Totalna sinteza sufentanila
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Povzetek
Sufentanil, močan anilidopiperidinski analgetik, je bil sintetiziran iz preprostega tio-fenilentilaminskega materiala v šestih korakih. Ključni deli te sinteze so vključevali učinkovito izgradnjo tiofenilpetilpiperidona z aminometano desililacijo-ciklizacijo, ki ji je sledila Swernova oksidacija, in neposredno regioselektivno N-nukleofilno spiralno epoksidno cepitev z anilinom, ki so jo spodbujale Lewisove kisline.
Uvod
Sufentanil(1), dobro znan analgetik, za katerega so značilni visoka učinkovitost, hiter začetek in kratko trajanje delovanja, spada v serijo 4-propionanilidopiperidinov, ki predstavljajo razred morfinu podobnih analgetikov4. V zadnjem času so bile opravljene obsežne sintetične študije, osredotočene na 4-anilidopiperidin in njegove strukturne analoge1, čeprav so poročali le o nekaj sintetičnih študijah o sufentanilu. V zadnjem času smo v našem laboratoriju v povezavi z razvojem novih analgetikov opravili vrsto del na področju sintez sufentanila in njegovih strukturnih analogov. V okviru naših uspešnih rezultatov smo poročali tudi o idealni sintetični poti do N-arilpiperidinov8, v tem dokumentu pa podrobno opisujemo popolno sintezo sufentanila.
Eksperimentalni
Če ni navedeno drugače, so bili vsi izhodni materiali pridobljeni od komercialnih dobaviteljev in uporabljeni brez nadaljnjega čiščenja. Tetrahidrofuran smo destilirali iz natrijevega benzofenon-ketila. N,N-dimetilformamid in dimetilsulfoksid sta bila pod znižanim tlakom destilirana iz kalcijevega hidrida in shranjena nad molekulskimi siti 4A pod argonom. Diklorometan, trietilamin, benzen, toluen in piridin so bili sveže destilirani iz kalcijevega hidrida. Nitrometan je bil destiliran in shranjen nad kalcijevim hidridom pod argonom. Vsa topila, uporabljena za rutinsko izolacijo produktov in kromatografijo, so bila reagenčna in destilirana. Reakcijske bučke smo sušili v sušilniku pri 120 °C. Reakcije, občutljive na zrak in vlago, smo izvajali v atmosferi argona. Kolonska kromatografija je bila izvedena s silikagelom 60 (230-400 očes, Merck) z navedenimi topili. Pri tankoplastni kromatografiji smo uporabili plošče s silikagelom 0,25 mm (Merck). Tališča so bila izmerjena na Buchijevem aparatu za merjenje tališča in niso bila korigirana.
4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-piperidin (7)
Heterogeno zmes aliltrimetilsilana (2,0 ml, 12,6 mmol), vode (2,8 ml), tiofenilantilamonijevega trifluoroacetata (2,02 g, 8,4 mmol) in 37 % vodnega formaldehida (1,87 ml, 23,1 mmol) v vodi smo 24 ur mešali pri 58 °C. Dodali smo vodo, nato pa reakcijsko zmes alkalizirali z 1N NaOH in ekstrahirali s CH2Cl2. Organske ekstrakte smo sprali s slanico, posušili nad brezvodnim MgSO4 in izpareli. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (MeOH/CHCl3, 1:10) in dobili piperidin 7 (0,77 g, 43,3 %) kot belo trdno snov.
1-(2-tiofenetil)-4-piperidon (8)
Oksaliliklorid (0,44 ml, 5,17 mmol), raztopljen v CH2Cl2 (12 ml), smo dali v bučko pod dušikom. Bučko smo ohladili na -78 °C in približno 5 min po kapljicah dodajali DMSO (0,73 ml) v CH2Cl2 (2,15 ml). Mešanje se je nadaljevalo pri -78 °C še nadaljnjih 10 min, čemur je sledilo dodajanje alkohola 7 (575 mg, 2,72 mmol) v CH2Cl2 (2 ml) približno 5 min. Po nadaljnjih 15 min mešanja smo za približno 5 min mešanja dodali trietilamin (2,88 ml, 20,7 mmol), nato pa reakcijsko zmes pustili, da se segreje na sobno temperaturo. Dodali smo vodo (12 ml) in vodno plast ponovno ekstrahirali s CH2Cl2 (50 ml). Združene organske plasti smo sprali s slanico in posušili nad brezvodnim MgSO4. Prefiltrirano raztopino smo zgoščili, ostanek pa smo očistili s kolonsko kromatografijo in dobili keton 8 (556 mg, 98 %) kot belo trdno snov.
