UR-144 (1-pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil)-metanon - je agonist kanabinoidnih receptorjev, ki spada v nov razred sintetičnih kanabinoidov. Leta 2006 ga je ustvarilo podjetje Abbott Laboratories kot snov z visoko afiniteto do receptorjev SB2 (1,8 nM) in nizko afiniteto do receptorjev CB1 (150 nM). Znana je tudi pod drugimi imeni (ali pa je vključena v kombinacijo snovi z naslednjimi imeni): K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Sprva je bil priljubljen kot "legalna" alternativa klasični konoplji v državah, kjer njena uporaba ni bila nadzorovana. Prvič so ga našli v zeliščnem kadilu, zaseženem junija 2012 v Koreji. Nato se je hitro razširila po vsem svetu: Evropa, Japonska in ZDA. Uporaba UR-144 je bila način, kako zaobiti nove zakone o nadzoru nad drogami. Glede na poročilo glavnega sanitarnega inšpektorja je bila UR-144 v obdobju 2013-2014 najbolj priljubljena nova psihoaktivna droga (NPS) na trgu drog na Poljskem. Po podatkih centra EMCDDA je bil UR-144 do danes odkrit v zaseženih izdelkih v Latviji, na Hrvaškem, v Španiji, na Danskem, v Belgiji, Nemčiji, Franciji, Sloveniji, Turčiji, Združenem kraljestvu, na Švedskem, Madžarskem, Norveškem, Poljskem in na Finskem. Po podatkih iz evropskega poročila o drogah je bil UR-144 leta 2015 ena najpogosteje zaseženih sintetičnih drog. Danes je UR-144 nadzorovana snov na seznamu I agencije DEA. Tališče te snovi je približno 68 °C, vrelišče pa približno 426 °C pri tlaku 760 mmHg, topnost 30 mg/ml v etanolu, DMSO in dimetilformamidu. Najpogosteje se uporablja v mešanici s tobakom in zelišči ali pa se daje peroralno ali v obliki inhalacij v začetnem odmerku 0,5-2 mg. Razpon odmerkov je od 2,5 do 20 mg. Sinteza TMCP-indola (intermediat UR-144).
Farmakokinetika, farmakodinamika in klinični učinki.
Presnova UR-144 vključuje predvsem hidroksilacijo (mono- in di-), desaturirano dihidroksilacijo, karboksilacijo, oksidativno defluorinacijo (sporna trditev, več podatkov je o odsotnosti slednje). Encimi, ki sodelujejo pri presnovi v prvi fazi, so CYP1A2 in CYP2C9 (predvsem CYP3A4), pot pretvorbe pa se začne z delom TMCP. Monohidroksilirani metaboliti so najpogostejši tako v študijah in vitro kot in vivo. Izločajo se z urinom nespremenjeni ali v obliki glukoronidnih konjugatov. Do danes je znanih šest metabolitov: N-pentanojska kislina, N-(5-hidroksipentil) metabolit, (±)-N-(4-hidroksipentil) metabolit, N-(2-hidroksipentil) metabolit, N-(5-hidroksipentil)-β-D-glukuronid in metabolit N-pentanojske kisline, ki razgrajuje UR-144.
Glede na to, da je CB1 lokaliziran predvsem v osrednjem sistemu, CB2 pa predvsem v celicah, povezanih z imunskim sistemom (makrofagi, limfni sistem), po aktivaciji CB1 s THC ali SCRA med drugim pride do sproščanja nevrotransmiterjev v številnih inhibitornih in ekscitatornih sinapsah možganov, ki poteka prek sistema G-proteinov. To na koncu privede do zmanjšanja cAMP in zmanjšanja aktivnosti od cAMP odvisnih proteinskih kinaz. Študije Wiley so dokazale 83-kratno selektivnost vezave UR-144 na CB2-receptorje z ugotavljanjem izpodrivanja radiooznačenega agonista [3H]CP-55,940 iz te vrste receptorjev, Ki = 28,9 nM, navaja The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Čeprav je selektivnost UR-144 za CB2-receptor vsaj 6-krat večja, je njegova afiniteta do CB-1 1,4-krat večja od afinitete THC. Kljub temu je vrednost UR-144 za CB1 Ki v primerjavi z njegovimi analogi, npr. JWH-01, razmeroma nizka (1,4 nM). V študijah na miših je UR-144 kot popolni agonist teh receptorjev deloval v odvisnosti od odmerka, kar je zlahka blokiral kanabinoidni antagonist - rimonabant. Učinki so vključevali antinocicepcijo, katalepsijo, hipotermijo in zaviranje lokomotorične aktivnosti, na primer lokomotorična aktivnost pri miših je bila oslabljena v odvisnosti od časa in odmerka UR-144 z ID50 7,8 mg/kg. Največja koncentracija snovi je dosežena 18-24 minut po zaužitju. Potencialni srednji smrtni odmerek naj bi bil kazalniki od 0,65 do 2,25 mg/kg, vendar študije niso bile izvedene. V študijah na celični liniji človeških embrionalnih ledvic (HEK-293), ki izraža receptorje CB2, je UR-144 pokazal učinke kot popolni agonist, kar vključuje mobilizacijo kalcijevih ionov z največjim molekularnim odzivom do 93 %. S funkcionalno analizo, ki določa spremembo znotrajceličnih ravni CB-1 ([3H]Win55-212-2) in agonistov CB-2 ([3H]CP55-940), UR-144 zavira internalizacijo za obe vrsti receptorjev s kazalnikoma IC50 = 27,2 oziroma 83,6. To kaže na trikratno selektivnost za CB-1 v primerjavi s THC. Pirolizirana oblika UR-144 ima večjo agonistično aktivnost na receptorje CB1 v primerjavi z nepirolizirano UR-144, kar kaže, da lahko segrevanje sintetičnih kanabinoidov, ki vsebujejo ciklopropilni del, med kajenjem povzroči globlje farmakološke učinke na centralni živčni sistem.
