Da bi se znebil bolečine, ima sodobni človek na voljo obsežno izbiro zdravil. Zagotovo se vam še nikoli ni porodila misel, da bi za lajšanje glavobola uporabili morfij. Vendar obstajajo kategorije bolnikov, za katere opioidni analgetiki, čeprav povzročajo številne neželene učinke, niso le izbrana zdravila, temveč življenjska nuja. O tem, kaj so znanstveniki naredili za te bolnike, ko so na molekularni ravni spremenili zgodovinsko podlago opioidov, pišemo v tem članku.
Lepo ali strašno?
Mednarodno združenje za preučevanje bolečine (IASP) opredeljuje bolečino kot "neprijetno čutno in čustveno doživetje, povezano z dejansko ali potencialno poškodbo tkiva ali opisano v smislu takšne poškodbe. Ne glede na jakost bolečine je vedno potreben odziv, in sicer čim prej, tem bolje. Toda bolečina je kronična, neznosna, kot pri bolnikih z rakom, se ne odziva na dajanje "standardnih" nenarkotičnih analgetikov ali zdravil iz "pozabljene omarice". Takšni bolniki so prisiljeni jemati zdravila z močnejšim analgetičnim učinkom, najpogosteje opioide.
Zdravila, ki zmanjšujejo ali ustavljajo bolečino, imenujemo analgetiki.
Sodobna klasifikacija analgetikov jih deli v štiri glavne skupine.
Mednarodno združenje za preučevanje bolečine (IASP) opredeljuje bolečino kot "neprijetno čutno in čustveno doživetje, povezano z dejansko ali potencialno poškodbo tkiva ali opisano v smislu takšne poškodbe. Ne glede na jakost bolečine je vedno potreben odziv, in sicer čim prej, tem bolje. Toda bolečina je kronična, neznosna, kot pri bolnikih z rakom, se ne odziva na dajanje "standardnih" nenarkotičnih analgetikov ali zdravil iz "pozabljene omarice". Takšni bolniki so prisiljeni jemati zdravila z močnejšim analgetičnim učinkom, najpogosteje opioide.
Zdravila, ki zmanjšujejo ali ustavljajo bolečino, imenujemo analgetiki.
Sodobna klasifikacija analgetikov jih deli v štiri glavne skupine.
- narkotični (opioidni) analgetiki.
- nenarkotični (neopioidni) analgetiki.
- analgetiki z mešanim delovanjem.
- zdravila iz drugih farmakoloških skupin z analgetičnim učinkom.
Vsakdo je že slišal kaj o opioidih, vendar ima večina ljudi verjetno asociacije na zlorabo teh snovi. Vendar nas ne zanimajo rekreativni učinki alkaloida Papaver somniferum, temveč njegova uporaba v medicini.
Verjetno vsakdo pozna "svetovno zvezdo" med skupino narkotičnih analgetikov. Spoznajte morfij. Za njegovega očeta lahko brez oklevanja štejemo farmacevta Friedricha Wilhelma Serturnerja, takrat mladeniča v dvajsetih letih. V laboratoriju svojega očeta, ki se je, kot je bilo takrat moderno, ukvarjal z alkimijo, je mladi Sertürner pridobil vsa znanja za svoje poznejše odkritje. Po očetovi smrti je začel eksperimentirati z različnimi snovmi v dvorni lekarni v Paderbornu. Ker je bil opij prekrit z avreolo skrivnosti, ga Sertürner seveda tudi ni prezrl.
Izolirani prašek je pogumno preizkušal na vseh psih, ki so tekli mimo lekarne. Psov to ni motilo in po priboljšku s kančkom čarobnega praška so zaspali v globokem spancu, ne da bi občutili Sertürnerjeve ščepce. Mladi znanstvenik je takoj spoznal, da bi snov s takšnimi lastnostmi lahko postala zelo pomembna za človeštvo. Ko je Serturner opravil vrsto poskusov na sebi, jo je poimenoval po grškem bogu spanja morfinu. To se je zgodilo leta 1804. Poznejša zgodovina vam je znana. Od stoletij uporabe in navdušenja do zakonodaje za omejevanje uporabe opioidov in nastanka črnih trgov.
Verjetno vsakdo pozna "svetovno zvezdo" med skupino narkotičnih analgetikov. Spoznajte morfij. Za njegovega očeta lahko brez oklevanja štejemo farmacevta Friedricha Wilhelma Serturnerja, takrat mladeniča v dvajsetih letih. V laboratoriju svojega očeta, ki se je, kot je bilo takrat moderno, ukvarjal z alkimijo, je mladi Sertürner pridobil vsa znanja za svoje poznejše odkritje. Po očetovi smrti je začel eksperimentirati z različnimi snovmi v dvorni lekarni v Paderbornu. Ker je bil opij prekrit z avreolo skrivnosti, ga Sertürner seveda tudi ni prezrl.