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)piperidin (10)
in 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Oksiranu 9 (196 mg, 0,88 mmol) v CH2Cl2 (8 ml) pri -78 °C dodamo anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) in trietiloksonijev tetrafluoroborat (0,44 ml 1M raztopine v CH2Cl2, 0,44 mmol). Mešanico smo pri -78 °C mešali 6 ur. Po ohlajanju z vodo smo raztopino bazificirali z 1 N NaOH in ekstrahirali s CH2Cl2 (20 ml). Organske plasti smo posušili nad brezvodnim MgSO4 in izpareli. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo in dobili piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2 %) in hidroksipiperidin 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-metoksimetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamid (sufentanil) (1)
Mešanico piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) in propionskega anhidrida (1,2 ml, 0,009 mol) smo ob mešanju refluksirali 19 ur. Mešanico smo ohladili na 0 °C, bazificirali z NH4OH in ekstrahirali s CH2Cl2. Organske plasti smo posušili nad MgSO4 in izpareli. Ostanek smo kromatografirali in dobili sufentanil 1 (0,8 mg, 50 %).
Rezultati in razprava
Naš sintetični pristop, prikazan v shemi 1, je vključeval učinkovito izgradnjo piperidonskega skeleta z zaporedno aminometano desililacijo-ciklizacijo in oksidacijo nastalega hidroksipiperidina. N-arilakilpiperidon 3 smo neposredno pretvorili v spiroepoksipiperidin 2 kot drugi potencialni intermediat, ki je reagiral z anilinom, da smo dobili 4-anilinopiperidin in 4-anilinometilpiperidin kot njegov regioizomer.
Intramolekularna ciklizacija Mannichovega tipa kot ključni korak naše sinteze je bila izvedena, kot je opisano v shemi 2, z reakcijo soli trifluoroocetne kisline izhodnega tiofenitilamina 5 z 1,1 ekvivalenta aliltrimetilsilana in 2,3 ekvivalenta 37 % vodnega formaldehida3,5. Nastali 4-hidroksi tiofenetilpiperidin 7 je bil oksidiran v piperidon 8 z uvedbo epoksidnega dela. Opozoriti je treba, da je bila za oksidacijo hidroksipiperidina 7 učinkovita le Swernova oksidacija.
Enostopenjsko pretvorbo tiofenilpeiperidona 8 v spiroekspoksid 9 kot drugega možnega intermediata smo dosegli z obdelavo z dimetilsulfonijevim alidom, kot je prikazano v shemi 2. Preučili smo različne reakcijske pogoje za regioselektivno odpiranje obroča epoksida na bolj substituiranem ogljiku z anilinom.
Trietiloksonijev tetrafluoroborat (Et3O+BF4-) kot Lewisova kislina v metilenkloridu pod -78 °C se je izkazal za najboljšo izbiro za najvišjo regioselektivnost (1,8:1) v korist 11. Uporaba drugih Lewisovih kislin je dala regioizomer 10 kot prevladujoč produkt ali le stranske produkte z retro-Mannichovo reakcijo. Čeprav regioselektivnost in izkoristki še niso zadovoljivi, neposredna uvedba anilinskega nukleofila v spiroepoksid na bolj substituiranem ogljiku omogoča dvostopenjsko pretvorbo arilalkilpiperidona v zelo napreden vmesni produkt sufentanila. Metilacijo piperidilmetanola(11) smo dosegli z začetno reakcijo z diazometanom6. Sintezo smo zaključili z znano acilacijo anilinopiperidina 12 s propionijevim anhidridom2, da smo dobili želeni produkt, ki je bil v vseh pogledih enak avtentičnemu sufentanilu.
Skratka, celotna sinteza sufentanila je bila izvedena s samo šeststopenjskim reakcijskim zaporedjem. Ključne značilnosti te sinteze vključujejo učinkovito gradnjo tiofenilpiperidinskega skeleta iz tiofenilamina in regioselektivno odpiranje obroča spiroepoksida na bolj substituiranem ogljiku z N-nukleofilom. To metodologijo je mogoče uporabiti za učinkovito sintezo drugih anilinopiperidinskih analgetikov in njihovih strukturnih analogov.
Reference
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Povzetek
Sufentanil, močan anilidopiperidinski analgetik, je bil sintetiziran iz preprostega tio-fenilentilaminskega materiala v šestih korakih. Ključni deli te sinteze so vključevali učinkovito izgradnjo tiofenilpetilpiperidona z aminometano desililacijo-ciklizacijo, ki ji je sledila Swernova oksidacija, in neposredno regioselektivno N-nukleofilno spiralno epoksidno cepitev z anilinom, ki so jo spodbujale Lewisove kisline.
