Vodnik za efedrin

Uvod

Efedrin, naravno prisoten alkaloid, ima bogato zgodovino, ki je globoko prepletena s tradicionalno medicino in sodobno farmakologijo. Efedrin je bil prvič izoliran leta 1885, komercialno pa se je začel uporabljati leta 1926. Na seznamu esencialnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije. Na voljo je kot generično zdravilo. Ta spojina, pridobljena iz rastlin, kot je Ephedra sinica, se uporablja od dekongestivov do pripomočkov za hujšanje. Namen tega izčrpnega vodnika je osvetliti efedrin, raziskati njegove fizikalne in kemijske lastnosti, metode sinteze, uporabo, pravni status, skladiščenje, odstranjevanje, strupenost in pravila, ki urejajo ravnanje z njim.

Kristali efedrinovega hidroklorida

Kemijske lastnosti efedrina

Efedrin, ki ga uvrščamo med simpatikomimetične amine in substituirane amfetamine, ima podobno molekularno strukturo kot fenilpropanolamin, metamfetamin in epinefrin (adrenalin). Po kemijski sestavi je ta alkaloid s fenetilaminskim skeletom pogosto prisoten v različnih rastlinah iz rodu Ephedra iz družine Ephedraceae. Njegov glavni način delovanja vključuje povečanje aktivnosti noradrenalina (noradrenalina) na adrenergičnih receptorjih. Običajno se trži v obliki hidrokloridne ali sulfatne soli.

Struktura efedrina

Ker efedrin kaže optično izomerijo in ima dva kiralna centra, nastanejo štirje stereoizomeri. Po konvenciji se enantiomerni par s stereokemijo (1R,2S) in (1S,2R) imenuje efedrin, medtem ko se enantiomerni par s stereokemijo (1R,2R) in (1S,2S) imenuje psevdoefedrin. Funkcijsko je efedrin substituiran amfetamin in strukturno podoben metamfetaminu, razlikuje se le po prisotnosti hidroksilne skupine (-OH).

Komercialno dostopni izomer je zlasti (-)-(1R,2S)-efedrin. V zastarelem sistemu D/L je (+)-efedrin označen kot D-efedrin, (-)-efedrin pa kot L-efedrin, pri čemer je fenilni obroč v Fisherjevi projekciji postavljen na dno.

Pomembno je opozoriti, da pogosto prihaja do zamenjave med sistemom D/L (z malimi tiskanimi črkami) in sistemom d/l (z malimi tiskanimi črkami), kar vodi do napačnih poimenovanj. V tem primeru je levotvorni l-efedrin napačno označen kot L-efedrin, dekstrotni d-psevdoefedrin (njegov diastereomer) pa je netočno poimenovan D-psevdoefedrin. Poimenovanje IUPAC za oba enantiomera je (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol in (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol, sinonim pa je eritroefedrin.

Izomeri efedrina

Fizikalne lastnosti efedrina

Efedrin je kristalinični prah, ki se ponaša s čistim belim odtenkom, je brez vonja ali rahlo aromatičen. Ima značilen grenak okus. Po obliki ima efedrin kristalno strukturo z dobro opredeljenimi geometrijskimi vzorci. Efedrin je opazno topen v vodi, kar vpliva na njegovo sestavo v farmacevtskih izdelkih in zdravilih.

V toplem vremenu počasi izhlapeva. Brezvodna snov se topi pri 36 °C, hemihidrat pa pri 42 °C. Je šibka baza s pKa = 9,6. Efedrin razpade s svetlobo. Raztopine v olju imajo lahko vonj po česnu. Topen je v vodi (1 : 20) in alkoholu, kloroformu, etru, glicerolu, oljčnem olju in tekočem parafinu (Windholz, 1983). Po ohladitvi je skoraj netopen v petroletru.

Ker je efedrin močna baza, izpodriva amoniak iz svojih soli. Ugotovljeno je bilo, da so raztopine soli v vodi od 1 do 10 odstotkov izredno stabilne. Po šestmesečnem skladiščenju pri sobni temperaturi se jakost ni spremenila. Raztopine so pri temperaturi vrelišča precej stabilne.

