I avsnittet "Research chemicals" finns redan opiater som är potentiellt lätta att syntetisera och som har mycket intressanta morfinliknande effekter med minimala biverkningar och oönskade effekter. Minimeringen av biverkningar beror på många faktorer, som jag kommer att beskriva mer i detalj. μ-opioidreceptorer uttrycks på många celler i många olika delar av kroppen: centrala och perifera neuroner, neuroendokrina, immun- och ektodermala celler. På grund av detta har långvarig opiatbehandling många biverkningar, bland annat tolerans, hyperalgesi, andningsdepression, illamående, förstoppning och förstärkande effekter. Ovanstående biverkningar leder till beroende, tarmdysbios och förändringar i gliacellsfunktionen.
Det har länge varit känt att många G-proteinkopplade receptorer (GPCR) kan bilda heterodimerer med andra GPCR (inklusive μ-opioidreceptorer). Heterodimerer är av stort intresse eftersom de ger nya funktionella möjligheter: det finns en alternativ möjlighet att modulera opioidreceptorer med hjälp av allosteriska mekanismer. Dessutom kan opioidreceptorernas "signalering" och deras endo-/exocytos i hög grad förändras genom heterodimerisering. Det är lätt att gissa att detta skapar ett nytt "terapeutiskt fönster", vilket ger möjlighet att minimera biverkningarna. Dessa heterodimerer uttrycks vanligtvis i olika delar av hjärnan, vilket återigen skapar ett nytt terapeutiskt fönster.
Det har länge varit känt att många G-proteinkopplade receptorer (GPCR) kan bilda heterodimerer med andra GPCR (inklusive μ-opioidreceptorer). Heterodimerer är av stort intresse eftersom de ger nya funktionella möjligheter: det finns en alternativ möjlighet att modulera opioidreceptorer med hjälp av allosteriska mekanismer. Dessutom kan opioidreceptorernas "signalering" och deras endo-/exocytos i hög grad förändras genom heterodimerisering. Det är lätt att gissa att detta skapar ett nytt "terapeutiskt fönster", vilket ger möjlighet att minimera biverkningarna. Dessa heterodimerer uttrycks vanligtvis i olika delar av hjärnan, vilket återigen skapar ett nytt terapeutiskt fönster.
1. μ-delta heterodimer. Flera [ 1] agonister och antagonister har hittats för denna heterodimer. Aktivering av delta-opioidreceptorn undertrycker allosteriskt μ-opioidreceptorn. Följaktligen ökar antagonismen mot delta-opioidreceptorn i denna dimer [2] bindningskapaciteten hos μ-opioidreceptorn till G-proteinet. Förvirrad? Internaliseringen av denna dimer förändras också. Vissa mu-agonister (DAMGO, deltorfin II, SNC80 och metadon) inducerar internalisering av båda receptorerna, medan vissa agonister (DADPE) inte gör det [ 3].
Nyckelregulatorn i internaliseringen av denna heterodimer är RTP4 [ 3 ] (golgi chaperon). Delta-agonister leder också till internalisering av denna heterodimer. Men deltaantagonister (t.ex. naltribenmesylat) blockerar endocytos av denna heterodimer. Detta fenomen kallas "biased antagonism" - när delta-opioidantagonister blockerar endocytos av heteroreceptorn och därigenom ökar signaleringen genom μ-opioidreceptorer. För att minska beta-arrestinbindningen och öka G-proteinbindningen till denna heterodimer måste deltaantagonister och μ-agonister administreras samtidigt. I detta fall får vi [4] maximal möjlig analgesi från denna heteroreceptor. Det har också visat sig att antalet av dessa heteroreceptorer ökar kraftigt vid långvarig användning av opiater. Kanske spelar detta faktum någon roll för opiattoleransen, och ett möjligt sätt att lösa det är att introducera [5] ett speciellt protein som förstör bildandet av denna heterodimer och även förstärker analgesin från μ-agonisterna.
2. Forskare fann [6] att föräldralösa GPR139 samuttrycks med μ-opioidreceptorn och har en hämmande effekt på den, både genom att undertrycka signalering och öka dess internalisering. När GPR139 uttrycks starkt reduceras uttrycket av μ-opioidreceptorn kraftigt. Möss med borttaget GPR139 uppvisade överkänslighet mot morfinets smärtstillande och förstärkande effekter. GPR139-agonisten JNJ-63533054 undertryckte μ-agonistanalgesi. Intressant nog lindrade denna undersökande substans kraftigt opiatabstinenssyndrom. GPR139-antagonister ökar tvärtom analgesi från μ-agonister och minskar deras endocytos.
3. Vasopressin 1b-μ-opioid heterodimer. AVP (arginin vasopressin) reglerar morfinkänslighet och produktion av morfintolerans. Möss med borttagen V1b-receptor hade ökad smärtkänslighet och ökad känslighet för morfin, och de producerade tolerans mycket långsammare. Den selektiva V1b-antagonisten SSR149415 minskade produktionen av morfintolerans och ökade morfinanalgesin. Uppenbarligen spelar aktivering av V1b-receptorn en viktig roll för betaarrestinets bindning till denna heterodimer.
Således är agonister för heterodimerer av μ-opioidreceptorer de mest lovande målen i projekt för att hitta och studera nya psykoaktiva morfinliknande ämnen (för avsnittet Research Chemicals) som kommer att ha likvärdiga rekreationseffekter och minimala biverkningar, samt enkel syntes och tillgänglighet av prekursorer.
Använd litteraturNyckelregulatorn i internaliseringen av denna heterodimer är RTP4 [ 3 ] (golgi chaperon). Delta-agonister leder också till internalisering av denna heterodimer. Men deltaantagonister (t.ex. naltribenmesylat) blockerar endocytos av denna heterodimer. Detta fenomen kallas "biased antagonism" - när delta-opioidantagonister blockerar endocytos av heteroreceptorn och därigenom ökar signaleringen genom μ-opioidreceptorer. För att minska beta-arrestinbindningen och öka G-proteinbindningen till denna heterodimer måste deltaantagonister och μ-agonister administreras samtidigt. I detta fall får vi [4] maximal möjlig analgesi från denna heteroreceptor. Det har också visat sig att antalet av dessa heteroreceptorer ökar kraftigt vid långvarig användning av opiater. Kanske spelar detta faktum någon roll för opiattoleransen, och ett möjligt sätt att lösa det är att introducera [5] ett speciellt protein som förstör bildandet av denna heterodimer och även förstärker analgesin från μ-agonisterna.
2. Forskare fann [6] att föräldralösa GPR139 samuttrycks med μ-opioidreceptorn och har en hämmande effekt på den, både genom att undertrycka signalering och öka dess internalisering. När GPR139 uttrycks starkt reduceras uttrycket av μ-opioidreceptorn kraftigt. Möss med borttaget GPR139 uppvisade överkänslighet mot morfinets smärtstillande och förstärkande effekter. GPR139-agonisten JNJ-63533054 undertryckte μ-agonistanalgesi. Intressant nog lindrade denna undersökande substans kraftigt opiatabstinenssyndrom. GPR139-antagonister ökar tvärtom analgesi från μ-agonister och minskar deras endocytos.
3. Vasopressin 1b-μ-opioid heterodimer. AVP (arginin vasopressin) reglerar morfinkänslighet och produktion av morfintolerans. Möss med borttagen V1b-receptor hade ökad smärtkänslighet och ökad känslighet för morfin, och de producerade tolerans mycket långsammare. Den selektiva V1b-antagonisten SSR149415 minskade produktionen av morfintolerans och ökade morfinanalgesin. Uppenbarligen spelar aktivering av V1b-receptorn en viktig roll för betaarrestinets bindning till denna heterodimer.
Således är agonister för heterodimerer av μ-opioidreceptorer de mest lovande målen i projekt för att hitta och studera nya psykoaktiva morfinliknande ämnen (för avsnittet Research Chemicals) som kommer att ha likvärdiga rekreationseffekter och minimala biverkningar, samt enkel syntes och tillgänglighet av prekursorer.
-
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
-
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
-
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
-
https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
-
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
-
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078