Izolirani prašek je pogumno preizkušal na vseh psih, ki so tekli mimo lekarne. Psov to ni motilo in po priboljšku s kančkom čarobnega praška so zaspali v globokem spancu, ne da bi občutili Sertürnerjeve ščepce. Mladi znanstvenik je takoj spoznal, da bi snov s takšnimi lastnostmi lahko postala zelo pomembna za človeštvo. Ko je Serturner opravil vrsto poskusov na sebi, jo je poimenoval po grškem bogu spanja morfinu. To se je zgodilo leta 1804. Poznejša zgodovina vam je znana. Od stoletij uporabe in navdušenja do zakonodaje za omejevanje uporabe opioidov in nastanka črnih trgov.
Palica, nabrušena na obeh koncih: pozitivni in negativni učinki opioidov
Mehanizem delovanja opioidov najlažje razumemo, če vemo, da je opioid substrat, ki vzburja določene receptorje. Sodobna farmakologija razlikuje pet vrst opioidnih receptorjev, med katerimi so najbolj raziskani μ, δ, κ. Vsi opioidi različno močno vplivajo na različne vrste opioidnih receptorjev, vendar so za vsako vrsto opioidnih receptorjev najbolj značilni agonisti in antagonisti.
Učinki, ki se uresničujejo prek teh receptorjev, so številni, vsi so zelo zanimivi in vplivajo na človeka, če ne na ravni organizma, pa zagotovo na ravni več organov (začenši s CNS in končajoč z urinskim sistemom). Izrazito delovanje opija se kaže bolj prek učinka na receptorje μ.
Receptorji μ se delijo na podtipe. Skupaj so trije, z vplivom na določen podtip pa se uresničujejo različni učinki. Izpostavitev liganda receptorju μ1 bo povzročila analgetični učinek. Hkratise prek tega podtipa receptorjev razvije telesna toleranca na opijske droge.
Mehanizem delovanja opioidov najlažje razumemo, če vemo, da je opioid substrat, ki vzburja določene receptorje. Sodobna farmakologija razlikuje pet vrst opioidnih receptorjev, med katerimi so najbolj raziskani μ, δ, κ. Vsi opioidi različno močno vplivajo na različne vrste opioidnih receptorjev, vendar so za vsako vrsto opioidnih receptorjev najbolj značilni agonisti in antagonisti.
Učinki, ki se uresničujejo prek teh receptorjev, so številni, vsi so zelo zanimivi in vplivajo na človeka, če ne na ravni organizma, pa zagotovo na ravni več organov (začenši s CNS in končajoč z urinskim sistemom). Izrazito delovanje opija se kaže bolj prek učinka na receptorje μ.
Receptorji μ se delijo na podtipe. Skupaj so trije, z vplivom na določen podtip pa se uresničujejo različni učinki. Izpostavitev liganda receptorju μ1 bo povzročila analgetični učinek. Hkratise prek tega podtipa receptorjev razvije telesna toleranca na opijske droge.
Pri interakciji liganda s podtipom receptorja μ2 se pojavijo naslednji neželeni učinki: depresija dihanja do apneje, zmanjšana peristaltika v prebavilih ter telesna in duševna odvisnost. Poleg tega se lahko pojavijo učinki, kot so zaviranje kardiovaskularnega centra v podaljšani hrbtenici, oligo- ali anurija, slabost, bruhanje, zaprtje in številni drugi zelo nezaželeni učinki. Funkcija receptorja μ3 še vedno ni znana.
Glavni učinek, ki nas zanima - analgetični -, se uresničuje z zaviranjem aktivnosti struktur osrednjega živčnega sistema. Te strukture so na različnih ravneh in opravljajo nadzorno (omejevalno) funkcijo v odnosu do bolečih dražljajev. Razdelimojih lahko na 3 ravni.
Glavni učinek, ki nas zanima - analgetični -, se uresničuje z zaviranjem aktivnosti struktur osrednjega živčnega sistema. Te strukture so na različnih ravneh in opravljajo nadzorno (omejevalno) funkcijo v odnosu do bolečih dražljajev. Razdelimojih lahko na 3 ravni.
- Podkortikalne strukture-perikonduktalna siva snov, retikularna formacija, suturalna jedra.
- hipotalamus.
- skorja velikih hemisfer.
Analgetični učinek se uresničuje tudi z zmanjšanjem vzburjenosti čustvenih in vegetativnih centrov hipotalamusa, limbičnega sistema in skorje velikih hemisfer, kar vodi v zmanjšanje negativnega čustvenega in duševnega vrednotenja bolečine.
Endogeni opioidi
Kar zadeva analgetični učinek, so opioidi odlični in so presegli številne! Vedno je zanimivo odkriti skrivnosti tistih, ki so v nečem odlični. Skrivnost opioidov pa je bila odkrita konec prejšnjega stoletja. Najprej so bili odkriti receptorji v možganih, ki so se odzivali na učinke opiatov. Nato je sledil eden od izjemnih napredkov v nevroznanosti - odkritje nevronskega mehanizma delovanja opiatov. Te študije so pripeljale do odkritja razreda kemikalij možganskega izvora, imenovanih enkefalini, in pozneje do odkritja endorfinov. Vse to so endogene snovi, podobne morfinu (endogeni opioidi).