• Brez efedrina (glej sliko 2)
  Molekularna formula: C10H15NO
  Molekulska masa: 165,2 g/mol
  Strukturno ime: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• Efedrin hidroklorid
  Molekularna formula: C10H15ON-HCl
  Prizmatične igle, mp 216 °C. Lahko topen v alkoholu in vodi. Njegova vodna raztopina je stabilna pri temperaturi vrelišča ( glej sliko 1).
• Efedrinov sulfat
  Molekularna formula: C10H15ON-H2SO4
  Šestkotne plošče; mp 257 °C. Težko topen v alkoholu, lahko topen v vodi, nevtralen na lakmus.
• Efedrin oksalat
  Molekularna formula: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prizmatične igle iz vode; mp 245 °C. z razgradnjo; nevtralen na lakmus; zelo slabo topen v hladni vodi (glej sliko 3).
• Efedrin fosfat
  Molekularna formula: C10H15ON-H3PO4.
  Kristalizira iz alkohola v dolgih svilnatih iglicah; mp 178 °C; kisel na lakmus.
• Psevdoefedrin
  Čisti psevdoefedrin kristalizira iz alkohola v rombičnih prizmah, mp 118 °C (glej sliko 4). Za razliko od efedrina je bil le malo topen v vodi. Pripravljene so bile njegove soli, ki so dale naslednje fizikalne konstante.
• Psevdoefedrinov hidroklorid
  Molekulska formula: C10H15ON-HCl.
  Kristalizira iz alkohola v čvrstih iglicah; mp 179-181 °C; zelo dobro topen v vodi in alkoholu (glej sliko 5).
• Psevdoefedrin sulfat
  Molekularna formula: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatične igle; brez ostrega mp; lahko topen v vodi in alkoholu.
• Psevdoefedrin oksalat
  Molekularna formula: 2C10H15ON-C2H2O4
  Iglice; mp 218 °C z razpadom; težko topen v alkoholu; zelo dobro topen v hladnem H2O; nevtralen na lakmusov papir (glej sliko 6).

Kristali efedrina

Načini sinteze efedrina

Ena od osnovnih poti za pridobivanje efedrina so tradicionalne metode ekstrakcije iz rastlin iz rodu Ephedra, zlasti Ephedra sinica. Ta naravni pristop izkorišča vsebnost alkaloidov v teh rastlinah, pri čemer so potrebni natančni postopki ekstrakcije in čiščenja za izolacijo efedrina iz kompleksne matrice.

Obstaja tudi način sinteze efedrina z L-PAC. L-fenilacetilkarbinol (L-PAC; (1)), ki je predhodnik efedrina (3), se proizvaja z biotransformacijo benzaldehida z uporabo kultur kvasovk. Kemična pretvorba L-PAC v efedrin se je izkazala za ugodnejšo od ekstrakcije. L-PAC se lahko pretvori s kemično reduktivno aminizacijo z metilaminom v optično čisti L-efedrin. Uporaba mikrovalovnega obsevanja za kemijsko sintezo je vse pomembnejša, saj je enostavna alternativa klasičnim kemijskim načinom s hitrimi reakcijami, ki dajejo visoko konverzijo in selektivnost.

Metode kemijske sinteze pa ponujajo bolj nadzorovane in razširljive načine za proizvodnjo efedrina. Ena od teh poti vključuje metodo sinteze d,l-efedrina iz 1-fenil-1,2-propandiona s katalitično redukcijo z vodikovim plinom in Adamsovim katalizatorjem. 1-fenil-1,2-propandion je mogoče kupiti na mednarodnem kemijskem trgu, drugih reagentov pa ni težko kupiti. To je reakcija z enim loncem, pri kateri se uporablja nežna izpostavljenost vodikovemu plinu.

Pri drugi pomembni metodi kemijske sinteze se uporabi izhodni material benzen, ki se kondenzira s klorohidridom monokloropropionske kisline v prisotnosti aluminijevega klorida. Nastali kloroetil fenil keton kondenzira z metilaminom, s čimer dobimo sekundarni amin, ki se reducira v efedrin.

Sinteza efedrina iz propiofenona vključuje večstopenjski postopek, ki pretvori prekurzorsko spojino v želeni alkaloid. Ena od pogostih sinteznih poti je aminiranje propiofenona, ki je ključni vmesni produkt v sintezi. Najprej se propiofenon bromira, pri čemer se na ogljikov atom 2 propanonske skupine doda bromova skupina. Nadaljnji koraki vključujejo substitucijo novo nastale bromoketonske spojine, običajno z uporabo metilamina. Nato se aminoketon reducira s sredstvi, kot je natrijev borohidrid (NaBH4), neposredno v efedrin. Čeprav obstajajo različne metode, je sinteza iz propiofenona uveljavljena pot za proizvodnjo efedrina v obsegu, primernem za farmacevtsko uporabo.

Izbira med naravno ekstrakcijo in kemično sintezo je odvisna od dejavnikov, kot so stroški, razširljivost in želena stereokemija končnega izdelka. Vsaka metoda predstavlja svoj sklop izzivov in zahteva natančno poznavanje načel organske kemije.

Uporaba efedrina

Efedrin, stimulans centralnega živčnega sistema (CNS), se običajno uporablja za preprečevanje hipotenzije med anestezijo. Čeprav se je v preteklosti uporabljal pri boleznih, kot so astma, narkolepsija in debelost, ni najprimernejši način zdravljenja teh bolezni. Njegova učinkovitost pri lajšanju zamašenega nosu ostaja nejasna. Načini dajanja vključujejo peroralno zaužitje ali vbrizgavanje v mišico, veno ali podkožje. Intravenska uporaba povzroči hiter začetek delovanja, medtem ko lahko vbrizgavanje v mišico traja približno 20 minut, za opazne učinke pa lahko peroralno uživanje traja do ene ure. Trajanje delovanja je pri injekcijah približno eno uro, pri peroralnem jemanju pa do štiri ure. Efedrin učinkuje tako, da poveča aktivnost adrenergičnih receptorjev α in β.

Tablete efedrina

Efedrin je bil prvotno izoliran leta 1885, komercialno pa se je začel uporabljati leta 1926 in je uvrščen na seznam esencialnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije. Na voljo je kot generično zdravilo in je naravno prisoten v rastlinah iz rodu Ephedra. V Združenih državah Amerike so prehranska dopolnila, ki vsebujejo efedrin, na splošno prepovedana, razen v tradicionalni kitajski medicini, kjer je priznan kot má huáng.

Rastlina Má huáng

Na medicinskem področju so učinki efedrina na srce in ožilje enaki učinkom adrenalina, saj povzročajo zvišanje krvnega tlaka, srčnega utripa in krčljivosti. Deluje kot bronhodilatator, podobno kot psevdoefedrin, čeprav z manjšo močjo. Efedrin so raziskovali za blaženje slabosti pri gibanju in preprečevanje sedativnih učinkov, ki jih povzročajo druga zdravila za slabost pri gibanju. Poleg tega so njegovo hitro in trajno učinkovitost opazili pri prirojenem miasteničnem sindromu v zgodnjem otroštvu in pri odraslih z novo mutacijo COLQ.

V zvezi z izgubo telesne teže efedrin omogoča zmerno kratkoročno izgubo telesne teže, zlasti pri maščobah, vendar njegov dolgoročni učinek ostaja negotov. Spojina spodbuja termogenezo v rjavem maščobnem tkivu, ki ga najdemo predvsem pri miših, in zmanjšuje praznjenje želodca. V kombinaciji z metilksantini, kot sta kofein in teofilin, efedrin tvori sestavljene izdelke, kot je ECA stack, priljubljen med bodybuilderji, ki si prizadevajo za zmanjšanje telesne maščobe. V sistematičnem pregledu iz leta 2021 je bilo ugotovljeno, da se je z efedrinom v primerjavi s placebom zmanjšala telesna teža za 2 kg (4,4 lb), hkrati pa se je povečal srčni utrip, znižal LDL, povečal HDL in ni bilo statistično pomembne razlike v krvnem tlaku.

ECA fatburner

Opozorilo: zaradi strukturne podobnosti z amfetamini je efedrin dovzeten za zlorabo za sintezo metamfetamina. Kemična redukcija efedrina z odstranitvijo njegove hidroksilne skupine je znana metoda pri proizvodnji metamfetamina. Zato je efedrin v skladu s Konvencijo Združenih narodov proti prometu z mamili in psihotropnimi snovmi uvrščen med predhodnike iz tabele I.

Oblika sinteze metamfetamina efedrin

Pravni status efedrina

Pravni status efedrina je zapletena tkanina, ki jo oblikujejo različne jurisdikcije in pomisleki glede možnosti njegove zlorabe. Njegova razvrstitev se razlikuje po vsem svetu, kar odraža večplastno naravo te spojine.

Na področju farmacevtskih izdelkov je efedrin priznan zaradi svoje terapevtske uporabe in je pogosto na voljo za medicinsko uporabo pod nadzorovanimi pogoji. Regulativni organi lahko uvedejo stroge smernice glede njegovega predpisovanja in dajanja, kar zagotavlja njegovo odgovorno uporabo v kliničnih okoljih. Vendar pa je pravno področje bolj zapleteno, ko se upošteva vključitev efedrina v izdelke brez recepta, zlasti prehranska dopolnila.

Številne regije, vključno z Združenimi državami Amerike, so uvedle stroge predpise za prehranska dopolnila, ki vsebujejo efedrin. Zaradi varnostnih pomislekov, povezanih z njegovo zlorabo za hujšanje in izboljšanje športnih dosežkov, je več držav prepovedalo ali omejilo vključevanje efedrina v ta prehranska dopolnila. Vendar obstajajo izjeme, zlasti v tradicionalni kitajski medicini, kjer so pripravki z efedrinom, kot je má huáng, priznani in dovoljeni.

Kanada: Efedrin se lahko prodaja za dihanje v 8 miligramskih odmerkih brez recepta.
Švedska: Švedska: efedrin je zdravilo na recept.

Shranjevanje

Zdravilo shranjujte pri sobni temperaturi med 15 in 25 °C. Shranjujte stran od toplote, vlage in svetlobe. Ne shranjujte v kopalnici. Efedrin shranjujte izven dosega otrok in stran od domačih živali.

Farmakologija in toksikologija efedrina

Toksikodinamika
Efedrin lahko povzroči stimulacijo na adrenergičnih receptorjih in nevronsko sproščanje noradrenalina (Kelley, 1998).

Farmakodinamika
Efedrin ima tako alfa- kot beta-adrenergično delovanje ter neposredne in posredne učinke na receptorje. Krvni tlak zvišuje tako s povečanjem minutnega volumna srca kot z indukcijo periferne vazokonstrikcije (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Povzroči lahko bronhodilatacijo. Pri lokalni uporabi povzroča razširitev zenic. Glavna presnovna učinka pri predoziranju sta hiperglikemija in hipokaliemija. Efedrin je centralno delujoči respiratorni stimulans in lahko poveča motorično aktivnost.

Toksičnost
Koncentracije efedrina pri treh smrtnih primerih so bile 3,49, 7,85 in 20,5 mg/L (Kelley, 1998). Vendar so poročali o preživetju pri koncentracijah 23 mg/L (Basalt in Cravey 1995).

Zaključek

V tej raziskavi smo se poglobili v zapletene vidike efedrina, od njegovih zgodovinskih korenin do njegovega sodobnega pomena. Podrobno smo preučili kristalinično naravo efedrina, metode sinteze, različne uporabe in pravne vidike.