Uvod
Sufentanil(1), dobro znan analgetik, za katerega so značilni visoka učinkovitost, hiter začetek in kratko trajanje delovanja, spada v serijo 4-propionanilidopiperidinov, ki predstavljajo razred morfinu podobnih analgetikov4. V zadnjem času so bile opravljene obsežne sintetične študije, osredotočene na 4-anilidopiperidin in njegove strukturne analoge1, čeprav so poročali le o nekaj sintetičnih študijah o sufentanilu. V zadnjem času smo v našem laboratoriju v povezavi z razvojem novih analgetikov opravili vrsto del na področju sintez sufentanila in njegovih strukturnih analogov. V okviru naših uspešnih rezultatov smo poročali tudi o idealni sintetični poti do N-arilpiperidinov8, v tem dokumentu pa podrobno opisujemo popolno sintezo sufentanila.
Eksperimentalni
Če ni navedeno drugače, so bili vsi izhodni materiali pridobljeni od komercialnih dobaviteljev in uporabljeni brez nadaljnjega čiščenja. Tetrahidrofuran smo destilirali iz natrijevega benzofenon-ketila. N,N-dimetilformamid in dimetilsulfoksid sta bila pod znižanim tlakom destilirana iz kalcijevega hidrida in shranjena nad molekulskimi siti 4A pod argonom. Diklorometan, trietilamin, benzen, toluen in piridin so bili sveže destilirani iz kalcijevega hidrida. Nitrometan je bil destiliran in shranjen nad kalcijevim hidridom pod argonom. Vsa topila, uporabljena za rutinsko izolacijo produktov in kromatografijo, so bila reagenčna in destilirana. Reakcijske bučke smo sušili v sušilniku pri 120 °C. Reakcije, občutljive na zrak in vlago, smo izvajali v atmosferi argona. Kolonska kromatografija je bila izvedena s silikagelom 60 (230-400 očes, Merck) z navedenimi topili. Pri tankoplastni kromatografiji smo uporabili plošče s silikagelom 0,25 mm (Merck). Tališča so bila izmerjena na Buchijevem aparatu za merjenje tališča in niso bila korigirana.
4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)-piperidin (7)
Heterogeno zmes aliltrimetilsilana (2,0 ml, 12,6 mmol), vode (2,8 ml), tiofenilantilamonijevega trifluoroacetata (2,02 g, 8,4 mmol) in 37 % vodnega formaldehida (1,87 ml, 23,1 mmol) v vodi smo 24 ur mešali pri 58 °C. Dodali smo vodo, nato pa reakcijsko zmes alkalizirali z 1N NaOH in ekstrahirali s CH2Cl2. Organske ekstrakte smo sprali s slanico, posušili nad brezvodnim MgSO4 in izpareli. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo (MeOH/CHCl3, 1:10) in dobili piperidin 7 (0,77 g, 43,3 %) kot belo trdno snov.
1-(2-tiofenetil)-4-piperidon (8)
Oksaliliklorid (0,44 ml, 5,17 mmol), raztopljen v CH2Cl2 (12 ml), smo dali v bučko pod dušikom. Bučko smo ohladili na -78 °C in približno 5 min po kapljicah dodajali DMSO (0,73 ml) v CH2Cl2 (2,15 ml). Mešanje se je nadaljevalo pri -78 °C še nadaljnjih 10 min, čemur je sledilo dodajanje alkohola 7 (575 mg, 2,72 mmol) v CH2Cl2 (2 ml) približno 5 min. Po nadaljnjih 15 min mešanja smo za približno 5 min mešanja dodali trietilamin (2,88 ml, 20,7 mmol), nato pa reakcijsko zmes pustili, da se segreje na sobno temperaturo. Dodali smo vodo (12 ml) in vodno plast ponovno ekstrahirali s CH2Cl2 (50 ml). Združene organske plasti smo sprali s slanico in posušili nad brezvodnim MgSO4. Prefiltrirano raztopino smo zgoščili, ostanek pa smo očistili s kolonsko kromatografijo in dobili keton 8 (556 mg, 98 %) kot belo trdno snov.
4-Anilinometil-4-hidroksi-1-(2-tiofenetil)piperidin (10)
in 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Oksiranu 9 (196 mg, 0,88 mmol) v CH2Cl2 (8 ml) pri -78 °C dodamo anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) in trietiloksonijev tetrafluoroborat (0,44 ml 1M raztopine v CH2Cl2, 0,44 mmol). Mešanico smo pri -78 °C mešali 6 ur. Po ohlajanju z vodo smo raztopino bazificirali z 1 N NaOH in ekstrahirali s CH2Cl2 (20 ml). Organske plasti smo posušili nad brezvodnim MgSO4 in izpareli. Ostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo in dobili piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2 %) in hidroksipiperidin 10 (15,5 mg, 4,8 % ).
N-[4-metoksimetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamid (sufentanil) (1)
Mešanico piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol ) in propionskega anhidrida (1,2 ml, 0,009 mol) smo ob mešanju refluksirali 19 ur. Mešanico smo ohladili na 0 °C, bazificirali z NH4OH in ekstrahirali s CH2Cl2. Organske plasti smo posušili nad MgSO4 in izpareli. Ostanek smo kromatografirali in dobili sufentanil 1 (0,8 mg, 50 %).
Rezultati in razprava
Naš sintetični pristop, prikazan v shemi 1, je vključeval učinkovito izgradnjo piperidonskega skeleta z zaporedno aminometano desililacijo-ciklizacijo in oksidacijo nastalega hidroksipiperidina. N-arilakilpiperidon 3 smo neposredno pretvorili v spiroepoksipiperidin 2 kot drugi potencialni intermediat, ki je reagiral z anilinom, da smo dobili 4-anilinopiperidin in 4-anilinometilpiperidin kot njegov regioizomer.
Intramolekularna ciklizacija Mannichovega tipa kot ključni korak naše sinteze je bila izvedena, kot je opisano v shemi 2, z reakcijo soli trifluoroocetne kisline izhodnega tiofenitilamina 5 z 1,1 ekvivalenta aliltrimetilsilana in 2,3 ekvivalenta 37 % vodnega formaldehida3,5. Nastali 4-hidroksi tiofenetilpiperidin 7 je bil oksidiran v piperidon 8 z uvedbo epoksidnega dela. Opozoriti je treba, da je bila za oksidacijo hidroksipiperidina 7 učinkovita le Swernova oksidacija.
Enostopenjsko pretvorbo tiofenilpeiperidona 8 v spiroekspoksid 9 kot drugega možnega intermediata smo dosegli z obdelavo z dimetilsulfonijevim alidom, kot je prikazano v shemi 2. Preučili smo različne reakcijske pogoje za regioselektivno odpiranje obroča epoksida na bolj substituiranem ogljiku z anilinom.
Trietiloksonijev tetrafluoroborat (Et3O+BF4-) kot Lewisova kislina v metilenkloridu pod -78 °C se je izkazal za najboljšo izbiro za najvišjo regioselektivnost (1,8:1) v korist 11. Uporaba drugih Lewisovih kislin je dala regioizomer 10 kot prevladujoč produkt ali le stranske produkte z retro-Mannichovo reakcijo. Čeprav regioselektivnost in izkoristki še niso zadovoljivi, neposredna uvedba anilinskega nukleofila v spiroepoksid na bolj substituiranem ogljiku omogoča dvostopenjsko pretvorbo arilalkilpiperidona v zelo napreden vmesni produkt sufentanila. Metilacijo piperidilmetanola(11) smo dosegli z začetno reakcijo z diazometanom6. Sintezo smo zaključili z znano acilacijo anilinopiperidina 12 s propionijevim anhidridom2, da smo dobili želeni produkt, ki je bil v vseh pogledih enak avtentičnemu sufentanilu.
Skratka, celotna sinteza sufentanila je bila izvedena s samo šeststopenjskim reakcijskim zaporedjem. Ključne značilnosti te sinteze vključujejo učinkovito gradnjo tiofenilpiperidinskega skeleta iz tiofenilamina in regioselektivno odpiranje obroča spiroepoksida na bolj substituiranem ogljiku z N-nukleofilom. To metodologijo je mogoče uporabiti za učinkovito sintezo drugih anilinopiperidinskih analgetikov in njihovih strukturnih analogov.
Reference
- Borne, R. F, Fifer, E. K. in Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. in Wiley, R., Pretvorba α-aminokislin v acilamidne ketone in oksazole. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P. A. in Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Reakcije in situ generiranih iminijevih ionov z alilsilani. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. in Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, str. 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P. A. in Fobare, W. F, Reakcije alilsilanov z enostavnimi iminijevimi solmi v vodi. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. in Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. in Swern, D., Oksidacija alkoholov z "aktiviranim" dimetilsulfoksidom. Preparativna sterična in mehanistična študija. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y., Cho, K.-H. in Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocikli, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