Pozitivni zaželeni učinki te snovi vključujejo iste učinke, ki se pojavijo po uporabi THC: evforijo, zmerno sproščenost, veselo vedenje, nekatere iluzije itd. Vendar ima glede na dejstvo, da je UR-144 sintetični kanabinoid (in tudi zaradi svoje farmakodinamike), izrazitejše neželene učinke, ki vključujejo: nihanje (tresoča hoja), motnje koordinacije, zvišan krvni tlak (ali močno znižanje) in pulz, afazija, krči, agresivno vedenje, počasni gibi, rdečina očesne veznice, halucinacije, zaspanost, sopor ali koma, trzanje vek, krvavitev dlesni, mydriaza, dezorientacija, tesnoba in paranoja, depresija (v pookupacijskih učinkih); sindrom depersonalizacije/derealizacije se pojavi redko.
Glede na to, da je najpogostejši način jemanja UR-144 kajenje, ugotavljanje odmerjanja ni mogoče. Vendar je z analizo podatkov iz raziskav mogoče narediti gradacijo odmerkov čiste snovi glede na odstotek THC in CBD v snovi. Tako je začetni najmanjši odmerek UR-144, ki bo povzročil pomembne in zaznavne klinične učinke, 0,05 mg/kg. Ta kazalnik se lahko spreminja glede na različne dejavnike in lahko doseže 0,15 mg/kg. Srednji odmerki za to snov so v razponu od 0,15 do 0,3 mg/kg. Glede na možnost visokega tveganja za neželene učinke se dajanje velikih odmerkov ne priporoča zaradi popolne izgube nadzora nad svojim telesnim in duševnim stanjem.
Toksičnost.
Po podatkih Oddelka za odličnost biomedicinskih znanosti in javnega zdravja so pri bolnikih, ki uporabljajo UR-144, zabeleženi pomembni kazalniki akutne toksičnosti, vključno z zmernim povečanjem krvnega tlaka (SBP in DBP) in HR, podobno kot se to zgodi zaradi uporabe konoplje. Nastop učinkov na delovanje srčno-žilnega sistema se začne po 5 do 10 minutah in traja 1 uro. Nizka psihotropna aktivnost torej spodbuja uporabo velikih odmerkov snovi, kar lahko privede do morebitnih akutnih toksičnih učinkov: zmedenosti in hude omotice, slabosti in bruhanja. Na splošno toksični učinki vključujejo: tahikardijo, slabost/ bruhanje, zaspanost, mydriazo in hipokaliemijo. Manj pogosti so simptomi, kot so zmanjšanje ali odsotnost zeničnega refleksa na svetlobo, vznemirjenost, omotica, parestezija, afazija, trzanje mišic, generalizirani krči, mioklonija, hipopneja s hipoksemijo in aspiracija z akutno dihalno odpovedjo različnih stopenj; večina simptomov sama izzveni v nekaj urah. Obstajajo tudi podatki o primeru akutne poškodbe ledvic po enkratni uporabi UR-144 v velikih odmerkih, kar lahko kaže na morebitno nefrotoksičnost.