Endorfini imajo precej dolgo pot nastanka: vse se začne s proopiomelanokortinom (POMC), ki nastaja v sprednjem in vmesnem delu hipofize ter v nekaterih drugih tkivih (črevesje, posteljica). Po čarobnih pretvorbah POMC v adrenokortikotropni hormon (ACTH) in β-lipotropin iz teh predhodnikov v različnih celicah nastane drugačen nabor peptidov, vključno z endorfini.
Predstavljajte si to! Vsak od nas ima svoj odličen obrambni sistem proti vsaki bolečini, vsaki izkušnji, vsakemu negativnemu pojavu. Navsezadnje se endogeni opioidi tako kot eksogeni opioidi vežejo na opioidne receptorje in uresničijo učinek lajšanja bolečine. Vendar pa to ne deluje tako.
Po odkritju endorfinov so res poskušali pridobiti njihove sintetične analoge, saj je bilo zdaj jasno, da opioidi niso tako hudobni, temveč, kot je pri farmacevtskih izdelkih običajno, dvorezen meč.
Takšne spojine naj bi bile močna protibolečinska sredstva, brez neželenih učinkov, povezanih z uporabo narkotikov: navsezadnje so izdelek človeškega telesa. Žal iskanje ni bilo uspešno. Analgetični učinek pridobljenih snovi je bil šibkejši od učinka morfija. In če so znanstveniki poskušali doseči učinek, ki bi bil pri lajšanju bolečin primerljiv z eksogenimi opiati, so posledično dobili resne stranske učinke.
Kar zadeva analgetični učinek, so opioidi odlični in so presegli številne! Vedno je zanimivo odkriti skrivnosti tistih, ki so v nečem odlični. Skrivnost opioidov pa je bila odkrita konec prejšnjega stoletja. Najprej so bili odkriti receptorji v možganih, ki so se odzivali na učinke opiatov. Nato je sledil eden od izjemnih napredkov v nevroznanosti - odkritje nevronskega mehanizma delovanja opiatov. Te študije so pripeljale do odkritja razreda kemikalij možganskega izvora, imenovanih enkefalini, in pozneje do odkritja endorfinov. Vse to so endogene snovi, podobne morfinu (endogeni opioidi).
Endorfini imajo precej dolgo pot nastanka: vse se začne s proopiomelanokortinom (POMC), ki nastaja v sprednjem in vmesnem delu hipofize ter v nekaterih drugih tkivih (črevesje, posteljica). Po čarobnih pretvorbah POMC v adrenokortikotropni hormon (ACTH) in β-lipotropin iz teh predhodnikov v različnih celicah nastane drugačen nabor peptidov, vključno z endorfini.
Predstavljajte si to! Vsak od nas ima svoj odličen obrambni sistem proti vsaki bolečini, vsaki izkušnji, vsakemu negativnemu pojavu. Navsezadnje se endogeni opioidi tako kot eksogeni opioidi vežejo na opioidne receptorje in uresničijo učinek lajšanja bolečine. Vendar pa to ne deluje tako.
Po odkritju endorfinov so res poskušali pridobiti njihove sintetične analoge, saj je bilo zdaj jasno, da opioidi niso tako hudobni, temveč, kot je pri farmacevtskih izdelkih običajno, dvorezen meč.
Takšne spojine naj bi bile močna protibolečinska sredstva, brez neželenih učinkov, povezanih z uporabo narkotikov: navsezadnje so izdelek človeškega telesa. Žal iskanje ni bilo uspešno. Analgetični učinek pridobljenih snovi je bil šibkejši od učinka morfija. In če so znanstveniki poskušali doseči učinek, ki bi bil pri lajšanju bolečin primerljiv z eksogenimi opiati, so posledično dobili resne stranske učinke.
Zakaj se je to dogajalo? Ne pozabimo, da ima naše telo sistem homeostaze. Vsi se spomnimo, kaj je to sistem iz šole. Lahko celo refren: sposobnost telesa, da vzdržuje stalnost notranjega okolja. V normalnem fiziološkem stanju torej obstaja ravnovesje med sintezo, sproščanjem, vezavo na receptorje in ponovnim privzemom nevrotransmiterja, kar povzroči občutek notranjega ugodja. Pomembno je, da telo samo ne proizvaja prevelikih količin endogenih opioidov, saj to lahko povzroči številne že omenjene neželene učinke (zasvojenost, depresija dihanja do apneje, slabost, zaprtje ...).
Na ta način se v človeškem telesu izvaja ena od vrst homeostaze - tako imenovano stanje "opioidne zadostnosti". Če v telo od zunaj vstopi snov, ki se lahko veže na opioidni receptor, se to stanje poruši.
Od česa je odvisen rezultat?
Največja koncentracija receptorjev μ je v kaudatnem jedru. V visokih koncentracijah so ti receptorji prisotni v skorji, talamusu in hipotalamusu. V zmernih količinah jih najdemo tudi v perinealni sivini, telesu želodca, dvanajstniku, ileumu in v manjših količinah drugje.
Ti receptorji (GPCR) se nahajajo na celični membrani in preko G-proteina sodelujejo z membranskim encimom. Beljakovina G je univerzalni posrednik pri prenosu signalov z receptorja na celične membranske encime, ki katalizirajo nastanek sekundarnih posrednikov hormonskega signala. Ko opioid doseže receptor, se aktivira protein G, ki spremeni svojo konformacijo in aktivno sodeluje z membranskim encimom. Posledica tega je sprememba hitrosti in aktivnosti celičnih procesov.
Na ta način se v človeškem telesu izvaja ena od vrst homeostaze - tako imenovano stanje "opioidne zadostnosti". Če v telo od zunaj vstopi snov, ki se lahko veže na opioidni receptor, se to stanje poruši.
Od česa je odvisen rezultat?
Največja koncentracija receptorjev μ je v kaudatnem jedru. V visokih koncentracijah so ti receptorji prisotni v skorji, talamusu in hipotalamusu. V zmernih količinah jih najdemo tudi v perinealni sivini, telesu želodca, dvanajstniku, ileumu in v manjših količinah drugje.
Ti receptorji (GPCR) se nahajajo na celični membrani in preko G-proteina sodelujejo z membranskim encimom. Beljakovina G je univerzalni posrednik pri prenosu signalov z receptorja na celične membranske encime, ki katalizirajo nastanek sekundarnih posrednikov hormonskega signala. Ko opioid doseže receptor, se aktivira protein G, ki spremeni svojo konformacijo in aktivno sodeluje z membranskim encimom. Posledica tega je sprememba hitrosti in aktivnosti celičnih procesov.
Interakcija opioida z μ-receptorjem povzroči konformacijske spremembe ne le v proteinu G, temveč tudi sam receptor spremeni v substrat za proteinsko kinazo. Z ligandom aktiviran receptor se fosforilira s serinskimi ali treoninskimi ostanki. Na aktiviran in fosforiliran receptor se vežejo β-arestini. Tega potrebujemo!
Prav β-arrestini so tisti, ki "odločajo", ali se bo pojavil neželeni učinek jemanja opioidne snovi. Dokaz za zgoraj navedeno so bile študije na miših.
Ugotovili so, da če bi morfin dajali mišim, prikrajšanim za receptorje μ, te ne bi imele niti analgetičnega učinka niti stranskih učinkov, zlasti zaviranja dihalnega centra. Znanstveniki se pri tem niso ustavili in so raziskali, kaj bi se zgodilo pri miših brez β-arrestina 1 in 2. Ugotovili so, da se je ob injiciranju morfija pri takih miših pojavil analgetični učinek, ki je bil močnejši in daljši kot pri miših z β-arrestinom 1 in 2.
Toda, kar je izjemno, ni bilo depresije dihanja, zaprtja ali drugih negativnih pojavov. Sklep je bil očiten. Treba je nadaljevati delo v smeri raziskav β-arrestinov.
V družino proteinov arestinov spadajo štiri beljakovine. Arrestina 1 in 4 se izražata v paličicah oziroma čepkih mrežnice. Arrestina 2 in 3 (znana tudi kot β-arrestina 1 in 2) sta prisotna v vseh tkivih.
Nadzorujejo aktivnost receptorjev, povezanih s proteini G, na treh ravneh.
Prav β-arrestini so tisti, ki "odločajo", ali se bo pojavil neželeni učinek jemanja opioidne snovi. Dokaz za zgoraj navedeno so bile študije na miših.
Ugotovili so, da če bi morfin dajali mišim, prikrajšanim za receptorje μ, te ne bi imele niti analgetičnega učinka niti stranskih učinkov, zlasti zaviranja dihalnega centra. Znanstveniki se pri tem niso ustavili in so raziskali, kaj bi se zgodilo pri miših brez β-arrestina 1 in 2. Ugotovili so, da se je ob injiciranju morfija pri takih miših pojavil analgetični učinek, ki je bil močnejši in daljši kot pri miših z β-arrestinom 1 in 2.
Toda, kar je izjemno, ni bilo depresije dihanja, zaprtja ali drugih negativnih pojavov. Sklep je bil očiten. Treba je nadaljevati delo v smeri raziskav β-arrestinov.
V družino proteinov arestinov spadajo štiri beljakovine. Arrestina 1 in 4 se izražata v paličicah oziroma čepkih mrežnice. Arrestina 2 in 3 (znana tudi kot β-arrestina 1 in 2) sta prisotna v vseh tkivih.
Nadzorujejo aktivnost receptorjev, povezanih s proteini G, na treh ravneh.
- utišanje - ločitev receptorja od njegovega G-proteina.
- Internalizacija - odstranitev receptorja iz citoplazemske membrane, njegova ponovna vključitev v membrano in/ali razgradnja.
- Prevajanje signalov - aktivacija ali inhibicija znotrajceličnih signalnih poti, ki so neodvisne od proteinov G.
Nadzorne sposobnosti β-arestina zagotavljajo od klatrina odvisno endocitozo, tj. vstop fragmentov citoplazemske membrane skupaj z vso njihovo vsebino v celico kot veziklov, ki jih na zunanji strani pokriva polimerizirana klatrinska mreža.
Katrin je beljakovina s sposobnostjo oblikovanja struktur z urejeno mrežo, imenujemo jih tudi klatrati. Oblikovani vezikel z receptorjem v notranjosti je podvržen endocitozi, nadaljnji potek dogodkov pa se lahko odvija na različne načine.
Začetek podrobnega preučevanja opioidov lahko zasledimo pri zgoraj navedenem Serturnerjevem odkritju leta 1804. Od takrat je bilo veliko pojasnjeno, vendar se o specifičnem molekularnem mehanizmu neželenih učinkov še vedno razpravlja.
Nekaj priznavajo vsi znanstveniki brez izjeme: od β-arrestina je odvisno, ali se bo pojavil negativni učinek v obliki depresije dihanja, zmanjšane peristaltike v prebavilih, telesne in duševne odvisnosti ter drugih učinkov ali ne.
Obstajajo tri glavne hipoteze o uresničevanju te odvisnosti. Pojavljale so se postopoma, vendar druga druge niso mogle nadomestiti in izključiti. Zato bomo poskušali razumeti vse tri hipoteze. Poudariti želimo, da hipoteze niso namenjene medsebojnemu izključevanju. Možno je, da imajo vsi mehanizmi svoje mesto, saj v človeškem organizmu povsod najdemo kompleksne procese.
Hipoteze, ki delujejo
Prva hipoteza (najmlajšega izvora) je najbolj smiselna in razumljiva. Trdi, da β-arestina 1 in 2 spodbujata znotrajcelične molekularne signale neodvisno od G-proteinov in z G-proteini povezanih nadaljnjih kaskad. β-arrestini lahko aktivirajo kaskado mitogen-protein kinaz.
Osnova te kaskade so MAP-kinaze, serin/treonin specifične proteinske kinaze, ki uravnavajo aktivnost celic (izražanje genov, mitozo, diferenciacijo, preživetje celic, apoptozo itd.) kot odgovor na zunajcelične dražljaje.
Ko se ligand-opioid poveže z receptorjem μ, se ta kompleks veže na β-arrestin. Hkrati se receptorski kompleks začne potapljati znotraj celice z nastankom endosoma. Nastali kompleks (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) se lahko nadalje veže na MAP-kinazo.
Katrin je beljakovina s sposobnostjo oblikovanja struktur z urejeno mrežo, imenujemo jih tudi klatrati. Oblikovani vezikel z receptorjem v notranjosti je podvržen endocitozi, nadaljnji potek dogodkov pa se lahko odvija na različne načine.
Začetek podrobnega preučevanja opioidov lahko zasledimo pri zgoraj navedenem Serturnerjevem odkritju leta 1804. Od takrat je bilo veliko pojasnjeno, vendar se o specifičnem molekularnem mehanizmu neželenih učinkov še vedno razpravlja.
Nekaj priznavajo vsi znanstveniki brez izjeme: od β-arrestina je odvisno, ali se bo pojavil negativni učinek v obliki depresije dihanja, zmanjšane peristaltike v prebavilih, telesne in duševne odvisnosti ter drugih učinkov ali ne.
Obstajajo tri glavne hipoteze o uresničevanju te odvisnosti. Pojavljale so se postopoma, vendar druga druge niso mogle nadomestiti in izključiti. Zato bomo poskušali razumeti vse tri hipoteze. Poudariti želimo, da hipoteze niso namenjene medsebojnemu izključevanju. Možno je, da imajo vsi mehanizmi svoje mesto, saj v človeškem organizmu povsod najdemo kompleksne procese.
Hipoteze, ki delujejo
Prva hipoteza (najmlajšega izvora) je najbolj smiselna in razumljiva. Trdi, da β-arestina 1 in 2 spodbujata znotrajcelične molekularne signale neodvisno od G-proteinov in z G-proteini povezanih nadaljnjih kaskad. β-arrestini lahko aktivirajo kaskado mitogen-protein kinaz.
Osnova te kaskade so MAP-kinaze, serin/treonin specifične proteinske kinaze, ki uravnavajo aktivnost celic (izražanje genov, mitozo, diferenciacijo, preživetje celic, apoptozo itd.) kot odgovor na zunajcelične dražljaje.
Ko se ligand-opioid poveže z receptorjem μ, se ta kompleks veže na β-arrestin. Hkrati se receptorski kompleks začne potapljati znotraj celice z nastankom endosoma. Nastali kompleks (GPCR + ligand-opioid + β-arrestin) se lahko nadalje veže na MAP-kinazo.
S tem sistemom je povezanih več signalnih poti, vendar je v tem primeru učinkovita le ena. Ta sistem je pot ERK (extracellular signal-regulated kinase), ki vključuje verigo aktivacij in interakcij proteinov ERK1/2 z drugimi kinazami, kar povzroči prehod signala v celično jedro. Tu potekajo procesi transkripcije in nadaljnjega izražanja ustreznih molekul, zaradi česar se lahko celica tako ali drugače odzove na zunanje dražljaje. Delovanje takšnega mehanizma ni povsem pojasnjeno.
Druga hipoteza je povezana z dejstvom, da β-arrestin različno deluje v različnih podtipih receptorjev μ (μ1 in μ2). Izpostavljenost liganda receptorju μ1 bo povzročila analgetični učinek, medtem ko bo interakcija liganda z receptorjem μ2 povzročila razvoj neželenih učinkov. Znanstvenikom se zdi logično, da se receptorji μ1 oziroma μ2 nahajajo v živčnem sistemu (npr. v periferni sivi snovi, retikularni formaciji), receptorji μ2 pa na območjih, na katerih povzročajo stranske učinke.
Na primer, depresija dihalnega centra je povezana z lokacijo receptorjev μ2 v dihalnem centru. Ta hipoteza trenutno velja za premalo zanesljivo in jo je treba raziskati. A še vedno jo avtorji člankov tudi leta 2016 omenjajo (čeprav ta hipoteza obstaja že več kot 30 let brez 100-odstotne dokazne podlage), zato še vedno verjamemo v njeno izvajanje v praksi.
Tretja hipoteza pravi, da β-arrestin deluje prek drugih receptorjev, tj. ne prek GPCR. Na primer na serotoninske receptorje 5-HT4, pri čemer vpliva na njihovo aktivnost v nevronih PBC (pre-Bötzingerjevega kompleksa). Ta kompleks razumemo kot skupek nevronov v ventrolateralnem predelu podaljšane medule. Skupaj so odgovorni za ustvarjanje ritma dihanja. Vskladu s tem vpliv na ta kompleks uresničuje učinek zaviranja dihanja.
Druga hipoteza je povezana z dejstvom, da β-arrestin različno deluje v različnih podtipih receptorjev μ (μ1 in μ2). Izpostavljenost liganda receptorju μ1 bo povzročila analgetični učinek, medtem ko bo interakcija liganda z receptorjem μ2 povzročila razvoj neželenih učinkov. Znanstvenikom se zdi logično, da se receptorji μ1 oziroma μ2 nahajajo v živčnem sistemu (npr. v periferni sivi snovi, retikularni formaciji), receptorji μ2 pa na območjih, na katerih povzročajo stranske učinke.
Na primer, depresija dihalnega centra je povezana z lokacijo receptorjev μ2 v dihalnem centru. Ta hipoteza trenutno velja za premalo zanesljivo in jo je treba raziskati. A še vedno jo avtorji člankov tudi leta 2016 omenjajo (čeprav ta hipoteza obstaja že več kot 30 let brez 100-odstotne dokazne podlage), zato še vedno verjamemo v njeno izvajanje v praksi.
Tretja hipoteza pravi, da β-arrestin deluje prek drugih receptorjev, tj. ne prek GPCR. Na primer na serotoninske receptorje 5-HT4, pri čemer vpliva na njihovo aktivnost v nevronih PBC (pre-Bötzingerjevega kompleksa). Ta kompleks razumemo kot skupek nevronov v ventrolateralnem predelu podaljšane medule. Skupaj so odgovorni za ustvarjanje ritma dihanja. Vskladu s tem vpliv na ta kompleks uresničuje učinek zaviranja dihanja.
Opravljene so bile študije, v katerih so znanstveniki dokazali, da je več kot polovica vseh receptorjev 5-HT4 v kompleksu PBC povezana z opiatnimi receptorji μ v istem kompleksu. Ti receptorji lahko po mehanizmu, ki ga znanstveniki še niso pojasnili, delujejo kot antagonisti. Ko se aktivira receptor μ, se antagonistično zavre delovanje receptorjev 5-HT4. Rezultat kaskade poznejših dogodkov je učinek zaviranja dihanja. Za preverjanje te hipoteze so bile izvedene študije z agonisti receptorjev 5-HT4. Njihov učinek na te receptorje je povzročil zmanjšanje z opioidi povzročene depresije dihanja. Zanimivo pa je, da se analgetični učinek ni izgubil.
Ta hipoteza pojasnjuje le mehanizem enega stranskega učinka. Hkrati je tako kot prejšnje hipoteze le hipoteza, ki še nima 100-odstotno zanesljivih dokazov. Pojasniti je treba, da znanstveniki ne obupajo in niso zadovoljni z nastalo situacijo.
Sedanji koncepti na primer trdijo, da delovanje ERK1/2 (obravnavano prej v prvi hipotezi) vodi do zaviranja tolerance na opioide v nevronih perikonveksne sive snovi.
Študije, kot so te, kažejo, da mehanizem delovanja opioidov ni enostranski. Vsaka kaskada signalov, molekularnih poti in možnosti molekularnih interakcij je pomembna in nosi informacije, ki nam bodo skupaj omogočile popolno razumevanje problema. Če poznamo bistvo problema, ga lahko rešimo.
Ali obstaja rešitev?
Opioidni analgetiki delujejo tako, da se pri bolniku, ki jih je prisiljen jemati, hitro razvijejo neželeni učinki. To sproža vprašanja o ustreznosti in zakonitosti uporabe opioidov, kar drastično zmanjšuje njihovo dostopnost bolnikom.
Upamo, da bo večina, če ne vse težave pri uporabi opioidnih analgetikov kmalu rešena. Leta 2016 je revija Nature objavila članek "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", v katerem je opisana zanimiva in pomembna študija. Avtorjem se je uspelo približati rešitvi dolgo nerešljivega in že znanega problema - ustvariti narkotični analgetik brez stranskih učinkov, ki so značilni za to skupino zdravil. Zdolgotrajnim miselnim in računalniškim iskanjem so znanstveniki poskušali najti primerno molekulo.
Ta hipoteza pojasnjuje le mehanizem enega stranskega učinka. Hkrati je tako kot prejšnje hipoteze le hipoteza, ki še nima 100-odstotno zanesljivih dokazov. Pojasniti je treba, da znanstveniki ne obupajo in niso zadovoljni z nastalo situacijo.
Sedanji koncepti na primer trdijo, da delovanje ERK1/2 (obravnavano prej v prvi hipotezi) vodi do zaviranja tolerance na opioide v nevronih perikonveksne sive snovi.
Študije, kot so te, kažejo, da mehanizem delovanja opioidov ni enostranski. Vsaka kaskada signalov, molekularnih poti in možnosti molekularnih interakcij je pomembna in nosi informacije, ki nam bodo skupaj omogočile popolno razumevanje problema. Če poznamo bistvo problema, ga lahko rešimo.
Ali obstaja rešitev?
Opioidni analgetiki delujejo tako, da se pri bolniku, ki jih je prisiljen jemati, hitro razvijejo neželeni učinki. To sproža vprašanja o ustreznosti in zakonitosti uporabe opioidov, kar drastično zmanjšuje njihovo dostopnost bolnikom.
Upamo, da bo večina, če ne vse težave pri uporabi opioidnih analgetikov kmalu rešena. Leta 2016 je revija Nature objavila članek "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", v katerem je opisana zanimiva in pomembna študija. Avtorjem se je uspelo približati rešitvi dolgo nerešljivega in že znanega problema - ustvariti narkotični analgetik brez stranskih učinkov, ki so značilni za to skupino zdravil. Zdolgotrajnim miselnim in računalniškim iskanjem so znanstveniki poskušali najti primerno molekulo.
Sprva so pridobili več kot tri milijone molekul, ki so konformacijsko ustrezale strukturi receptorja μ. Nato so 2 500 najboljših spojin ročno analizirali glede interakcije s ključnimi polarnimi mesti aktivnega centra receptorja. Od 23 izbranih molekul jih je sedem pokazalo največjo afiniteto do μ-receptorja. Najvišje selektivno spojino so poimenovali PZM21 (zapomnite si ime - morda bo v prihodnosti postala znana osebnost!).
Ta snov vpliva na opioidni μ-receptor na naslednji način. Prej je bilo navedeno, da se β-arrestin na GPCR (μ-receptor) pritrdi aktiviran in fosforiliran po zaporednih reakcijah. Njegova pritrditev zagotavlja nadaljnji potek dogodkov, katerih rezultat je pojav neželenih učinkov.
Toda PZM21 deluje tako, da se β-arrestin tudi po fosforilaciji, aktivaciji in spremembi konformacije GPCR ne pritrdi na receptor. To je posledica spremembe konformacije samega receptorja μ v korist nadaljnje aktivacije G-odvisne poti, prek katere ne pride do stranskih učinkov.
Tako je bila izkušnja s prisotnostjo prekomerno izražene GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) potrditev zgoraj navedenega. To je družina serinskih/treoninskih proteinskih kinaz, ki prepoznavajo in fosforilirajo agonistično aktivirane GPCR. To pomeni, da fosforilirajo μ-receptor, potem ko se nanj pritrdi ligand-opioid. To je edini trenutek, na katerega β-arrestin čaka, pripravljen prispevati k uresničitvi neželenih stranskih učinkov. Toda konformacija μ-opioidnega receptorja se spremeni tako, da se β-arrestin nanj ne more vezati. In v poskusu se je pokazalo, da je tudi v pogojih prekomerne ekspresije GRK2 pri največji koncentraciji PZM21 vsebnost β-arrestina še vedno nizka.
Ta snov vpliva na opioidni μ-receptor na naslednji način. Prej je bilo navedeno, da se β-arrestin na GPCR (μ-receptor) pritrdi aktiviran in fosforiliran po zaporednih reakcijah. Njegova pritrditev zagotavlja nadaljnji potek dogodkov, katerih rezultat je pojav neželenih učinkov.
Toda PZM21 deluje tako, da se β-arrestin tudi po fosforilaciji, aktivaciji in spremembi konformacije GPCR ne pritrdi na receptor. To je posledica spremembe konformacije samega receptorja μ v korist nadaljnje aktivacije G-odvisne poti, prek katere ne pride do stranskih učinkov.
Tako je bila izkušnja s prisotnostjo prekomerno izražene GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) potrditev zgoraj navedenega. To je družina serinskih/treoninskih proteinskih kinaz, ki prepoznavajo in fosforilirajo agonistično aktivirane GPCR. To pomeni, da fosforilirajo μ-receptor, potem ko se nanj pritrdi ligand-opioid. To je edini trenutek, na katerega β-arrestin čaka, pripravljen prispevati k uresničitvi neželenih stranskih učinkov. Toda konformacija μ-opioidnega receptorja se spremeni tako, da se β-arrestin nanj ne more vezati. In v poskusu se je pokazalo, da je tudi v pogojih prekomerne ekspresije GRK2 pri največji koncentraciji PZM21 vsebnost β-arrestina še vedno nizka.
Zaključek: ko se PZM21 uporablja kot μ-opioidni agonist, se reakcijska veriga nadalje ne oblikuje po poti β-arrestina, temveč po poti, povezani z G-proteini. Posledično to privede do pozitivnega terapevtskega učinka (analgezije), stranski učinki v obliki depresije dihanja, zmanjšane peristaltike v prebavilih ter telesne in duševne odvisnosti pa so izenačeni. Največji analgetični učinek PZM21 in vivo je trajal 180 minut brez stranskih učinkov. Zanimiva je primerjava učinkov PZM21 in morfija. Pri enakem odmerku obeh snovi je na primer PZM21 po 15 minutah povzročil analgetični učinek pri 87 % miši, morfin pa po 30 minutah pri 92 % miši.
Avtorji študije sicer poudarjajo, da je mogoče, da so se nekateri tako pozitivni učinki v primerjavi z drugimi agonisti opioidnih μ-receptorjev pojavili naključno, zato jih je treba še podrobneje preizkusiti. Poleg tega je treba preveriti, ali bodo takšni pozitivni učinki brez primere ob različnih reakcijah in vseh življenjskih procesih človeškega telesa vztrajali tudi in vivo. Kakšna bo presnova, farmakokinetika in farmakodinamika takšnega zdravila, nam še vedno ni znano.
Zaključek
Bolečino lahko zdravimo na različne načine: lahko jo prenašamo in jo poskušamo premagati v skladu s traktatom Immanuela Kanta O moči duha, da samo s silo volje premagamo boleče občutke. O njej lahko filozofiramo, kot pravi Delia Guzmán: "Proti bolečini se ne smemo boriti, temveč jo moramo obravnavati kot vodilno luč, kot način, ki nas opozarja in nas sili, da ponovno razmislimo o svojih dejanjih in prilagodimo svoja dejanja.
Na bolečino lahko gledamo kot na delovanje visoko organiziranega sistema in kot na zaščitni odziv, vendar vse to ostane v ozadju, ko jo občutimo sami ali vidimo, kako jo čuti nekdo drug. Proti bolečini se je treba boriti, sprejeti je treba vse možne ukrepe, da bi človeku olajšali življenje, izboljšali njegovo kakovost.
Avtorji študije sicer poudarjajo, da je mogoče, da so se nekateri tako pozitivni učinki v primerjavi z drugimi agonisti opioidnih μ-receptorjev pojavili naključno, zato jih je treba še podrobneje preizkusiti. Poleg tega je treba preveriti, ali bodo takšni pozitivni učinki brez primere ob različnih reakcijah in vseh življenjskih procesih človeškega telesa vztrajali tudi in vivo. Kakšna bo presnova, farmakokinetika in farmakodinamika takšnega zdravila, nam še vedno ni znano.
Zaključek
Bolečino lahko zdravimo na različne načine: lahko jo prenašamo in jo poskušamo premagati v skladu s traktatom Immanuela Kanta O moči duha, da samo s silo volje premagamo boleče občutke. O njej lahko filozofiramo, kot pravi Delia Guzmán: "Proti bolečini se ne smemo boriti, temveč jo moramo obravnavati kot vodilno luč, kot način, ki nas opozarja in nas sili, da ponovno razmislimo o svojih dejanjih in prilagodimo svoja dejanja.
Na bolečino lahko gledamo kot na delovanje visoko organiziranega sistema in kot na zaščitni odziv, vendar vse to ostane v ozadju, ko jo občutimo sami ali vidimo, kako jo čuti nekdo drug. Proti bolečini se je treba boriti, sprejeti je treba vse možne ukrepe, da bi človeku olajšali življenje, izboljšali njegovo kakovost.
Zdaj nam preostane, da spremljamo nadaljnje številne klinične raziskave in študije tega izjemno zanimivega in pomembnega odkritja, morda počakamo na nova dela, povezana z blokiranjem učinkov β-arrestina, in morda tudi sami sodelujemo pri odkritjih. Vse zato, da oseba z bolečinami ne bi živela po načelu grofa Monte Crista "čakati in upati", temveč bi živela polno življenje, ki bi v ta pojem, kolikor je le mogoče, vključevalo vse pozitivno.
