zaščitil bolnike pred zaprtjem, ki je pogosta posledica jemanja opioidnih analgetikov.

Novo zdravilo so dobili z modifikacijo fentanila, priljubljenega sintetičnega opioidnega zdravila proti bolečinam. Nekatere vodikove atome so zamenjali s fluorom, ki "privlači"protone.

Spojino, imenovano NFEPP, so testirali na laboratorijskih podganah z različnimi poškodbami ter akutnimi in kroničnimi vnetji. Zdravilo je delovalo enako učinkovito kot običajni fentanil, vendar je imelo veliko manj stranskih učinkov.

Podgane, ki so imele neomejen dostop do zdravila NFEPP , niso bile zasvojene s sredstvi proti bolečinam in niso trpele zaradi dušenja ali zaprtja. Dodatni poskusi so pokazali, da je novo zdravilo zares aktivno le v poškodovanih tkivih in ne vpliva na zdrava tkiva.

Vsa opisana zdravila se zdaj preizkušajo na živalih, še nekaj časa pa bo trajalo, preden jih bodo preizkusili na ljudeh. Nova zdravila proti bolečinam je treba testirati po različnih parametrih, da bodo ta zdravila dejansko koristila in ne povzročala novih težav.
MndgQ6s2aS

Prevara možganov: alternativne metode
Drug pristop, ki ga raziskovalci predlagajo za reševanje opioidne krize, je v nekaterih primerih popolna odprava zdravil.

Bolnikom ni treba prenašati neprijetnih občutkov: avtorji takšnih metod poskušajo zmanjšati subjektivni občutek bolečine tako, da osebo odvrnejo od nje. Naj se zdi še tako nenavadno, te metode delujejo. Ne morejo ublažiti neznosnih "rakavih" bolečin, lahko pa olajšajo življenje na primer kirurškim bolnikom.


Nepričakovan, a prijeten način okrevanja po operaciji je glasba.


Metaanaliza več kot 80 študij je pokazala, da glasbena terapija pred posegom zmanjša subjektivno oceno jakosti bolečine, ki se pojavi po posegu. Na ta način delujejo tako koncerti v živo na bolnišničnih oddelkih kot posnetki priljubljenih pesmi.

Bolniki so svoje bolečine ocenjevali na vizualni analogni lestvici: svoje občutke so morali na desetcentimetrski črti umestiti med "sploh ne boli" in "največjo neznosno bolečino". Tisti, ki so pred, med ali po operaciji poslušali glasbo, so se v povprečju za en centimeter približali točki brez bolečin
.

CUs9RPco6Y


Znanstveniki menijo, da gre za sposobnost glasbe, da človeka pomiri in zmanjša tesnobo.

Druga "zabavna " metoda analgezije brez zdravil je uporaba virtualne resničnosti. Študije kažejo, da potopitev v svet navidezne resničnosti deluje enako dobro kot tradicionalna zdravila tudi pri akutni bolečini. Že konec devetdesetih let prejšnjega stoletja so virtualno resničnost začeli uporabljati pri zdravljenju opeklin.


Posebej zasnovane igre in ogledi VR pomagajo bolnikom prenašati izjemno nelagodje, medtem ko specialist zdravi rano ali izvaja fizikalno terapijo
.

YtXW7aGmqx


Ena najbolj znanih iger VR, ustvarjenih za bolnike z opeklinami, je upravičila svoje ime :Snow World. Igralec potuje po naslikanih zasneženih pokrajinah in z lahkimi gibi glave meče virtualne snežne kepe v pingvine, snežake in mamute.

Tehnika se uporablja že več kot 20 let, bolniki pa so opazili, da se jim med posegom v kombinaciji z igro bolečina zdi manj huda.

Druga igra VR pomaga ljudem s kroničnimi bolečinami.
Zaplet aplikacije "Cool!" jezelo podoben igri Snow World: med hojo po virtualnem parku z veliko motečimi podrobnostmi morate v cilj metati svetlikajoče se milne mehurčke.

Študija iz leta 2016 je pokazala, da je igra lahko zmanjšala simptome kronične bolečine pri vseh tridesetih udeležencih poskusa.

UoNwlsTMez


Seveda nobena od novih metod lajšanja bolečine ne bo panaceja: zdravilo morda ne bo uspešno prestalo kliničnih raziskav, metoda brez zdravil pa bo za nekatere bolnike povsem neuporabna.

Se vam zdi brezupno? Nikakor ne.

Prav ta nepredvidljivost poskusnih analgetikov sili znanstvenike, da iščejo vedno nova sredstva - kar pomeni, da vedno več ljudi, ki trpijo zaradi bolečin, dobi upanje, da bodo našli primerno zdravilo.
 
Top