Glede na to, da je CB1 lokaliziran predvsem v osrednjem sistemu, CB2 pa predvsem v celicah, povezanih z imunskim sistemom (makrofagi, limfni sistem), po aktivaciji CB1 s THC ali SCRA med drugim pride do sproščanja nevrotransmiterjev v številnih inhibitornih in ekscitatornih sinapsah možganov, ki poteka prek sistema G-proteinov. To na koncu privede do zmanjšanja cAMP in zmanjšanja aktivnosti od cAMP odvisnih proteinskih kinaz. Študije Wiley so dokazale 83-kratno selektivnost vezave UR-144 na CB2-receptorje z ugotavljanjem izpodrivanja radiooznačenega agonista [3H]CP-55,940 iz te vrste receptorjev, Ki = 28,9 nM, navaja The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Čeprav je selektivnost UR-144 za CB2-receptor vsaj 6-krat večja, je njegova afiniteta do CB-1 1,4-krat večja od afinitete THC. Kljub temu je vrednost UR-144 za CB1 Ki v primerjavi z njegovimi analogi, npr. JWH-01, razmeroma nizka (1,4 nM). V študijah na miših je UR-144 kot popolni agonist teh receptorjev deloval v odvisnosti od odmerka, kar je zlahka blokiral kanabinoidni antagonist - rimonabant. Učinki so vključevali antinocicepcijo, katalepsijo, hipotermijo in zaviranje lokomotorične aktivnosti, na primer lokomotorična aktivnost pri miših je bila oslabljena v odvisnosti od časa in odmerka UR-144 z ID50 7,8 mg/kg. Največja koncentracija snovi je dosežena 18-24 minut po zaužitju. Potencialni srednji smrtni odmerek naj bi bil kazalniki od 0,65 do 2,25 mg/kg, vendar študije niso bile izvedene. V študijah na celični liniji človeških embrionalnih ledvic (HEK-293), ki izraža receptorje CB2, je UR-144 pokazal učinke kot popolni agonist, kar vključuje mobilizacijo kalcijevih ionov z največjim molekularnim odzivom do 93 %. S funkcionalno analizo, ki določa spremembo znotrajceličnih ravni CB-1 ([3H]Win55-212-2) in agonistov CB-2 ([3H]CP55-940), UR-144 zavira internalizacijo za obe vrsti receptorjev s kazalnikoma IC50 = 27,2 oziroma 83,6. To kaže na trikratno selektivnost za CB-1 v primerjavi s THC. Pirolizirana oblika UR-144 ima večjo agonistično aktivnost na receptorje CB1 v primerjavi z nepirolizirano UR-144, kar kaže, da lahko segrevanje sintetičnih kanabinoidov, ki vsebujejo ciklopropilni del, med kajenjem povzroči globlje farmakološke učinke na centralni živčni sistem.
Pozitivni zaželeni učinki te snovi vključujejo iste učinke, ki se pojavijo po uporabi THC: evforijo, zmerno sproščenost, veselo vedenje, nekatere iluzije itd. Vendar ima glede na dejstvo, da je UR-144 sintetični kanabinoid (in tudi zaradi svoje farmakodinamike), izrazitejše neželene učinke, ki vključujejo: nihanje (tresoča hoja), motnje koordinacije, zvišan krvni tlak (ali močno znižanje) in pulz, afazija, krči, agresivno vedenje, počasni gibi, rdečina očesne veznice, halucinacije, zaspanost, sopor ali koma, trzanje vek, krvavitev dlesni, mydriaza, dezorientacija, tesnoba in paranoja, depresija (v pookupacijskih učinkih); sindrom depersonalizacije/derealizacije se pojavi redko.
Glede na to, da je najpogostejši način jemanja UR-144 kajenje, ugotavljanje odmerjanja ni mogoče. Vendar je z analizo podatkov iz raziskav mogoče narediti gradacijo odmerkov čiste snovi glede na odstotek THC in CBD v snovi. Tako je začetni najmanjši odmerek UR-144, ki bo povzročil pomembne in zaznavne klinične učinke, 0,05 mg/kg. Ta kazalnik se lahko spreminja glede na različne dejavnike in lahko doseže 0,15 mg/kg. Srednji odmerki za to snov so v razponu od 0,15 do 0,3 mg/kg. Glede na možnost visokega tveganja za neželene učinke se dajanje velikih odmerkov ne priporoča zaradi popolne izgube nadzora nad svojim telesnim in duševnim stanjem.
Toksičnost.
Po podatkih Oddelka za odličnost biomedicinskih znanosti in javnega zdravja so pri bolnikih, ki uporabljajo UR-144, zabeleženi pomembni kazalniki akutne toksičnosti, vključno z zmernim povečanjem krvnega tlaka (SBP in DBP) in HR, podobno kot se to zgodi zaradi uporabe konoplje. Nastop učinkov na delovanje srčno-žilnega sistema se začne po 5 do 10 minutah in traja 1 uro. Nizka psihotropna aktivnost torej spodbuja uporabo velikih odmerkov snovi, kar lahko privede do morebitnih akutnih toksičnih učinkov: zmedenosti in hude omotice, slabosti in bruhanja. Na splošno toksični učinki vključujejo: tahikardijo, slabost/ bruhanje, zaspanost, mydriazo in hipokaliemijo. Manj pogosti so simptomi, kot so zmanjšanje ali odsotnost zeničnega refleksa na svetlobo, vznemirjenost, omotica, parestezija, afazija, trzanje mišic, generalizirani krči, mioklonija, hipopneja s hipoksemijo in aspiracija z akutno dihalno odpovedjo različnih stopenj; večina simptomov sama izzveni v nekaj urah. Obstajajo tudi podatki o primeru akutne poškodbe ledvic po enkratni uporabi UR-144 v velikih odmerkih, kar lahko kaže na morebitno nefrotoksičnost.
Last edited by a moderator: