4-MMC från 4-metylbensaldehyd via Grignard-reagens

[G.Patton]

Inledning.

4-MMC (3) syntetiserades enligt beskrivningen i bilderna nedan. Reaktion av 4-metylbensaldehyden med etylmagnesiumbromid, följt av oxidation med pyridiniumklorokromat (PCC) på kiselgel och bromering med bromvätesyra / väteperoxid gav den lachrymatory bromketonen (2), som användes utan ytterligare rening. Den reagerade med etanolisk metylamin i acetonitril för att producera 4-MMC, som renades med flashkromatografi. De fria baserna omvandlades till deras hydrokloridsalt med eterisk väteklorid för att ge (3). Denna metod kan också användas för att syntetisera 2- och 3-MMC(n-metylmetkatinon). Denna syntes kan lätt skalas upp eftersom det inte krävs utarbetade glasvaror och hårda manipulationer. Tyvärr, enligt litteraturdata, har denna metod lågt utbyte. Genom attförlita mig på min syntetiska erfarenhet tror jag att reaktionsutbytet kan ökas genom att utöka en satsbelastning.

Utrustning och glasvaror.

200 ml kolv med päronformad eller rund botten;
100 ml separeringstratt;
bägare 100 ml (x2) och 50 ml;
kväveballong;
magnetomrörare (volymen beror på satsen);
aspirator;
isbad (0 °C);
Buchnerkolv och tratt;
Filterpapper;
Mätcylinder för 100 ml och 20 ml;
Retortstativ och klämma för fastsättning av apparatur;
Liten konventionell tratt (d 5-10 cm);
Graderad pipett 10 ml x2 eller dispenser för 5-10 ml;
Laboratorievåg (0.1 g-100 g är lämpligt);

Reagenser.

4,2 g 4-metylbensaldehyd;
34 g pyridiniumklorokromat (PCC) på kiselgel 33%;
60 ml THF;
8 g etylmagnesiumbromid (Grignardreagens);
200 g vattenfri MgSO4;
50 ml vattenhaltig saltsyra 2M (7,3%) (HCl);
350 ml diklormetan (DCM);
10.8 ml vattenhaltig bromvätesyra (48 vikt%, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml väteperoxid (30 vikt%, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml etanolisk metylamin (8M, 10 mmol);
3,5 ml acetonitril;
62 ml dietyleter;
15 ml eterisk väteklorid i (2M).

Förfarande.

2-Bromo-1-(4-metylfenyl)propan-1-on (2).

En lösning av 4-metylbensaldehyd(1) (35 mmol, 4,20 g) i THF (20 ml) tillsattes långsamt till en blandning av etylmagnesiumbromid (3M i dietyleter, 20 ml, 60 mmol, 8 g) och THF (20 ml) under kväve vid rumstemperatur. Blandningen fick röra sig över natten vid rumstemperatur. Överskott av Grignard-reagens sönderdelades genom försiktig tillsats av vatten, och blandningen indunstades till torrhet under vakuum. Återstoden delades mellan 2M (7,3%) vattenhaltig saltsyra (HCl) och diklormetan (DCM). Torkning (MgSO4) och avlägsnande av lösningsmedel gav färglös olja, som löstes i diklormetan (100 ml).

Detta tillsattes till pyridiniumklorokromat på kiselgel (34 g, 33% PCC). Blandningen fick röra sig över natten vid rumstemperatur och lösningsmedlet avlägsnades för att ge en nästan färglös olja till vilken koncentrerad vattenhaltig bromvätesyra (48 vikt-%, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g) tillsattes.

Blandningen kyldes i ett isbad (0 °C) och under kraftig omrörning tillsattes väteperoxid (30 vikt-%, 7,25 ml, 64 mmol) under 20 minuter. Blandningen fick värmas till rumstemperatur, fick stå under omrörning över natten och upparbetades genom extraktion i diklormetan, torkning (MgSO4) och indunstning för att ge en gul olja: 2-brom-1-(4-metylfenyl)propan-1-on(2), 84 % utbyte från 4-metylbensaldehyd(1). Dessa användes utan ytterligare rening.

4-MMC(3).
En blandning av etanolisk metylamin (8M, 1,34 ml, 10 mmol) och acetonitril (1,5 ml) tillsattes till en lösning av 2-Brom-1-(4-metylfenyl)propan-1-on(2) (5 mmol, 1,14 g) i acetonitril (2 ml). Efter omrörning i 30 minuter vid rumstemperatur tillsattes blandningen till dietyleter (50 ml) och filterades.

Lösningsmedlet avlägsnades under vakuum, återstoden renades genom flödeskromatografi (metanol:diklormetan, 1:9) och produkten omvandlades till hydrokloridsaltet med eterisk väteklorid i (2M) för att ge produkten som vitt pulver: 2-(metylamino)-1-(4-metylfenyl)propan-1-onhydroklorid(3) (289 mg, 27%), m.t. 249-252 °C